Transplantologia praktyczna. Nawrót choroby podstawowej po przeszczepieniu narządów. Tom 3 - ebook

Autorzy

Dr med. Carlos Apestegui

Rezydent, Th. STARZL Abdominal Transplant Unit, Department
of Abdominal and Transplantation Surgery, Cliniques Universitaires St. Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Dr med. Eliano Bonaccorsi-Riani

Rezydent, Th. STARZL Abdominal Transplant Unit, Department
of Abdominal and Transplantation Surgery, Cliniques Universitaires St. Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Dr med. Dorota Broniszczak

Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów,
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

Dr med. Michał Ciszek

Klinika Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. med. Magdalena Durlik

Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii, Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr med. Jürgen Floege

Medizinische Klinik II, Department of Nephrology
and Clinical Immunology, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule, Aachen, Germany

Dr med. Bartosz Foroncewicz

¹ Klinika Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Instytut Transplantologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

² Instytut Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk, Warszawa

Prof. dr hab. med. Barbara Górnicka

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

Prof. dr hab. med. Ryszard Grenda

Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

Dr hab. med. Tadeusz Grochowiecki

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej
i Transplantacyjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. med. Irena Jankowska

Klinika Gastrologii, Hepatologii i Immunologii,
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

Dr med. Łukasz Koperski

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr med. Jan P. Lerut

Th. STARZL Abdominal Transplant Unit, Department
of Abdominal and Transplantation Surgery, Cliniques Universitaires St Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Prof. dr med. Alain Meyrier

Université Paris-Descartes,
Hôpital Georges Pompidou, Paris, France

Dr med. Krzysztof Mucha

¹ Klinika Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Instytut Transplantologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

² Instytut Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk, Warszawa

Dr hab. med. Teresa Nieszporek

Katedra i Klinika Nefrologii Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, Katowice

Dr Marek Ochman

Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Dr hab. med. Waldemar Patkowski

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej
i Wątroby, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. med. Leszek Pączek

Klinika Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr med. Agnieszka Perkowska-Ptasińska

Klinika Medycyny Transplantacyjnej i Nefrologii, Instytut Transplantologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr med. Piotr Przybyłowski

Klinika Chirurgii Serca, Naczyń i Transplantologii, Instytut Kardiologii Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Dr hab. med. Przemysław Rutkowski

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Joanna Teisseyre

Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów,
Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa

Prof. dr hab. med. Andrzej Więcek

Katedra i Klinika Nefrologii Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Dr med. Jacek Wojarski

Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Prof. dr hab. med. Marian Zembala

Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Dr hab. med. Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska

Katedra i Zakład Anatomii Patologicznej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. med. Krzysztof Zieniewicz

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej
i Wątroby, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr med. Sławomir Żegleń

Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii, Śląskie Centrum Chorób Serca w ZabrzuAuthors

Carlos Apestegui M.D.

Resident, Th. STARZL Abdominal Transplant Unit, Department
of Abdominal and Transplantation Surgery, Cliniques Universitaires St. Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Eliano Bonaccorsi-Riani M.D.

Resident, Th. STARZL Abdominal Transplant Unit, Department
of Abdominal and Transplantation Surgery, Cliniques Universitaires St. Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Dorota Broniszczak M.D., Ph.D.

Adjunct, Department of Pediatric Surgery and Organ Transplantation, Children’s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland

Michał Ciszek M.D., Ph.D.

Adjunct, Department of Immunology, Transplantology and Internal Diseases,

Institute of Transplantation, Warsaw Medical University, Poland

Magdalena Durlik M.D.

Professor of Medicine, Department of Transplantation and Nephrology, Institute of Transplantation, Warsaw Medical University, Poland

Jürgen Floege M.D.

Professor of Medicine, Medizinische Klinik II, Department
of Nephrology and Clinical Immunology, Rheinisch-Westfälische
Technische Hochschule, Aachen, Germany

Bartosz Foroncewicz M.D., Ph.D.

¹ Adjunct, Department of Immunology, Transplantology and Internal Diseases,

Institute of Transplantation, Warsaw Medical University, Poland

² Institute of Biochemistry and Biophysics Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland

Barbara Górnicka M.D.

Professor of Medicine, Department of Pathology, Warsaw Medical University, Poland

Ryszard Grenda M.D.

Professor of Medicine, Department of Nephrology, Kidney Transplanatation and Hypertension, Children’s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland

Tadeusz Grochowiecki M.D.

Associate Professor of Medicine, Department of General, Vascular
and Transplanattion Surgery, Warsaw Medical University, Poland

Irena Jankowska M.D.

Associate Professor of Medicine, Department of Gastroenterology, Hepatology and Immunology, Children’s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland

Łukasz Koperski M.D., Ph.D.

Adjunct, Department of Pathology, Warsaw Medical University, Poland

Jan P. Lerut M.D

Professor of Medicine, Th. STARZL Abdominal Transplant Unit, Department of Abdominal and Transplantation Surgery, Cliniques Universitaires St. Luc, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium

Alain Meyrier M.D.

