Farmakologia - ebook

WSTĘP

Z entuzjazmem oddajemy do rąk Czytelników drugie wydanie podręcznika „Farmakologia”. Zostało ono nie tylko w całości poprawione i zaktualizowane, lecz także znacznie rozszerzone. Podjęliśmy się arcytrudnego przedsięwzięcia, aby pod względem zawartości nasz oryginalnie polski podręcznik stał się ad extremum nie tylko równorzędny z wiodącymi podręcznikami farmakologii na świecie, ale też w pełni przystawalny do obowiązujących w Polsce na kierunkach medycznych wymogów programowych dla nauk przedklinicznych w powiązaniu z wiedzą o chorobach wewnętrznych. Ze względów dydaktycznych kluczowe było dla nas zaprezentowanie w podręczniku mechanizmów działania leków, a mniej ważne opisywanie skutków ich działania. W konsekwencji niezbędne okazało się zwiększenie objętości podręcznika o około 200 stron oraz o ponad 50 rycin i diagramów (obecnie jest ich ponad 150) i kilkanaście tabel.

Podręcznik wzbogaciliśmy o następujące rozdziały:

- w zakresie farmakologii ogólnej: „Powstawanie i rodzaje leków” z szerokim opisem szybko rozwijających się leków biologicznych i terapii komórkowych oraz procesu wdrażania nowego leku do lecznictwa;
- w zakresie farmakologii ośrodkowego układu nerwowego: „Leczenie stwardnienia rozsianego”;
- w zakresie leków używanych w zwalczaniu infekcji: „Zarys medycyny podróży”;
- w zakresie leków układu oddechowego: „Leczenie zwłóknienia płuc” oraz „Leczenie mukowiscydozy”;
- w zakresie wybranych zagadnień specjalnych: „Leki lifestyle” oraz „Farmakologiczne aspekty dopingu w sporcie”.

Ponadto znacznie poszerzyliśmy, w tym także od strony kliniczno-terapeutycznej, niektóre dotychczasowe rozdziały, np. takie jak „Leki układu krążenia”, „Leki układu autonomicznego” oraz „Leki wpływające na układ krzepnięcia”. We wszystkich rozdziałach wprowadziliśmy jednolite struktury opisu tła choroby i grup leków, a także poszczególnych omawianych przez nas substancji. Tak dalece, jak tylko było to możliwe, w nazewnictwie leków posiłkowaliśmy się rekomendowaną przez WHO listą międzynarodowych niezastrzeżonych nazw leków (rINN).

Podręcznik uaktualniano o najnowsze odkrycia i trendy badawcze praktycznie do ostatniego dnia. Dodano opisy ponad 100 nowych, ważnych leków, zwłaszcza w zakresie tak szybko rozwijających się działów farmakologii, jak: immunofarmakologia, leczenie przeciwnowotworowe, zwalczanie infekcji oraz leczenie metabolicznych chorób cywilizacyjnych. Podczas selekcji materiałów zrezygnowaliśmy (niekiedy z żalem, bo do historii farmakologii deklarujemy bardzo mocne przywiązanie) z wymieniania wielu leków i wyjaśniania wielu teorii, które stały się już zwyczajnie przestarzałe.

Składam podziękowania za wszystkie dotychczasowe opinie i nadal pozostajemy bardzo życzliwi dla wszelkich uwag, które mogą przyczynić się do dalszego udoskonalania podręcznika.

Pragnę też dołączyć słowa mojego najwyższego uznania przede wszystkim dla Autorów podręcznika, a następnie dla zespołu wydawców Wydawnictwa Lekarskiego PZWL, który nad tą edycją pracował.

Prof. dr hab. n. med. Ryszard Korbut

Kierownik Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego
Collegium Medicum Uniwersytetu JagiellońskiegoPRZEDMOWA DO I WYDANIA

W skali dotąd nieznanej rozwój metodologii badawczej niemal codziennie wzbogaca farmakologiczną wiedzę na temat mechanizmów działania leków i ich potencjalnych zastosowań. W ostatnich latach odkryto wiele nowych molekularnych mechanizmów, które wyjaśniają oddziaływanie substancji terapeutycznych na wszystkich poziomach ustroju, od komórki i jej jądra poczynając. Poszerzyła się też gama nieznanych dotąd mediatorów sygnału transdukcji pomiędzy receptorem a skutkiem farmakologicznym. Nowe, racjonalne sposoby leczenia, zasadzające się na molekularnych mecha-nizmach działania leków, słusznie wtargnęły do powszechnej praktyki klinicznej i wywierają piętno na wszystkich dotychczasowych sposobach farmakoterapii.

Jak dotąd, mimo istnienia wielu dobrych podręczników farmakologii, jedynym skutecznym sposobem na nadążanie za pełnym obrazem różnorodnych aspektów w tej dziedzinie było czasochłonne czytanie najlepszych czasopism naukowych na bieżąco. Niniejszy podręcznik Farmakologia został skonstruowany tak, aby dostarczyć czytelnikowi najbardziej aktualnej wiedzy o lekach i ich zasto-sowaniach wprost z najlepszych międzynarodowych źródeł. Co jednak ważniejsze, prezentowane wiadomości starannie wyselekcjonowano pod względem merytorycznym oraz skondensowano ich objętość, aby dostosować je zarówno do potrzeb programowych studiów medycznych oraz klini-cznej praktyki, jak i do potrzeb tych osób, które posiadły zaledwie podstawową wiedzę z zakresu farmakologii.

Podręcznik napisali pod moją redakcją naukową lekarze farmakolodzy: dr hab. n. med. Rafał Olszanecki, dr n. med. Paweł Wołkow oraz dr hab. n. med. Jacek Jawień. Razem mamy kilku-dziesięcioletnie doświadczenie naukowe oraz dydaktyczne w dziedzinie farmakologii na uniwer-syteckim wydziale lekarskim. Znaczną zaletą książki jest jej skondensowana forma przy jedno- czesnej przejrzystości. Zawdzięczamy ją w dużej mierze naszej akademickiej rutynie w nauczaniu farmakologii, ale też wcześniejszym sukcesom wydawniczym.

Na koniec pragnę wyrazić swoje najserdeczniejsze podziękowania Autorom Farmakologii, jak również wszystkim innym osobom, które bez chwili wahania zdecydowały się zainwestować swój czas i intelekt, aby publikacja ta mogła powstać i ukształtować się w obecnej formie. Pozostaje-my otwarci na wszelkie uwagi, które mogą się przyczynić do dalszego udoskonalenia podręcznika w jego kolejnych wydaniach.