Professor of Medicine, Université Paris-Descartes, Hôpital Georges Pompidou, Paris, France

Krzysztof Mucha M.D., Ph.D.

¹ Adjunct, Department of Immunology, Transplantology and Internal Diseases,

Institute of Transplantation, Warsaw Medical University, Poland

² Institute of Biochemistry and Biophysics Polish Academy of Sciences, Warsaw, Poland

Teresa Nieszporek M.D.

Associate Professor, Department of Nephrology, Endocrinology
and Metabolic Diseases, Medical University of Silesia, Katowice, Poland

Marek Ochman M.D.

Fellow, Departament of Cardiac Surgery and Transplantology, Medical University of Silesia, Silesian Center for Heart Diseases, Zabrze, Poland

Waldemar Patkowski M.D.

Associate Professor of Medicine, Department of General, Transplant and Liver Surgery, Warsaw Medical University, Poland

Leszek Pączek M.D.

Professor of Medicine, Department of Immunology, Transplantology and Internal Diseases,

Institute of Transplantation, Warsaw Medical University, Poland

Agnieszka Perkowska-Ptasińska M.D., Ph.D.

Adjunct, Department of Transplantation and Nephrology

Institute of Transplantation, Warsaw Medical University, Poland

Piotr Przybyłowski M.D., Ph.D.

Adjunct, Department of Cardiac Surgery and Transplantology, Collegium Medicum, Jagiellonian University, Cracow, Poland

Przemysław Rutkowski M.D.

Associate Professor of Medicine, Department of Nephrology, Transplantology and Internal Medicine, Medical University of Gdańsk, Poland

Joanna Teisseyre M.D., Ph.D.

Adjunct, Department of Pediatric Surgery and Organ Transplantation,

Children’s Memorial Health Institute, Warsaw, Poland

Andrzej Więcek M.D.

Professor of Medicine, Department of Nephrology, Endocrinology
and Metabolic Diseases, Medical University of Silesia, Katowice, Poland

Jacek Wojarski M.D., Ph.D.

Adjunct, Departament of Cardiac Surgery and Transplantology,
Medical University of Silesia, Silesian Center for Heart Diseases, Zabrze, Poland

Marian Zembala M.D.

Professor of Medicine, Director of Silesian Center for Heart Diseases, Departament of Cardiac Surgery and Transplantology, Medical University of Silesia, Zabrze, Poland

Bogna Ziarkiewicz-Wróblewska M.D.

Associate Professor of Medicine, Department
of Pathology, Warsaw Medical University, Poland

Krzysztof Zieniewicz M.D.

Professor of Medicine, Department of General, Transplant
and Liver Surgery, Warsaw Medical University, Poland

Sławomir Żegleń M.D., Ph.D.

Adjunct, Departament of Cardiac Surgery and Transplantology,
Medical University of Silesia, Silesian Center for Heart Diseases, Zabrze, PolandSkróty

AAV – zapalenie naczyń zależne od ANCA

ADV – adefowir

AIH – autoimmunologiczne zapalenie wątroby

ANA – przeciwciała przeciwjądrowe

ANCA – przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów

AZA – azatiopryna

AR – ostre odrzucanie

CCC – rak dróg żółciowych

ChR – przewlekłe odrzucanie

CMV – cytomegalowirus

CNi – inhibitor kalcyneuryny

CsA – cyklosporyna A

EBV – wirus Epsteina-Barr

ELTR – Europejski Rejestr Transplantacji Wątroby

ENT – entekawir

FSGS – ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków

GKS – glikokortykosteroidy

HBV – wirus zapalenia wątroby typu B

HCC – rak wątrobowokomórkowy

HCV – wirus zapalenia wątroby typu C

HLA – ludzkie antygeny leukocytarne

HTx – transplantacja serca

IS – immunosupresja

KTx – transplantacja nerki

kzn – kłębuszkowe zapalenie nerek

LAM – lamiwudyna

LT – transplantacja płuc

LTx – transplantacja wątroby

MELD – skala MELD

MMF – mykofenolan mofetilu (CellCept)

MN – błoniaste KZN

MPGN – mezangialno rozplemowe KZN

PBC – pierwotna marskość żółciowa

PSC – pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych

PSi – inhibitor sygnału proliferacji

PTGN – glomerulopatia przeszczepu

PTx – transplantacja trzustki

SLE – toczeń rumieniowaty układowy

TAC – takrolimus

WZWB – wirusowe zapalenie wątroby typu B

WZWC – wirusowe zapalenie wątroby typu CAbbreviations

AAV – ANCA-associated vasculitis

ADV – adefovir

AIH – autoimmune hepatitis

ANA – anti-nuclear antibodies

ANCA – anti-neutrophil cytoplasmic antibodies

AZA – azathioprine

AR – acute rejection

CCC – cholangiocarcinoma

ChR – chronic rejection

CMV – cytomegalovirus

CNi – calcineurin inhibitor

CsA – cyclosporine A

EBV – Epstein-Barr virus

ELTR – European Liver Transplant Registry

ENT – entecavir

FSGS – focal segmental glomerulosclerosis

GKS – steroids

HBV – hepatitis B virus

HCC – hepatocellular carcinoma

HCV – hepatitis C virus

HLA – human leukocyte antigens

HTx – heart transplantation

IS – immunosuppression

KTx – kidney transplantation

kzn – glomerulonephritis

LAM – lamivudine

LT – lung transplantation

LTx – liver transplantation

MELD – Model of End-Stage Liver Disease

MMF – mycophenolate mofetil

MN – membranous nephropathy

MPGN – membranoproliferative glomerulonephritis

PBC – primary biliary cirrhosis

PSC – primary sclerosing cholangitis

PSi – proliferation signal inhibitor

PTGN – post-transplant glomerulopathies

PTx – pancreas transplantation

SLE – systemic lupus erythematosus

Tac – tacrolimus

WZWB – hepatitis B

WZWC – hepatitis CWstęp

Przeszczepianie narządów unaczynionych jest domeną chirurgów. Zespolenia naczyniowe, moczowodowe, przewodów żółciowych czy tchawicy należą do najtrudniejszych operacji. Dodatkowym utrudnieniem bywa niekiedy stan chorego czy inne schorzenia wynikające z choroby podstawowej lub jej towarzyszące, takie jak śpiączka, skaza krwotoczna czy zmienione warunki anatomiczne (mały pęcherz moczowy, zakrzepica żył wątrobowych), a ostatnio także choroba nowotworowa. Jest to wynikiem coraz większej liczby przeszczepów wykonywanych z powodu nowotworów, czego przykładem jest przeszczepienie wątroby u chorego z rakiem wątrobowokomórkowym.

Każde działanie lekarskie jest obarczone ryzykiem wystąpienia powikłań. W przypadku transplantacji powikłania mogą wynikać z samego zabiegu operacyjnego, ale także z nieprawidłowej funkcji przeszczepionego narządu. Intencją każdej transplantacji jest zastąpienie chorego narządu zdrowym i zapewnienie jego prawidłowego działania przez wiele lat. Dlatego każdy pacjent po transplantacji wymaga stałej opieki lekarskiej do końca swojego życia. W pierwszej kolejności opieka ta sprowadza się do zapobiegania i leczenia odrzucania przeszczepu, zarówno ostrego, jak i przewlekłego (patrz Transplantologia praktyczna, tom 1. Odrzucanie przeszczepu: Czelej, 2008). Inne problemy istotne dla przeżycia pacjentów po transplantacji to infekcje, przyspieszona miażdżyca oraz wzrost częstości nowotworów (patrz Transplantologia praktyczna, tom 2. Nowotwory po przeszczepieniu narządów. Wydawnictwo Naukowe PWN SA, 2009).

Bardzo istotnym problemem jest także nawrót choroby podstawowej w przeszczepionym narządzie, na którą chorował „narząd własny” i co doprowadziło do jego niewydolności. Umiejętne leczenie, w tym także immunosupresyjne, pozwala na zahamowanie choroby podstawowej, a tym samym zapobiega powikłaniom ze strony przeszczepionego narządu, które mogą doprowadzić nawet do utraty przeszczepu.

Należy podkreślić, że podczas transplantacji wymieniamy narząd chory na zdrowy, ale – poza nielicznymi wyjątkami (np. przeszczepienie wątroby u pacjenta z atrezją dróg żółciowych czy z chorobą Wilsona) – nie dochodzi do wyleczenia choroby podstawowej. Z uwagi na fakt, że leczenie immunosupresyjne jest coraz skuteczniejsze, wydłuża się okres przeżycia przeszczepionych narządów. W tej sytuacji problem nawrotów choroby podstawowej po transplantacji nabiera szczególnego znaczenia. W oddawanej do rąk Państwa monografii choroby te zostaną szczegółowo omówione, przedstawione zostaną metody ich diagnozowania i leczenia, a także profilaktyka.

Leszek Pączek,

Krzysztof Mucha,

Bartosz ForoncewiczRozdział 1 Nawroty choroby podstawowej a tolerancja immunologiczna przeszczepu

Leszek Pączek
Bartosz Foroncewicz
Krzysztof Mucha

Abstract

Solid organ transplantation (SOT) is inevitably related to the process of rejection. The immune system of the recipient recognizes new antigens from the graft and initiates rejection. In the same time, the immunocompetent cells in the graft also recognize foreign antigens of the recipient and respond by local inflammation or (if the number of these cells is excessive) by reaction called „graft versus host disease”. Whenever possible, one tries to transplant organs with lowest possible number of antigens that are different from antigens of the recipient. This is a rationale for blood group AB0 and HLA matching. To prevent the reaction of rejection after SOT, the immunosuppression is administered. However, its chronic use results in increased incidence of infections and malignancies, as well as in organ-specific toxicity. Therefore, methods of immune tolerance induction are sought. On the one hand, tolerance could allow to avoid immunosuppression and decrease immunosuppression-related side effects. But on the other hand, the absence of immunosuppression would facilitate the recurrence and progression of primary disease. In this chapter, the tolerance induction is discussed, particularly in the setting of recurrent primary disease.