Prof. zw. dr hab. n. med. Ryszard Korbut

Katedra Farmakologii Collegium Medicum
Uniwersytetu JagiellońskiegoI-1. FARMAKOLOGIA – POWSTAWANIE I RODZAJE LEKÓW

Rafał Olszanecki

Farmakologia

Farmakologia (z gr. phármakon – lek i logos – wiedza) jest nauką o lekach, lekiem zaś nazywamy substancję, która zmienia funkcjonowanie materii żywej w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczania choroby. Istotą farmakologii jest poznanie mechanizmu działania leku na poziomie molekularnym, tkankowym i narządowym, a także całego organizmu w kontekście etiologii i patogenezy choroby, a więc odpowiedź na pytanie, dlaczego lek działa tak, jak działa. Zrozumienie mechanizmu działania w kontekście patofizjologii choroby i indywidualnych różnic pomiędzy pacjentami pozwala lekarzowi i farmaceucie na świadome użycie leku, racjonalną ocenę potrzeby jego stosowania i podjęcie decyzji co do zmian w terapii. Tego typu wiedza, niezależnie od regularnie publikowanych wytycznych leczenia poszczególnych chorób, pozostaje niezbędną częścią wykształcenia medyka i farmaceuty, a także każdego uczonego biorącego udział w procesie opracowywania nowego leku.

Farmakologia, jako nauka o mechanizmach działania leków, jest nauką doświadczalną – opartą na eksperymentach prowadzonych in vitro oraz na modelach zwierzęcych, natomiast uzupełnienie wiedzy o mechanizmach wpływu leków na patogenezę choroby oraz ocenę skuteczności leku umożliwiają dane zbierane w czasie eksperymentów medycznych i badań klinicznych z udziałem pacjentów (patrz niżej). Praktyczne aspekty zastosowania leków w klinice bada farmakologia kliniczna, w zakresie której ostatnio, na podstawie wiedzy uzyskanej dzięki wykorzystaniu zasad medycyny opartej na faktach do analizy wielkiej ilości badań klinicznych, wyodrębniła się farmakoterapia oparta na faktach, zajmująca się krytyczną analizą skuteczności klinicznej i działań niepożądanych leków.

Coraz większe zrozumienie genetycznych i molekularnych podstaw zmienności osobniczej zarówno w zakresie etiopatogenezy schorzeń dotychczas uznawanych za jednolite, jak i w zakresie odpowiedzi na leczenie doprowadziło do powstania nowych dziedzin wiedzy farmakologicznej – farmakogenetyki i farmakogenomiki. Z kolei nowoczesna analiza czynników decydujących o rozpowszechnieniu i kosztach stosowania poszczególnych leków zaowocowała rozwojem farmakoepidemiologii oraz farmakoekonomiki.

Z wszystkich tych dziedzin, a także z chemii leków czerpie farmacja, zajmująca się naukowo-technicznymi aspektami opracowywania i produkcji różnych postaci leków oraz warunkami bezpiecznego i zgodnego ze wskazaniami ich stosowania w klinice.

Rodzaje leków

Istnieje wiele klasyfikacji leków. Dla lekarza praktyka użyteczne jest pogrupowanie leków według ich zastosowania. Dla celów edukacyjnych i naukowych leki można klasyfikować ze względu na ich strukturę chemiczną lub – w szerszym ujęciu – budowę (np. za lek można w pewnym sensie uznać wirus onkolityczny stosowany w terapii wybranych nowotworów), a także ze względu na mechanizm działania.

W ujęciu klasycznym lekiem była substancja drobnocząsteczkowa (o masie cząsteczkowej niższej niż 500 Da), obecnie bardzo dużo leków (ponad 200 zarejestrowanych!) to leki wielkocząsteczkowe – peptydy, białka i kwasy nukleinowe. Związane jest to z gwałtownym rozwojem tzw. leków biologicznych (biofarmaceutyków), czyli produktów leczniczych, w których jedna (lub więcej) z zastosowanych substancji aktywnych została wytworzona metodami biotechnologicznymi. Leki te to najczęściej rekombinowane białka (np. enzymy, przeciwciała), zwykle poddane drobnym zmianom w sekwencji aminokwasowej lub w stopniu glikozylacji cząsteczki, a czasem także sprzęgnięciu z łańcuchami glikolu polietylenowego w celu poprawy cech farmakokinetycznych (PEG, pegylacja). Do leków biologicznych można również zaliczyć swoiste łańcuchy RNA i DNA, także w formie oligonukleotydów. Szersza definicja terapii biologicznych obejmuje również złożone produkty dostępne na rynku, np. przeciwnowotworowe szczepionki terapeutyczne oparte na wirusach onkolitycznych (rozdział VIII), wektory wykorzystywane w terapii genowej czy komórki (często genetycznie modyfikowane), np. wykorzystywane w medycynie regeneracyjnej komórki macierzyste (patrz ramka). Najbliższe lata przyniosą z pewnością dalszy dynamiczny rozwój leków biologicznych w szerokim znaczeniu tego terminu.

Biorąc pod uwagę mechanizm działania, leki mogą działać, przyłączając się do swoistych, wybranych biocząsteczek, które tradycyjnie nazywane są molekularnymi punktami uchwytu (tak działa zdecydowana większość leków), lub mogą wykazywać działanie nieswoiste, „rozlane”, np. zmieniać płynność błon komórkowych – tak działa alkohol etylowy i niektóre starsze wziewne środki znieczulenia ogólnego. Należy jednak pamiętać, że główne mechanizmy działania tych środków, zwłaszcza nowocześniejszych, zależą od ich wpływu na swoiste molekularne punkty uchwytu – kanały jonowe (patrz rozdział IV-5).

Przyłączenie się leku skutkuje czasową lub trwałą zmianą funkcji biocząsteczki i co za tym idzie zmianą funkcjonowania komórki, tkanki, organu i/lub całego organizmu.

Klasycznie molekularnymi punktami uchwytu są białka pełniące w naszym organizmie funkcje błonowych kanałów jonowych, błonowych lub wewnątrzkomórkowych receptorów dla substancji endogennych czy enzymów biorących udział w metabolizmie. Należy dodać, że molekularnym punktem uchwytu często jest biocząsteczka występująca w „obcym” organizmie, np. w bakterii czy pierwotniaku.

Leki drobnocząsteczkowe mogą łączyć się z biocząsteczkami niekowalencyjnie i odwracalnie (częściej) lub kowalencyjnie, trwale modyfikując jej strukturę. Niekiedy wiąże się to z trwałym uszkodzeniem receptora, enzymu lub DNA (np. tak działają leki alkilujące DNA i białka w terapii przeciwnowotworowej).

Rozwój leków biologicznych zaowocował pojawieniem się preparatów o niespotykanych dotychczas mechanizmach działania. Na przykład przeciwciała mogą łączyć się z białkami (np. cytokinami) we krwi, a powstające kompleksy usuwane są z krążenia (podobnie do przeciwciał działają rekombinowane rozpuszczalne receptory dla cytokin). Przeciwciała mogą również łączyć się z białkami powierzchniowymi komórek, co może blokować ich wzajemne interakcje lub powodować ich zniszczenie. Liczne przykłady tego typu leków znajdują się w rozdziałach dotyczących immunofarmakologii (rozdział VI) oraz leczenia przeciwnowotworowego (rozdział VIII). W zakresie rzadkich schorzeń genetycznych, spowodowanych mutacjami uszkadzającymi pojedyncze, ważne metabolicznie enzymy, stosuje się obecnie terapię substytucyjną, opartą na podawaniu rekombinowanych, aktywnych enzymów (patrz rozdział XI, w części dotyczącej leczenia chorób sierocych). Dokładne poznanie działania rybosomu i procesu translacji umożliwiło opracowanie leków wykorzystujących różne strategie „omijania” istniejącej mutacji i korektę defektu genetycznego bez konieczności stosowania wciąż dość niedopracowanej i ryzykownej klasycznej terapii genowej opartej na podawaniu wektora dostarczającego prawidłowy gen do komórek. Takimi lekami są np. ATALUREN w leczeniu mukowiscydozy (rozdział IX-3) czy ETEPLIRSEN w leczeniu niektórych wariantów dystrofii mięśniowej Duchenne’a (rozdział XI, „Leki sieroce”). W niniejszym podręczniku Czytelnik znajdzie wiele innych przykładów podobnych niekonwencjonalnych mechanizmów działania leków biologicznych.

Z punktu widzenia funkcjonowania różnych leków na rynku należy również wspomnieć o podziale leków na leki oryginalne (nowatorskie substancje wdrożone do leczenia danych schorzeń i podlegające ochronie patentowej zwykle przez okres 20–25 lat) oraz leki generyczne („zamienniki” leków oryginalnych, zazwyczaj dużo tańsze, wprowadzane przez różne firmy po wygaśnięciu ochrony dla leku oryginalnego). Leki generyczne w porównaniu z oryginalnymi zawierają tę samą substancję aktywną, w tej samej ilości, mają tę samą postać farmaceutyczną i dostępność biologiczną (patrz rozdział X-1) oraz powinny wykazywać takie samo działanie terapeutyczne. Ogólnie uważa się, że zamiana leku oryginalnego na generyczny nie powinna skutkować zauważalnymi różnicami w skuteczności i bezpieczeństwie terapii. Należy jednak podkreślić, że leki generyczne mogą zawierać inne substancje pomocnicze, co może powodować uchwytne różnice w działaniu klinicznym „generyków” względem leków oryginalnych.

Obecnie przybywa na rynku leków biologicznych, dla których wygasła już ochrona patentowa. Pojawiających się „zamienników” nie określamy jednak mianem leków generycznych, lecz leków biopodobnych. Ogólnie lek biopodobny to lek biologiczny, który został opracowany w taki sposób, aby był jak najbardziej podobny do oryginalnego leku biologicznego (leku referencyjnego). Substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tą samą substancją biologiczną, jednak inaczej niż w wypadku leków drobnocząsteczkowych leki te mogą się nieco różnić. Wynika to z dość dużej naturalnej zmienności dużych biocząsteczek wytwarzanych metodami biotechnologicznymi (najczęściej leki tego typu powstają jako mieszaniny różniących się nieco cząsteczek), a także z różnic związanych z (najczęściej) innym niż w wypadku leku referencyjnego złożonym procesem produkcji leku biopodobnego (np. różne linie komórkowe użyte do biosyntezy, różne procesy oczyszczania i inne). Lek biopodobny powinien mieć taki sam profil bezpieczeństwa (np. związany ze wzbudzaniem odpowiedzi immunologicznej gospodarza) i skuteczności jak lek referencyjny, należy jednak podkreślić, że trudno ocenić wpływ wspomnianych wyżej różnic na bezpieczeństwo i skuteczność wyłącznie na podstawie testów analitycznych. Z powyższych względów nie zaleca się automatycznego zastępowania oryginalnych leków biologicznych lekami biopodobnymi, a każda tego typu decyzja wymaga analizy specyfiki pacjenta, schorzenia i właściwości leku i powinna być podejmowana indywidualnie.

Terapia genowa i terapie komórkowe

Oba rodzaje terapii znajdują się na styku transplantologii i medycyny regeneracyjnej. Szczegółowe informacje na temat tych nowych, ale dynamicznie rozwijających się obszarów leczenia Czytelnik znajdzie w odpowiednich monografiach. W podręczniku farmakologii przedstawione zostaną jedynie ogólne wiadomości, ważne z punktu widzenia wiedzy ogólnej studentów kierunków medycznych.

Terapia genowa polega na wprowadzaniu do komórek organizmu człowieka odpowiednich fragmentów kwasów nukleinowych w celu wywołania efektu terapeutycznego. W ujęciu klasycznym do komórek zawierających uszkodzony, dysfunkcjonalny gen zostaje wprowadzony gen prawidłowy, a celem tej „substytucyjnej” terapii jest leczenie chorób genetycznych spowodowanych mutacjami monogenowymi. Obecnie coraz częściej stosuje się również wprowadzenie genu w celu wywołania zwiększonej ekspresji swoistego białka (terapia „addytywna”) oraz podawanie kwasów nukleinowych w celu „wyciszenia” ekspresji odpowiednich genów (antysensowne nukleotydy, siRNA) – oba podejścia są projektowane w celu leczenia schorzeń o wieloczynnikowej etiopatogenezie (nowotwory, choroba Parkinsona, choroby układu krążenia, choroby zapalne). Terapia genowa może dotyczyć organizmu we wczesnym stadium zarodkowym (terapia germinalna, obecnie budząca wciąż wiele kontrowersji natury bioetycznej) lub organizmu ukształtowanego (terapia somatyczna). Terapia somatyczna może być prowadzona in vivo (podawanie materiału genetycznego do organizmu, direct delivery) lub ex vivo (poddanie transformacji genetycznej komórek pobranych od pacjenta, a następnie ich reinfuzja, cell-based delivery). Podstawowe dwa wyzwania terapii genowej pozostają niezmienne od z górą 25 lat: (1) skuteczne dostarczenie do komórek i utrzymanie skutecznej ekspresji terapeutycznego genu oraz (2) bezpieczeństwo dla pacjenta (związane przede wszystkim ze stosowaniem wirusowych wektorów będących nośnikami terapeutycznych genów). Spośród wektorów wirusowych obecnie najczęściej stosowane są: retrowirusy i lentiwirusy (np. wirus mysiej białaczki Moloneya, MLV; wirus HIV), a także adenowirusy oraz wirusy związane z adenowirusami (AAV). Wektory retrowirusowe i lentiwirusowe (z wyjątkiem tzw. lentiwirusów nieintegrujących z genomem) wbudowują się w genom gospodarza i wykazują stabilną ekspresję. Mogą jednak spowodować uszkodzenia DNA (mutageneza insercyjna). Wektory adenowirusowe nie integrują się z genomem gospodarza, wykazują silną, ale krótkotrwałą ekspresję, a główną ich wadą jest to, że są silnie immunogenne (około 90% ludzi posiada przeciwciała przeciw adenowirusom) i wywołują reakcję zapalną. Bezpieczniejsze wśród wektorów adenowirusowych są tzw. wektory gutless (pozbawione praktycznie wszystkich kodujących sekwencji). Wciąż pracuje się nad bezpiecznymi wektorami opartymi także na innych wirusach (HSV, EBV, pokswirusy, alfawirusy). Większość z toczących się obecnie na świecie kilku tysięcy badań klinicznych dotyczy zastosowań terapii „addytywnej” w zwalczaniu nowotworów. Jedynym zarejestrowanym produktem do leczenia defektu monogenowego jest ALIPOGEN TIPARWOWEK (Glybera®) – patrz „Leki sieroce” w rozdziale XI). Terapia genowa w klasycznym ujęciu, mimo wielu badań jest wciąż nieosiągalna na szerszą skalę, natomiast przybywa produktów z grupy antysensownych nukleotydów (leki omówione szerzej w rozdziałach VI i VIII niniejszego podręcznika).