Przeszczepianie narządów allogenicznych u ludzi wiąże się z koniecznością wdrożenia leczenia immunosupresyjnego, które jest jednak obarczone dużym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych, takich jak: infekcje, nowotwory, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie szpiku, a także wiele innych. W tej sytuacji pojawia się naturalna tendencja do poszukiwania skutecznego, ale nietoksycznego schematu leczenia. Dąży się do zmniejszania dawek leków, zastępowania leków najbardziej toksycznych innymi lub w określonych przypadkach wyłączania ich ze schematu leczenia. Takie postępowanie jest szczególnie korzystne w przypadku infekcji wirusowych, np. u pacjenta z marskością wątroby w wyniku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub typu C (HCV). Jednak w wielu chorobach zastosowanie leków immunosupresyjnych jest nieuniknione. Wytworzenie tolerancji i w następstwie odstawienie leków immunosupresyjnych może doprowadzić do nasilenia przebiegu choroby podstawowej, a w konsekwencji do uszkodzenia przeszczepionego narządu. Nierzadkie są również sytuacje występowania u jednego chorego dwóch chorób podstawowych, uznanych za pierwotne, np. autoimmunologicznego zapalenia wątroby (AIH) i HBV lub infekcji HCV z towarzyszącą krioglobulinemią i kłębuszkowym zapaleniem nerek, jak również rozwój nowotworu wątroby w następstwie zakażenia HBV i HCV. W takich przypadkach wytworzenie tolerancji lub minimalizacja dawek leków immunosupresyjnych nie jest wskazana, a może być nawet szkodliwa.

Przeszczepianie narządów unaczynionych nieodłącznie kojarzy się z procesem odrzucania. Układ odpornościowy biorcy rozpoznaje nowe antygeny w przeszczepionym narządzie, co rozpoczyna proces odrzucania. Jednocześnie komórki immunokompetentne znajdujące się w grafcie również rozpoznają obce antygeny biorcy. W efekcie albo dochodzi do nasilonej reakcji zapalnej w przeszczepionym narządzie, albo – w przypadku dużej liczby takich komórek – do tzw. „reakcji dawcy przeciwko gospodarzowi” (Graft Versur Host Disease – GVHD). Kiedy jest to możliwe, staramy się, aby przeszczepiony narząd miał jak najmniej innych niż biorca antygenów. Dlatego dobieramy narządy zgodne w głównych grupach krwi i staramy się o zgodność w głównym układzie tkankowym (HLA). W celu zahamowania procesu odrzucania stosujemy leczenie immunosupresyjne: indukcję w momencie transplantacji, intensywne leczenie w pierwszych tygodniach i podtrzymujące, zwykle przez cały czas funkcjonowania przeszczepionego narządu. Ostre odrzucanie przeszczepu leczymy intensywnie przez 3–14 dni.

Przewlekłe leczenie immunosupresyjne w zależności od przebiegu klinicznego, niezależnie od zastosowanych leków i schematu, powoduje stan przewlekłego, polekowego niedoboru immunologicznego, który manifestuje się zwiększoną zapadalnością na infekcje oraz zwiększoną częstością występowania nowotworów. Wyjątkiem są leki immunosupresyjne hamujące białko mTOR, obecnie nazywane inhibitorami sygnału proliferencji (PSI), jak everolimus i sirolimus, które wywierają efekt antynowotworowy. Poszczególne leki immunosupresyjne wywierają efekt toksyczny, różny w odniesieniu do poszczególnych narządów. Przykładowo: antymetabolity uszkadzają szpik i enterocyty jelita, cyklosporyna A (CsA) jest neurotoksyczna i indukuje nadciśnienie tętnicze, takrolimus (TAC) jest neurotoksyczny i ma efekt prodiabetogenny. Sytuacja taka powoduje naturalne dążenie do zmniejszania dawek leków, lub wręcz odstawiania tych, które powodują obserwowane klinicznie objawy uboczne.

Od początku rozwoju transplantologii klinicznej trwają badania nad tym, aby doprowadzić do sytuacji, gdy leczenie immunosupresyjne jest niepotrzebne. Przypadki takie są znane i mamy z nimi do czynienia wtedy, gdy przeszczepiany jest narząd pobrany od bliźniaka jednojajowego. Jednak są to sytuacje wyjątkowe. Wyobraźmy sobie bowiem sytuację, kiedy przeszczepiamy nerkę pobraną od bliźniaka i nie stosujemy immunosupresji. Jeżeli u biorcy własne nerki zostały zniszczone w przebiegu przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek lub zapalenia naczyń, to przeszczepiona nerka zachoruje na toczącą się chorobę i w następstwie procesu immunologicznego zostanie uszkodzona. Dlatego w takiej sytuacji, mimo że nerka jest antygenowo identyczna, powinniśmy zastosować leczenie immunosupresyjne. Celem leczenia w tym wypadku nie jest zapobieganie procesowi odrzucania, lecz kontrola przebiegu choroby podstawowej. Z tego względu są prowadzone poszukiwania takich metod terapeutycznych, które doprowadzą do wywołania stanu tolerancji immunologicznej na przeszczepiony narząd. Jednak stan tolerancji, korzystny z punktu widzenia odrzucania przeszczepionego narządu, nie do końca może być korzystny z opisanych powodów.