Terapie z użyciem komórek stosowane są coraz częściej w zwalczaniu nowotworów (patrz rozdział VIII), a zastosowanie komórek macierzystych hematopoezy (HSCs) w celu autologicznego lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego staje się rutyną. Komórki macierzyste pozostają niezróżnicowane i wykazują unikatową zdolność do namnażania się i różnicowania w komórki wyspecjalizowane. Z tego względu mogą stanowić bardzo użyteczne narzędzie regeneracji uszkodzonych tkanek, potencjalnie skuteczne w leczeniu zarówno uszkodzeń ostrych (przerwanie rdzenia kręgowego, zawał mięśnia sercowego), jak i przewlekłych schorzeń degeneracyjnych i zwyrodnieniowych. Wśród komórek macierzystych można wyróżnić kilka typów różniących się plastycznością (potencją), natomiast wciąż jednym z podstawowych niebezpieczeństw ich stosowania jest ryzyko wytworzenia przez nie tkanek rakowych. Embrionalne komórki macierzyste (ESCs) mogą zostać wyizolowane z blastocysty i charakteryzują się pluripotentnością (mogą różnicować się we wszystkie tkanki). Dorosłe komórki macierzyste występują w tkankach dorosłego organizmu i są multipotentne (mogą różnicować się jedynie w kilka typów komórek). Istnieje wiele podtypów dorosłych komórek macierzystych (komórki macierzyste hematopoezy, mezenchymalne komórki macierzyste, nerwowe komórki macierzyste, sercowe komórki macierzyste). Płodowe komórki wyizolowane z krwi pępowinowej (a występujące także w wielu tkankach pozazarodkowych) pod kątem potencji lokują się pomiędzy komórkami embrionalnymi a dorosłymi – ich zaletą jest to, że po implementacji nie tworzą tkanek rakowych. W 2006 roku udało się przeprogramować komórki somatyczne (fibroblasty) do stadium rozwoju embrionalnego przez wprowadzenie do nich retrowirusa z genami czterech czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w podtrzymanie pluripotencji. Co więcej, niedawno uzyskano podobny efekt bez zmian genetycznych, stosując jedynie zestawy odpowiednich związków chemicznych. Terapie oparte na komórkach macierzystych już są testowane w kontekście regeneracji mięśnia sercowego po zawale, leczenia krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych, terapii powikłanych i trudno gojących się uszkodzeń tkanek (przetoka okołoodbytnicza), leczenia choroby Parkinsona i innych schorzeń niepoddających się tradycyjnym metodom terapeutycznym. Niedawno zarejestrowana została pierwsza terapia komórkowa, oparta na komórkach macierzystych rąbka rogówki, do leczenia uszkodzeń pooparzeniowych rogówki oka (Holoclar®).

Należy podkreślić, że niestety wielu pseudonaukowców i wiele firm oferuje niesprawdzone, a często również niebezpieczne terapie komórkami macierzystymi o rzekomo cudownej skuteczności. Z pewnością terapie komórkowe to bardzo obiecujący kierunek medycyny, należy jednak pamiętać, że znajdują się one dopiero w początkowym stadium opracowywania, a ich skuteczność i bezpieczeństwo wymagają prowadzenia dalszych badań. Wiele aktualnych informacji dotyczących terapii genowej i komórkowej można znaleźć na stronie Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/ pod hasłem Advanced therapy medicinal products.

Powstawanie leku

Lek, tzn. gotowy do użycia przez pacjentów z określonych wskazań produkt, powstaje w ciągu wielu lat. Proces powstawania leku dzieli się na trzy główne fazy:

- Fazę wynalazku (wybór molekularnego punktu uchwytu, wybór związku wiodącego).
- Fazę przedkliniczną (testy in vitro oraz in vivo na modelach zwierzęcych, podstawowe badania toksyczności i farmakokinetyki).
- Fazę kliniczną (badania kliniczne pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności na zdrowych ochotnikach i pacjentach).

Proces opracowywania i wdrażania leku przedstawiono schematycznie na rycinie I-1.

Najdłużej (kilka–kilkanaście lat) trwa faza wynalazku, której tempo na początku nadają badania podstawowe, prowadzone przede wszystkim przez jednostki naukowe uniwersytetów i instytutów badawczych przy użyciu modeli in vitro oraz modeli zwierzęcych. Faza ta służy głównie znalezieniu wartościowego molekularnego punktu uchwytu, którego najważniejsze cechy to:

- ważny, czynny udział w patogenezie choroby (w grę wchodzi udowodniony związek przyczynowo-skutkowy, a nie jedynie asocjacja czy korelacja);
- podatność na modulowanie za pomocą leków – druggability (np. o wiele łatwiej zaprojektować inhibitora enzymu niż jego aktywatora);
- możliwość stworzenia maksymalnie prostego testu in vitro, który posłuży do szybkiego i wydajnego poszukiwania związku o pożądanych właściwościach.

Z chwilą wytypowania punktu uchwytu w proces powstawania leku włącza się przemysł farmaceutyczny, przy udziale którego, w toku zautomatyzowanych procedur i testów (patrz ramka) z tysięcy związków chemicznych wybierane są te, które względem punktu uchwytu działają najsilniej, wydają się obarczone najmniejszą toksycznością i dobrze rokują co do dalszych badań in vivo. Na tym etapie związki „kandydaci” są także badani wstępnie pod kątem swoistości działania (nie powinny działać in vitro na kilkanaście–kilkadziesiąt znanych, „typowych” punktów uchwytu w komórkach). Ten etap kończy się z chwilą wyboru tzw. związków wiodących (lead compounds), które przechodzą do dalszych badań.

Rycina I-1. Schematyczne ujęcie etapów opracowywania nowego leku. Wskazano typowy czas trwania poszczególnych faz oraz „kamienie milowe” procesu. Szczegóły w tekście. POM – proof of mechanism, badanie w celu potwierdzenia mechanizmu działania leku; POC – proof of concept, potwierdzenie teorii terapeutycznego działania leku; lead compounds – związki wiodące.

Jak się szuka i znajduje lead compounds

W przypadku poszukiwania leków drobnocząsteczkowych do selekcji obiecujących związków stosuje się podejście oparte na wysokoprzepustowych technikach skriningu (HTS – high throughput screening). Z biblioteki związków (tysiące – setki tysięcy – miliony) na podstawie wyników prostego i powtarzalnego testu in vitro (patrz wyżej) wykonywanego przy użyciu biorobotów wybiera się kilkadziesiąt najsilniej działających substancji. Istnieje wiele modyfikacji podejścia HTS – można poprzedzać je analizą in silico i skrinigowi poddawać jedynie wstępnie wytypowane serie związków. Innym podejściem jest znalezienie pośród dużo mniejszej biblioteki związków takiego fragmentu cząsteczki związku, który odpowiada za słabe wiązanie się z punktem uchwytu, a następnie w kolejnych krokach modyfikowanie tego fragmentu, aby uzyskać związki wiążące się silnie (FBLD – fragment-based lead discovery). W tym podejściu konieczne jest stosowanie metod dających dogłębną informację o naturze wiązania się leku z punktem uchwytu, np. wielu odmian jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) oraz krystalografii białek. Spośród leków biologicznych dość podobny proces selekcji przechodzą np. aptamery. Aptamery to oligonukleotydy lub peptydy, które są projektowane tak, aby wiązały się na zasadzie przestrzennego dopasowania do danych molekularnych punktów uchwytu. Takie wiązanie zapewnia o wiele wyższą wybiórczość względem „celu” niż jakiekolwiek inne powinowactwo (np. reakcja antygen–przeciwciało). Technologia SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) umożliwia systematyczne podejście do tworzenia i optymalizacji aptamerów. Pierwszym etapem tworzenia aptameru jest wykreowanie biblioteki losowych odcinków kwasu nukleinowego lub krótkich peptydów i przesiew pod kątem siły wiązania się z danym punktem uchwytu. Ten etap coraz częściej wykonywany jest wstępnie in silico. Następnie przeszukuje się biblioteki pod kątem wiązania się z celem, oczyszcza kompleksy aptamer–cząsteczka, poddaje szczegółowej analizie wiązanie z cząsteczką. Wydaje się, że już w niedalekiej przyszłości, ze względu na łatwość wytwarzania i podatność na modyfikacje (znakowanie, przyłączanie innych cząsteczek), aptamery zastąpią antysensowne oligonukleotydy i przeciwciała.

W fazie przedklinicznej lek testowany jest in vitro oraz na modelach zwierzęcych (także ex vivo, na wyizolowanych narządach). Oprócz badań prowadzonych nadal pod kątem odpowiedzi na pytania o szczegóły mechanizmu działania leku ta faza powinna dać odpowiedzi na następujące pytania:

- czy podanie związku nie powoduje wyraźnych, groźnych działań, takich jak skurcz oskrzeli, zaburzenia rytmu serca, wahania ciśnienia krwi i poważne zaburzenia neurologiczne;
- czy związek nie wykazuje genotoksyczności w typowych testach;
- jaka jest maksymalna tolerowana dawka (zwykle badane na dwóch gatunkach zwierząt w czasie 28-dniowego podawania związku) – analizowane są podstawowe parametry życiowe oraz mikroskopowo i biochemicznie tkanki zwierząt;
- jakie są właściwości farmakokinetyczne związku u zwierząt laboratoryjnych (ADME studies – absorption, distribution, metabolism, elimination);
- jakie są możliwości techniczne i potencjalne koszty produkcji na większą skalę; jaka jest stabilność związku w różnych formach farmaceutycznych; jak przygotować optymalny preparat pod kątem dalszych badań klinicznych (kwestie chemiczno-farmaceutyczne).

Należy podkreślić, że wiele związków „wypada” z dalszych badań na tym etapie ze względów bezpieczeństwa, niekorzystnych parametrów farmakokinetycznych lub problemów technicznych związanych z wytwarzaniem i stabilnością. Wiele badań przedklinicznych kontynuowanych jest jeszcze przez kilka lat, kiedy toczą się już badania fazy klinicznej (np. testy wpływu związku na płodność itp.). Trzeba dodać, że przeprowadzone maksymalnie starannie, zgodnie z zasadami GLP (good laboratory practice), badania fazy przedklinicznej minimalizują ryzyko odrzucenia związku w fazie badań klinicznych, co jest niezwykle kosztowne.

W fazie klinicznej prowadzone są badania z udziałem ludzi. W ujęciu klasycznym badania kliniczne dzieli się na:

- Badania I fazy: prowadzone na niedużych grupach zdrowych ochotników (20–80 osób) pod kątem występowania groźnych działań niepożądanych (ostrych zaburzeń czynności serca, ciśnienia krwi, zaburzeń oddechowych, uszkodzeń narządów miąższowych). W tej fazie testuje się także, jak badani tolerują lek (pod kątem występowania takich dolegliwości, jak bóle i zawroty głowy, nudności i wymioty, biegunka itp.). Badane są również dane dotyczące farmakokinetyki leku. W tej fazie możliwa jest wstępna ocena farmakodynamicznego działania leku (patrz rozdział I-2), np. przez zbadanie, czy u zdrowych ochotników testowany lek przeciwbólowy zmniejszy odczuwanie bodźców bólowych (badanie w celu potwierdzenia mechanizmu działania leku – POM – proof of mechanism).

Już ta wstępna faza badań, choć prowadzona na zdrowych, młodych ludziach nie jest pozbawiona ryzyka. W styczniu 2016 roku w Rennes (Francja) prowadzono badania I fazy nad potencjalnym nowym lekiem, określonym skrótem BIA 10-2474. Oddziałuje on na ludzki system endogennych kannabinoidów. Lek miał być stosowany w leczeniu wielu chorób: od stanów lękowych do choroby Parkinsona, nadciśnienia tętniczego oraz otyłości, a także w leczeniu przewlekłego bólu w stwardnieniu rozsianym. Początkowo w badaniu brało udział 128 ochotników, z czego połowa otrzymywała losowo substancję, a druga połowa placebo. Po kilku dniach dawkę leku zwiększono i otrzymało ją sześciu ochotników, podczas gdy dwóch dostało placebo. Wtedy nagle doszło do serii poważnych niepożądanych działań (powikłań), dotyczących aż pięciu z sześciu badanych, w tym do jednego zgonu.