Nawroty choroby podstawowej w przeszczepionym narządzie są częste. Należy pamiętać, że zarówno nawrót, jak i jego kliniczna manifestacja często są markowane przez proces przewlekłego odrzucania lub/i efekt toksyczny stosowanych leków. Zwykle do diagnostyki niezbędna jest biopsja i badanie histopatologiczne przeszczepionego narządu. Ważnym czynnikiem jest czas, bowiem aby przeszczepiony narząd „zachorował”, a choroba klinicznie ujawniła się, często potrzeba kilka, a nawet kilkanaście lat. Przykładowo, dopiero od niedawna wiemy, że nefropatia IgA nawraca u co drugiego pacjenta w nerce przeszczepionej i prowadzi do istotnego upośledzenia funkcji narządu, ale po 10–12 latach od przeszczepienia.

Dlatego, kiedy dążymy do wytworzenia stanu tolerancji immunologicznej na przeszczepiony narząd, musimy pamiętać, że często oznacza to sytuację, gdy układ immunologiczny biorcy jest w pełni aktywny i działa w swój „pierwotny” sposób. Jeżeli był to stan chorobowy (zapalenie naczyń, pierwotna marskość żółciowa – PBC, toczeń układowy – SLE i wiele innych), to choroba będzie przebiegała w taki sam sposób, jak przed przeszczepieniem. Może więc doprowadzić do choroby przeszczepionego narządu i w końcowym efekcie do jego niewydolności. Reasumując, gdy dążymy do wywołania stanu tolerancji immunologicznej, powinniśmy usunąć defekt pierwotny układu immunologicznego. Każde z tych zadań jest obecnie trudne albo wręcz niemożliwe do realizacji, a połączenie obu, w gruncie rzeczy przeciwstawnych procesów, jest zazwyczaj praktycznie niemożliwe. Obecna tendencja do minimalizacji leczenia immunosupresyjnego i podświadome dążenie do wywołania stanu tolerancji immunologicznej ma drugie oblicze, nie zawsze korzystne.

Historia badań nad tolerancją immunologiczną rozpoczęła się podczas pierwszego przeszczepienia nerki u ludzi przy pełnej zgodności genetycznej, tj. podczas przeszczepienia nerki pobranej od bliźniaka z identycznym układem HLA. Było to 23 grudnia 1954 roku, a zabieg wykonał D.J. Murray . W tym samym czasie Billingham i wsp. prowadzili badania eksperymentalne na myszach w modelu przeszczepiania skóry z lub bez jednoczasowego przeszczepienia szpiku pochodzącego od dawcy przeszczepu skóry . W praktyce klinicznej sytuacja taka jest wyjątkowa, ale będziemy się do niej odnosili w dalszej części.

Tolerancję immunologiczną w odpowiedzi na przeszczep allogenicznej nerki po raz pierwszy opisano w 1980 roku . Badaniami objęto wówczas 6000 biorców allogenicznej nerki, a u 46 z nich całkowicie odstawiono leczenie immunosupresyjne. Byli to pacjenci, których obecnie określamy mianem „niewspółpracujący” (non-compliance). Podczas 3 lat obserwacji u 6 osób z tej grupy nie wystąpiły cechy odrzucania nerki. Innymi słowy, u 12,5% pacjentów wytworzył się stan tolerancji na przeszczep. W omawianej pracy nie określono czynników ryzyka wystąpienia odrzucania, jak i czynników pozwalających na prognozowanie.

W kolejnych latach ukazały się dalsze doniesienia o spontanicznej tolerancji. Pierwsze dane dotyczące tolerancji w przypadku przeszczepiania wątroby (LTx) opublikował zespół T.E. Starzla w 1990 roku . W wyselekcjonowanej grupie biorców alloprzeszczepu wątroby (nie włączano do badania pacjentów z AiH i Primary Sclerosing Cholangitis – PSC) odstawiono leczenie immunosupresyjne. Po 2 latach u 28 biorców, tj. u 30%, funkcja wątroby była dobra mimo braku leczenia immunosupresyjnego. Co ciekawe, po 18 latach 22 biorców z tej grupy (28%) miało nadal dobrą czynność przeszczepu. U pozostałych biorców wystąpiły objawy ostrego odrzucania, które wymagało zastosowania właściwego leczenia i następnie powrotu do leczenia immunosupresyjnego. Inni autorzy nie osiągnęli tak dobrych wyników. R. Girlanda uzyskał stan tolerancji po odstawieniu leków jedynie u 11% biorców przeszczepu wątroby, a M. Takatsuki opisał wystąpienie stanu tolerancji u 24 spośród 63 biorców wątroby pobranej od dawcy żywego, spokrewnionego . G. Tisone odstawił leczenie immunosupresyjne u 8 z grupy 34 biorców przeszczepu wątroby z przewlekłą infekcją HCV. U wszystkich pacjentów, którym odstawiono leczenie immunosupresyjne, uzyskano poprawę wyników biochemicznych badań funkcji wątroby, podczas gdy u pozostałych wyniki tych badań uległy w kolejnych latach pogorszeniu .