- Badania II fazy: prowadzone są na niedużych grupach pacjentów (100–300 osób) pod kątem skuteczności terapeutycznej (potwierdzenie teorii terapeutycznego działania leku – POC – proof of concept), maksymalnej tolerowanej dawki oraz odpowiedniego doboru dawki, równoważącej skuteczność i działania niepożądane. Często lek badany jest u pacjentów z różnymi związanymi patogenetycznie schorzeniami w celu ewentualnego dookreślenia wskazań.

Na przykład LOSMAPIMOD – inhibitor biorącej udział w zapaleniu kinazy aktywowanej mitogenami p38 – jest badany pod kątem skuteczności w całej gamie schorzeń o podłożu zapalnym. W trakcie badań II fazy tego leku z jednej strony uzyskano obiecujące wyniki w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płucnej, a z drugiej stwierdzono brak skuteczności w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Obiecujące są także wyniki zastosowania LOSMAPIMODU w leczeniu bólu neuropatycznego i depresji (także w tych schorzeniach wielką rolę odgrywa zapalenie).

- Badania III fazy: są to badania prowadzone na tysiącach pacjentów – wieloośrodkowe, randomizowane i podwójnie zaślepione z użyciem placebo (ani pacjent, ani lekarz prowadzący nie wie, czy chory dostaje placebo czy lek; patrz ramka na str. 9), ukierunkowane na porównanie skuteczności nowego leku względem już stosowanych. Często badania tego typu trwają latami (zwłaszcza jeśli dotyczą schorzeń przewlekłych, a lek testuje się w bardzo różnych konfiguracjach z wieloma lekami dostępnymi na rynku). Zazwyczaj lek będący w końcu III fazy badań klinicznych jest rejestrowany do użycia (z określeniem wskazań). Z reguły w trakcie III fazy badań ocena skuteczności leku staje się mniej entuzjastyczna niż ta formułowana podczas II fazy. Zdarza się więc, że na tym etapie badania nad nowym lekiem mogą być wstrzymane.

Należy podkreślić, że badania kliniczne stanowią bardzo szerokie pojęcie i nie ograniczają się jedynie do testowania nowego leku – gros badań prowadzonych w reżimie III fazy badań klinicznych dotyczy optymalizacji terapii z użyciem różnych kombinacji już dostępnych na rynku leków. Takim badaniem było badanie CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), w którym wszystkim chorym z rozpoznaniem ostrego zawału serca podawano leki antyarytmiczne z grupy Ic według klasyfikacji Vaughana Williamsa (FLEKAINID, ENKAINID). Już po 10 miesiącach przerwano pierwszy etap badania CAST. Było to spowodowane wystąpieniem 33 zgonów w grupie 730 chorych, którzy przyjmowali te leki (w tym samym czasie w prawie tak samo licznej grupie placebo wystąpiło 9 zgonów). Badana w drugim etapie CAST MORYCYZYNA także zwiększała śmiertelność. Ten „dramat badania CAST” przesądził o zamknięciu badania. Szybko okazało się, że leki antyarytmiczne mogą prowokować groźne dla życia zaburzenia rytmu (proarytmia) i nie każdego chorego należy poddawać takiej terapii (patrz rozdzial IX-6).

- Badania IV fazy: polegają na obowiązku zbierania danych dotyczących stosowania leku przez pacjentów pod kątem występowania rzadkich działań niepożądanych lub szczególnych efektów działania leku u wybranych pacjentów (zawężenie wskazań). Bardzo rzadko na tym etapie dochodzi do wycofania leku.

Spektakularne przykłady z ostatnich lat obejmują wycofanie z użycia ROFEKOKSYBU – wybiórczego inhibitora COX-2 (patrz rozdział V), który jak się okazało, zwiększał tendencję do zakrzepicy i zawałów serca, oraz CERIWASTATYNY – silnie działającej statyny (parz rozdział IX-6), która niebezpiecznie często powodowała groźne uszkodzenie mięśni.

Wprowadzenie leku na rynek to proces bardzo długotrwały i kosztowny. Z każdą fazą koszty wdrażania leku rosną, a co z tym idzie wzrasta ryzyko finansowe. Poniesione koszty wdrożenia nowego leku (dochodzące niekiedy do kilku miliardów dolarów!) firmy farmaceutyczne „odbijają” sobie w cenie leku przez 20–25 lat ochrony patentowej (patrz wyżej).

Co ciekawe, pomimo ciągłego wzrostu nakładów na opracowywanie nowych leków roczna liczba nowych rejestracji od lat 90. XX wieku sukcesywnie spada. Być może jest to spowodowane dopuszczaniem na rynek tylko naprawdę skutecznych i bezpiecznych nowych leków, a być może rację mają ci, którzy poddają krytyce przemysł farmaceutyczny za brak chęci podjęcia ryzyka, inwestowania w prawdziwie innowacyjne leki i promowanie „me-too innovation” (nazywanego także „follow-up innovation”) – wdrażania leków o sprawdzonych i znanych mechanizmach działania.

Naturalne jest, że styk olbrzymich pieniędzy i badań klinicznych może sprzyjać różnego rodzaju nieprawidłowościom (patrz ramka). Bardzo istotna w tym kontekście jest rola państwowych instytucji nadzorujących proces wdrażania leku oraz wdrażanie odpowiednich mechanizmów kontroli badań. Wiele użytecznych informacji o badaniach klinicznych znajdzie Czytelnik na stronach Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (http://www.urpl.gov.pl/pl/produkty-lecznicze/nasze-zadania), a także na stronie http://www.badaniaklinicznewpolsce.pl/.

Wierny ogrodnik

Jednym z kamieni milowych na drodze do zaostrzenia nadzoru nad próbami klinicznymi stały się zdarzenia związane z badaniem prowadzonym w 1996 roku przez firmę Pfizer w nigeryjskiej miescowości Kano nad wdrożeniem do leczenia gruźlicy fluorochinolonu – TROWAFLOKSACYNY. Lek podano około 200 dzieciom, spośród których 11 zmarło, a u wielu pojawiły się poważne działania niepożądane. Sporną kwestią pozostaje, czy badania prowadzone były pod odpowiednim nadzorem i z zachowaniem zasad. Nie wchodząc w rozstrzygnięcia tej bardzo skomplikowanej i, jak się później okazało, wielowątkowej sprawy, należy podkreślić, że zwróciła ona uwagę świata na problem „taniego” i niezgodnego ze standardami prowadzenia badań klinicznych w biedniejszych rejonach globu.