Wystąpienie tolerancji immunologicznej na przeszczep niesie ze sobą ryzyko nawrotu choroby podstawowej. PSC to choroba, która jest kombinacją autoimmunologii i autozapalenia. Przeciwciała ANA występują u 22% pacjentów, ANCA u 90% , a 90% chorych ma zapalenie jelita w badaniu histopatologicznym, 15% ma różne formy zapalenia trzustki, a 20–40% powiększone węzły chłonne okołowątrobowe . Podobnie pacjenci z PBC mają wiele zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego. Stwierdza się u nich m.in.: przeciwciała przeciwmitochondrialne, podwyższone miano przeciwciał klasy IgM, a u 50% przeciwciała ANA . W przypadku cukrzycy typu 1, poza przeciwciałami, takimi jak anty-GAD 65 (Glutaminie Acid Decarboxylase), w trzustce stwierdza się naciek limfocytów T, CD4 i CD8 dodatnich. W następstwie dochodzi do uszkodzenia wysp trzustkowych w przebiegu reakcji zapalnej, co klinicznie prowadzi do wystąpienia objawów cukrzycy . Nie budzi więc zdziwienia fakt, że u pacjentów, u których występują przeciwciała przeciwtrzustkowe, wyniki przeszczepiania wysp trzustkowych są zdecydowanie gorsze. Roczne przeżycie przeszczepionych wysp obserwuje się u 40% tych biorców, podczas gdy u pacjentów, u których nie stwierdzono przeciwciał przed przeszczepieniem roczne przeżycie wysp dotyczy u 80% biorców .

Bardzo interesujący przypadek kliniczny pacjenta po przeszczepieniu nerki (KTx) opisał B. Descoeudres . Po 8 latach od transplantacji usunięto nerkę przeszczepioną i wówczas nerki własne podjęły (stale funkcjonowały?) czynność. Wykonano biopsję nerek własnych i okazało się, że toczy się w nich błoniaste przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek. Można wysnuć wniosek, że leczenie immunosupresyjne nie tylko zapobiegło odrzucaniu nerki przeszczepionej, ale jednocześnie poprawiło funkcję nerek własnych.

W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w odkrywaniu mechanizmów leżących u podstaw tolerancji immunologicznej. W odpowiedzi na bodziec, limfocyty T pomocnicze CD4+ różnicują się w kilka funkcjonalnie i fenotypowo różnych linii komórkowych. Są to komórki Th1, które uwalniają m.in. IL-1 i TNF (odpowiedź typu komórkowego), Th2 uwalniają m.in. IL-6 (odpowiedź typu humoralnego), Th3 uwalniają TGF-beta (regeneracja), Th17 (prawdopodobnie zaangażowane w reakcję zapalną) oraz komórki T regulatorowe (Treg, hamujące reakcje uwarunkowane przez limfocyty Th1 i Th2, a niewykluczone, że także przez inne komórki) . Istnieje kilka populacji limfocytów Treg, ale najwięcej badań dotyczy komórek T CD4+, CD25+ i Foxp3+. Komórki takie można uzyskać in vitro, np. stymulując limfocyty IL-10 i TGF-beta. Zainteresowanie rolą tych komórek w procesach odpornościowych bardzo wzrosło, od kiedy okazało się, że ich powstanie można indukować, a więc mogą się one pojawić w późniejszych okresach życia. Doświadczalnie wykazano, że mogą one odwracać np. ostre odrzucanie przeszczepu serca u myszy . Komórki te charakteryzują się m.in. wysoką aktywnością enzymu indoleamino-2, 3-dioxygenaza (IDO), który bierze udział w metabolizmie tryptofanu. Jest to informacja istotna z uwagi na fakt, że od 2008 roku trwają badania przedkliniczne nad zastosowaniem IDO jako leku immunosupresyjnego.

Podanie komórek Treg myszy tymektomizowanej w okresie noworodkowym, u której rozwija się zapalenie trzustki i objawowa cukrzyca, zapobiega rozwojowi cukrzycy . Limfocyty Treg odgrywają także ważną rolę w rozwoju wielu chorób z listy tzw. chorób autoimmunologicznych (np. SLE). Wiemy także, że podczas ciąży, a zatem w warunkach fizjologicznych, w łożysku stwierdza się znamienny wzrost limfocytów Treg. Ich ilość gwałtownie się obniża bezpośrednio przed porodem.

Niektóre subpopulacje limfocytów Treg mają na swojej powierzchni molekułę CTLA4, homologiczną do CD28, ale bez domeny przezbłonowej. Nie pozwala to na przekazanie sygnału kostymulacji przez CD80 lub/i CD86. Inną badaną subpopulacją limfocytów Treg są komórki mające receptor PD-1 (Programmed Death – Programowanej śmierci komórki), który po połączeniu z molekułami CD80/86 w obecności TGF-beta powoduje aktywację Smad3 i następnie zatrzymanie podziałów komórkowych .