Wydarzenia w Kano posłużyły za kanwę powieści sensacyjnej Johna le Careé „The Constant Gardener”, na podstawie której w 2005 roku powstał obsypany nagrodami film pod tym samym tytułem („Wierny ogrodnik”, reż. Fernando Meirelles, 2005), pozostawiający u widza wstrząsające wrażenie bezbronności mieszkańców „zapomnianego kontynentu” wobec interesów bezwzględnych międzynarodowych korporacji i intryg politycznych.

Placebo i nocebo

Uważa się, że Hieronim ze Strydonu, który w latach 382–406 przekładał Biblię z hebrajskiego i greki na łacinę, popełnił nieścisłość w tekście psalmu 116 („Dziękczynienie uratowanego od śmierci”), tłumacząc werset 9., brzmiący dosłownie: „Będę chodził w obecności Pańskiej w krainie żyjących”, jako „Placebo Domino in regione vivorum”, co znaczy raczej „Spodobam się Panu...”. Jego tłumaczenie Biblii (Wulgata) było pierwszą książką wydaną drukiem i aż po wiek XX kanonicznym tekstem Kościoła zachodniego. Stąd wzięło się określenie „placebo” (po raz pierwszy użyte w 1785 roku w słowniku medycznym New Medical Dictionary), które oznacza substancję lub procedurę (np. chirurgiczną – ang. sham procedure) maksymalnie neutralną i teoretycznie niemającą wpływu na przebieg choroby u pacjenta, jak najbardziej podobną w formie/przebiegu do właściwego leku/właściwej procedury, stosowaną jako kontrolę do nich, przede wszystkim w badaniach klinicznych. Konieczność stosowania placebo jako kontroli w badaniach wynika z występowania „efektu placebo” – poprawy stanu zdrowia po zastosowaniu placebo (z kolei „efekt nocebo” oznacza występowanie u pacjenta działań niepożądanych po zastosowaniu placebo). Analiza piśmiennictwa wskazuje, że efekt placebo występuje (z dużą zmiennością) u około 35% pacjentów leczonych z powodu różnego rodzaju dolegliwości bólowych. W 1978 roku Jon Levine i wsp. wykazali ważną rolę endorfin w przeciwbólowym efekcie placebo. Obecnie uważa się, że kluczową rolę w efekcie placebo, w szerszym niż tylko odczuwanie bólu kontekście (np. w zakresie działania przeciwdepresyjnego), odgrywa dopamina – główny mediator układu nagrody, a także cholecystokinina (przeciwbólowe działanie placebo może być znoszone przez antagonistów jej receptorów). Z punktu widzenia neurofizjologii obszarem mózgu kluczowym dla przeciwbólowego efektu placebo wydaje się kora przedczołowa, która odpowiada za „oczekiwanie dobrego działania” leku i uruchamia wspomniane wyżej szlaki neurotransmisji. Psychologicznie kluczowe dla wystąpienia efektu placebo jest pozytywne nastawienie pacjenta co do spodziewanego działania leku (i odwrotnie, przewidywanie negatywnych skutków zażycia leku odpowiada za efekt nocebo). Przyjmuje się, że efekt placebo, głównie objawowy i dotyczący przede wszystkim subiektywnych odczuć chorego, może także dotyczyć mechanizmów głębiej związanych z patogenezą schorzenia i powodować zmniejszenie nasilenia obiektywnych wykładników choroby. Na przykład dane z eksperymentów prowadzonych w różnych zwierzęcych modelach stresu wskazują na możliwość modulowania ogólnoustrojowych reakcji zapalnych i funkcji układu immunologicznego przez wpływ na OUN. Wydaje się, że wzajemne powiązania pomiędzy OUN a układem odpornościowym ułatwiają temu ostatniemu sprawniejszą walkę, np. z nowotworami. O ile placebo, podawane najczęściej w reżimie podwójnie ślepej próby, zajęło stałe miejsce w protokołach badań klinicznych, o tyle wciąż budzi kontrowersje pytanie, czy etycznie uzasadnione może być stosowanie placebo w codziennej praktyce u nieświadomych tego pacjentów (np. w leczeniu przeciwbólowym). Oczywiste natomiast w kontekście powyższych rozważań jest to, że podanie placebo jako swoistego testu na „histerię” u pacjenta jest wysoce niewłaściwe – obecność dolegliwości reagujących na placebo nie wyklucza organicznego tła choroby!II-1. WSTĘP

Autonomiczny układ nerwowy obejmuje wszystkie drogi zstępujące z ośrodkowego układu nerwowego z wyjątkiem ruchowego unerwienia mięśni szkieletowych. Kontroluje: mięśnie gładkie (trzewne i naczyniowe), wydzielanie egzokrynne (a także częściowo endokrynne), częstość akcji i siłę skurczu serca oraz niektóre procesy metaboliczne.

W większości przypadków (ale nie we wszystkich) układy współczulny i przywspółczulny mają przeciwstawne działanie. Aktywność tego pierwszego zwiększa się w sytuacjach stresowych (fight, flight or freeze), drugiego dominuje zaś w stanach nasycenia i wypoczynku (rest or digest ).

Tabela II-1. Główne efekty narządowe autonomicznego układu nerwowego

NARZĄD

UNERWIENIE

WSPÓŁCZULNE

TYP

RECEPTORA

UNERWIENIE PRZYWSPÓŁCZULNE

TYP RECEPTORA

SERCE

Wzrost: częstości i siły skurczów, automatyzmu układu przewodzącego

β₁

Spadek: częstości akcji serca i siły skurczu przedsionków

M₂

NACZYNIA KRWIONOŚNE MIĘŚNI SZKIELETOWYCH

Rozkurcz

β₂

Brak działania

–

GRUCZOŁY POTOWE SKÓRY

Wydzielanie potu (unerwiane przez sympatyczne włókna cholinergiczne)

M₃

Brak działania

–

MIĘŚNIE PRZYWŁOSOWE SKÓRY

Piloerekcja

α₁

Brak działania

–

POZOSTAŁE NACZYNIA KRWIONOŚNE ORGANIZMU

Skurcz

α₁

Brak działania

–

OSKRZELA

Rozkurcz, brak działania na gruczoły

β₂

Skurcz, wzrost wydzielania gruczołów

M₃

PRZEWÓD POKARMOWY

Spadek perystaltyki, skurcz zwieraczy, brak działania na gruczoły

α₁, α₂, β₂

Wzrost perystaltyki,

rozkurcz zwieraczy, wzrost wydzielania gruczołów

M₃

GRUCZOŁY ŚLINOWE

Wydzielanie niewielkiej ilości gęstej śliny

α₁

Wydzielanie obfitej ilości wodnistej śliny

M₃

NERKA

Wydzielanie reniny przez aparat przykłębuszkowy

β₁

Brak działania

–

RDZEŃ NADNERCZY

Wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny

Nn (zwojowy, znajdujący się na komórkach chromochłonnych rdzenia)

Brak działania

–

WĄTROBA

Glikogenoliza, glukoneogeneza

α₁, β₂

Brak działania

–

ŹRENICA OKA

Rozszerzenie

α₁

Zwężenie

M₃

MIĘSIEŃ rzęskowy oka

Rozluźnienie przy patrzeniu w dal

β₂

Skurcz przy patrzeniu z bliska

M₃

GRUCZOŁY ŁZOWE

Brak działania

–

Wydzielanie

M₃

MACICA

Rozkurcz macicy ciężarnej

β₂

Brak działania

–

Skurcz macicy ciężarnej

α₁

MĘSKIE ORGANY PŁCIOWE

Ejakulacja

α₁

Erekcja

M₃

PĘCHERZ MOCZOWY

Szyja – skurcz

α_(1A)

Szyja – rozkurcz

M₃

Trzon – rozkurcz

β₂

Trzon – skurcz

M₃II-3. LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZŁĄCZE NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Są to związki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane, działające na receptor Nm w płytce nerwowo-mięśniowej mięśni szkieletowych.

Związki niedepolaryzujące

Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, nie mają jednak aktywności wewnętrznej, dlatego w sposób kompetytywny wypierają acetylocholinę z miejsca wiązania, zapobiegając w ten sposób depolaryzacji, a tym samym również skurczowi mięśnia (dawna nazwa: leki pachykurarowe).

Stosowane są w anestezjologii jako środki zwiotczające. Prototypem tych związków jest kurara, używana przez Indian południowoamerykańskich do zatruwania strzał do łuków i dmuchawek.

Związki niedepolaryzujące wywołują wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych u wszystkich gatunków zwierząt.

Za odkrycie substancji paraliżujących mięsień szkieletowy Daniel Bovet otrzymał w 1957 roku Nagrodę Nobla.

TUBOKURARYNA

W związku z występowaniem działań niepożądanych związanych z uwalnianiem histaminy z mastocytów (patrz ATROPINA), m.in. skurczu oskrzeli i spadku ciśnienia krwi, została zastąpiona przez nowsze substancje.

PANKURONIUM

Pierwszy związek tego typu o budowie steroidowej. Cechuje się krótkim okresem od podania do wystąpienia efektu i średnio długim czasem działania (rycina II-5).

WEKURONIUM

Cechuje się 3-krotnie krótszym od PANKURONIUM okresem działania.

ROKURONIUM

Cechuje się 6-krotnie słabszą siłą działania od WEKURONIUM.

ATRAKURIUM

Ma nietypowy mechanizm eliminacji z ustroju (spontaniczna nieenzymatyczna degradacja w osoczu).

CISATRAKURIUM

Czysty izomer ATRAKURIUM, powodujący mniejszy wyrzut histaminy i mający 3-krotnie silniejsze działanie.

MIWAKURIUM

Nowy lek, o budowie zbliżonej do ATRAKURIUM, szybko inaktywowany przez cholinoesterazę osoczową.

Szczególny typ rozkładu ATRAKURIUM, CISATRAKURIUM i MIWAKURIUM umożliwia bezpieczniejsze używanie tych leków u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy (NEOSTYGMINY) można odwrócić blok niedepolaryzacyjny.

Przedstawicielem zupełnie nowej grupy leków jest SUGAMMADEKS (SRBA – selective relaxant binding agent). Jest to pochodna γ-cyklodekstryny, silnie i wybiórczo wiążąca się z ROKURONIUM oraz nieco słabiej z WEKURONIUM. Nie łączy się w znaczącym stopniu z innymi lekami. SUGAMMADEKS stosowany jest do odwracania niedepolaryzacyjnego bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego ROKURONIUM i WEKURONIUM oraz w przypadku przedawkowania tych leków zwiotczających.

Związki depolaryzujące

Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, mają także aktywność wewnętrzną, dlatego wywołują depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej (dawna nazwa: leki leptokurarowe). Uniemożliwiają jednak natychmiastową jej repolaryzację, gdyż znacznie wolniej ulegają rozkładowi. Ponieważ w celu pobudzenia skurczowego mięśnia konieczna jest seria następujących po sobie kolejno impulsów elektrycznych, ostateczny efekt działania tych leków to blokada płytki nerwowo-mięśniowej, czego skutkiem jest zwiotczenie mięśnia.

Związki depolaryzujące wywołują u ssaków wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych, natomiast u płazów i ptaków długotrwały przykurcz mięśni.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy nie można odwrócić bloku depolaryzacyjnego – przeciwnie, w przypadku ich podania następuje nasilenie działania zwiotczającego.

SUKSAMETONIUM (SUKCYNYLOCHOLINA)

Jest estrem kwasu bursztynowego (succinus) z dwoma cząstkami choliny (stąd nazwa: SUKCYNYLOCHOLINA) – w związku z tym ma budowę chemiczną podwojonej cząsteczki ACETYLOCHOLINY. Jest obecnie jedynym terapeutycznie stosowanym środkiem zwiotczającym mięśnie o działaniu depolaryzującym (rycina II-5).

Działania niepożądane SUKSAMETONIUM: bradykardia, zwiększenie stężenia we krwi jonów potasu, wzrost ciśnienia śródgałkowego, przedłużone zwiotczenie (genetycznie uwarunkowana wada, polegająca na obecności atypowej cholinoesterazy), złośliwa hipertermia (wada dziedziczona autosomalnie dominująco, występująca u niektórych pacjentów).

Rycina II-5. PANKURONIUM jako steroidowa pochodna TUBOKURARYNY (A) oraz SUKCYNYLOCHOLINA, będąca strukturalnie „podwojoną cząsteczką ACETYLOCHOLINY” (B). (Niebieska kreska oznacza podział SUKCYNYLOCHOLINY na dwie identyczne cząsteczki ACETYLOCHOLINY).ROZDZIAŁ IV Leki ośrodkowego układu nerwowego

Paweł Wołkow

IV-1. Ogólna organizacja ośrodkowego układu nerwowego

IV-2. Leki uspokajające i nasenne

IV-3. Leki stosowane w zaburzeniach czynności elektrycznej ośrodkowego układu nerwowego

IV-4. Opioidowe leki przeciwbólowe

IV-5. Środki znieczulenia ogólnego i ogólne zasady anestezji chirurgicznej

IV-6. Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)

IV-7. Leki przeciwdepresyjne i stabilizujące nastrój

IV-8. Leczenie zespołów otępiennych

IV-9. Leczenie choroby Parkinsona i innych zaburzeń układu pozapiramidowego

IV-10. Wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy

IV-11. Psychoanaleptyki i psychodysleptyki