Do oceny ryzyka wystąpienia odrzucania przeszczepionego narządu, a także prawdopodobieństwa nawrotu autoimmunologicznej choroby podstawowej, bardzo ważna jest wiedza na temat wpływu leków immunosupresyjnych na indukowanie bądź hamowanie wytwarzania i funkcjonowania limfocytów Treg. Wzrost liczby komórek Treg obserwuje się po stosowaniu PSi (np. sirolimus) oraz surowicy antytymocytarnej (ATG). Belatacept (rekombinowana molekuła CTLA4 – Ig) nie ma wpływu na liczbę Treg, natomiast inhibitory kalcyneuryny (CNi, czyli CsA i TAC) obniżają ich liczbę. Nie jest znany wpływ antymetabolitów (prekursory kwasu mofetilowego i azatiopryny) na wielkość i funkcjonowanie populacji Treg . Należy jednak wspomnieć, że u pacjentów po przeszczepieniu narządu, u których uzyskano stan tolerancji immunologicznej, stwierdzano znamienny wzrost populacji komórek CD4+, CD25+, ale Foxp3– komórek generujących TGF-beta . Obserwacja ta wskazuje, że rola Treg w indukowaniu tolerancji immunologicznej nie jest tak oczywista i prosta, jak się wydawało jeszcze kilka lat temu.

Limfocyty Treg spełniają komplementarną funkcję w stosunku do limfocytów T supresorowych, o fenotypie CD8+ i posiadających antygeny HLA-E . Komórki te są bardzo wrażliwe na leki immunosupresyjne, np. leki alkilujące (cyklofosfamid), które co prawda obecnie są rzadko stosowane w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów u ludzi, ale nadal chętnie się je podaje w przypadku zapaleń naczyń lub SLE.

Ważnym zjawiskiem występującym po przeszczepieniu narządu jest chimeryzm lub – jak część badaczy określa w celu podkreślenia skali obserwacji – mikrochimeryzm. Autorem koncepcji mikrochimeryzmu, tj. współistnienia populacji komórek immunologicznie kompetentnych pochodzących od dawcy z występującymi w znacznej przewadze liczebnej komórkami biorcy, był T.E. Starzl . Starzl przypomniał i zwrócił uwagę na fakt, że badanie limfocytów pochodzących z krwi obwodowej nie jest reprezentatywne dla całego układu immunologicznego, a limfocyty zlokalizowane w miejscu toczącego się procesu immunologicznego, tj. narządzie przeszczepionym, nie są dostępne podczas rutynowego badania krwi obwodowej. Chimeryzm należałoby badać na poziomie przeszczepionego narządu, być może np. w lokalnych węzłach chłonnych lub innych tkankach. Badania wskazują, że chimeryzm oceniany w przeszczepionym narządzie jest dość częsty i występuje przynajmniej w ¼ przypadków po transplantacji nerki lub wątroby . W przypadku identycznego HLA biorcy nerki zjawisko mikrochimeryzmu jest jeszcze częstsze .

Na podstawie wyników badań sformułowano hipotezę, że wystąpienie chimeryzmu po LTx jest korzystne rokowniczo i oznacza, że został osiągnięty stan tolerancji immunologicznej . Hipoteza ta stała się podstawą do zastosowania procedury mieloablacji przed przeszczepieniem wątroby i jednoczesnego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) pobranych od dawcy wątroby. Sytuację taką spotykamy w przypadku chorego, u którego jednocześnie występuje przewlekła białaczka szpikowa i niewydolność wątroby. S.Y. Kim zbadał i opisał taki przypadek kliniczny, w którym wykorzystano fragment wątroby od dawcy rodzinnego. Uzyskano chimeryzm i po 270 dniach całkowicie odstawiono leczenie immunosupresyjne . Ale należy podkreślić, że 180 dni przed przeszczepieniem wątroby pacjent otrzymał bardzo wysokie dawki endoxanu i fludarabiny (odpowiednio 8 i 12 gramów), a następnie dokonano HSCT, a po kolejnych 90 dniach wykonano LTx. Podobną procedurę zastosowano po transplantacji nerki pobranej od rodzeństwa . Trzeba jednak zaznaczyć, że wszyscy biorcy przed przeszczepieniem otrzymali dwukrotnie endoxan (60 mg/kg masy ciała), w dniu przeszczepienia przeciwciało anty-CD2 oraz zastosowano naświetlenie grasicy dawką 700 cGy. Po tym wszystkim przeszczepiono szpik dawcy i następnie nerkę pobraną od dawcy rodzinnego. Bezpośrednio po zabiegu zastosowano CsA. Po pierwszych trzech przypadkach do schematu leczenia dodano przeciwciało anty-CD20 i glikokortykosteroidy (GKS). Powyższa procedura pozwoliła na odstawienie leczenia po 9–14 miesiącach od przeszczepienia. Należy zauważyć, że w 4 na 5 opisanych przypadków, choroba podstawowa nie była następstwem defektu układu immunologicznego (2 przypadki zespołu Alporta i 2 przypadki torbielowatości nerek), w związku z czym nie istniało ryzyko nawrotu choroby podstawowej w przeszczepionej nerce. Ciekawe będzie dalsze obserwowanie 2 pacjentów z zespołem Alporta, bowiem część takich chorych rozwija w przeszczepionej nerce przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek typu glomerulopatii błoniastej, które jest następstwem wytworzenia przeciwciał przeciwko prawidłowej błonie podstawnej kłębuszków.

Generalnie, obecnie przeważa pogląd, że zjawisko chimeryzmu jest korzystne dla biorcy graftu . Z drugiej strony ten dosyć klarowny model rozumowania został zaburzony w 2009 roku, kiedy to wykazano, że w przypadku występowania chimeryzmu u biorców alloprzeszczepu wątroby dochodziło do wzrostu odsetka traconych narządów z dwu powodów: odrzucania lub/i nawrotu choroby podstawowej .

Przy doborze immunologicznym uwzględniamy tzw. zgodność w układzie HLA. Czym większa zgodność, tym mniejsze nasilenie procesu zarówno ostrego, jak i przewlekłego odrzucania. Typowanie w obrębie układu HLA rutynowo wykonywane jest w przypadku KTx, natomiast wyjątkowo przed przeszczepieniem wątroby, serca czy płuc. Należy jednak pamiętać o tym, że wiele chorób wiąże się z występowaniem specyficznych alleli w tym układzie. Przykładowo, ryzyko SLE rośnie 20-krotnie u pacjenta z DR2 i DR3, a cukrzyca typu 1 – 15-krotnie w przypadku występowania DR3 i DR4. Rodzi się więc pytanie, czy i jak wpływa dobór narządów pod względem zgodności w układzie HLA na nawrót choroby podstawowej. Badania z Mayo Clinic przeprowadzone u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wykazały, że u biorcy wątroby z PBC lub AIH niezgodność w układzie HLA – DR wiązała się z, odpowiednio, 2- i 4-krotnym wzrostem ryzyka nawrotu . Więcej informacji na ten temat znajdą Państwo w rozdziale 11.

Nabyta odpowiedź układu odpornościowego przez wiele lat była uważana za główną przyczynę niszczenia przeszczepionego narządu. Losy przeszczepów monitorowano, oceniając funkcję limfocytów T i B. Również mechanizm działania leków immunosupresyjnych opisywano głównie przez wskazanie mechanizmów blokowania proliferacji i funkcji limfocytów. Nie kwestionowano roli odpowiedzi wrodzonej, ale miała to być rola marginalna. Ostatnie 10 lat doprowadziło do zrewidowania tego poglądu. Najlepiej określił to H. Hawlisch w swoim artykule, którego tytuł znakomicie oddaje nową koncepcję: „Dopełniacz i receptory Toll: główne czynniki regulujące nabytą odpowiedź immunologiczną” . W 2009 roku wykazano, że polimorfizm genu kodującego receptor Toll istotnie wpływa na przeżycie przeszczepu nerki u ludzi. Pacjenci mający genotyp Toll4 CC mają o 30% dłuższe przeżycie przeszczepionej nerki niż biorcy o genotypie Toll4 TT .

W tym miejscu rodzi się pytanie, czy możliwe jest ustalenie, którzy pacjenci osiągną lub osiągnęli stan tolerancji immunologicznej. Dlatego wynikła potrzeba zrozumienia, na czym dokładnie polega owa tolerancja immunologiczna, a także, jakie ewentualnie metody mogłyby być użyte do jej oceny. Na obecnym etapie wiele prób służących tylko do osiągnięcia powyższego celu ma charakter w dużej mierze empiryczny lub statystyczny. Prowadzone są duże badania proteomiczne, metabolomiczne z zastosowaniem spektrometrii masowej oraz badania genomiczne identyfikujące aktywację tysięcy genów w limfocytach krwi obwodowej, a nawet w wycinku pobranym z przeszczepionego narządu, badania farmakogenomiczne czy budząca najwięcej nadziei na sukces – ocena stanu immunologicznego. Zmiennych jest tak wiele, że analiza i wnioski wymagają dużej ostrożności. Te zmienne to: wiek, choroba podstawowa, zastosowane leczenie, choroby inne oraz ich swoiste leczenie, infekcje, nowotwory, uraz operacyjny i wiele innych. C. López-Larrea opublikował w 2009 roku artykuł przeglądowy, przedstawiający aktualny stan wiedzy dotyczący biomarkerów i monitorowania przeszczepu .

Po okresie badań przeprowadzanych przez przemysł farmaceutyczny, głównie retrospektywnych, oraz metaanalizie wielu badań, pojawiła się pilna potrzeba przeprowadzenia badań prospektywnych, randomizowanych, i do tego wieloośrodkowych, w celu określenia zarówno optymalnych schematów immunosupresji, jak i sposobu monitorowania i leczenia dobranego dla danego chorego. Apel o takie badania w 2009 roku opublikował J. Ashton-Chess z INSERM-u .