Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci - ebook

Doktor habilitowany nauk medycznych

Krzysztof Szczałuba

– lekarz specjalista w zakresie genetyki klinicznej. Adiunkt w Zakładzie Genetyki Medycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, konsultant w Szpitalu Pediatrycznym Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego WUM, gdzie prowadzi Poradnię Genetyczną. Autor ponad 50 publikacji znajdujących się na liście IF oraz wielu prac kazuistycznych i doniesień zjazdowych. Laureat m.in. Nagrody Dyrektora Instytutu Matki i Dziecka za najlepszą publikację, Nagrody Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego oraz Nagrody Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka.

Zainteresowania naukowe dr. hab. n. med. Krzysztofa Szczałuby ogniskują się głównie wokół zagadnień neurorozwojowych, w szczególności patogenezy niepełnosprawności intelektualnej, autyzmu i wad rozwojowych OUN. Istotną częścią jego pracy jest także zastosowanie nowoczesnych technik diagnostyki genetycznej w określaniu przyczyn wad wrodzonych lub zespołów genetycznych oraz interpretacja i ocena przydatności klinicznej wyników tych badań.

Dr hab. n. med. Krzysztof Szczałuba jest także czynnie zaangażowany w wielospecjalistyczną opiekę nad dziećmi z zespołami genetycznie uwarunkowanymi oraz prowadzi zjazdy i spotkania rodzin i opiekunów chorych dzieci. Uważa, że największym wyzwaniem, jakie stoi przed współczesnymi genetykami, jest przełożenie wciąż poszerzanej wiedzy i umiejętności na istotną poprawę funkcjonowania dzieci z zaburzeniami rozwojowymi. Jego zdaniem opieka skuteczna to opieka lekarzy i terapeutów licznych specjalności skoordynowana właśnie w osobie genetyka.

Profesor

Robert Śmigiel

– kierownik Katedry Pediatrii oraz Zakładu Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich WNoZ, związany z Uniwersytetem Medycznym we Wrocławiu od początku swojej pracy zawodowej. Specjalista pediatrii, genetyki klinicznej, neonatologii i pediatrii metabolicznej oraz lekarz konsultujący z zakresu genetyki pediatrycznej i pediatrii metabolicznej w oddziałach noworodkowych i pediatrycznych we Wrocławiu i Opolu. Autor i współautor ponad 400 publikacji. Redaktor monografii pt. „Wrodzone zarośnięcie przełyku: praktyczny przewodnik” oraz „Wczesna interwencja i wspomaganie rozwoju u dzieci z chorobami genetycznymi”, autor 36 rozdziałów w podręcznikach naukowo-dydaktycznych (z dziedziny pediatrii, neonatologii, genetyki klinicznej) oraz materiałów dydaktycznych w poradnikach dla rodziców dzieci z zaburzeniami rozwojowymi.

Tematyka pracy badawczej prof. dr. hab. n. med. Roberta Śmigla skupia się nad zagadnieniami wad rozwojowych, zespołów dysmorficznych oraz chorób metabolicznych u dzieci.

Profesor Robert Śmigiel od wielu lat współpracuje społecznie ze stowarzyszeniami i fundacjami rodziców i opiekunów dzieci z niepełnosprawnością intelektualną, zaburzeniami rozwoju, chorobami genetycznymi i metabolicznymi. Jako lekarz pediatra i genetyk kliniczny otrzymał Nagrodę im. prof. Z. Religi „Wyjątkowy Lekarz” oraz wyróżnienie od Prezydenta Miasta Wrocławia „Wrocław bez barier”, był również nominowany do nagrody „Anioły Medycyny”.

Autorzy

dr n. med. MAGDALENA BADURA-STRONKA

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. MACIEJ BOROWIEC

Katedra Genetyki Klinicznej i Laboratoryjnej

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. i n. o zdr. EWELINA BUKOWSKA-OLECH

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. KRYSTYNA CHRZANOWSKA

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. MONIKA GOS, prof. IMiD

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. OLGA HAUS

Katedra Genetyki Klinicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr hab. n. med. KATARZYNA IWANICKA-PRONICKA

Ośrodek Audiologii i Foniatrii

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. ALEKSANDER JAMSHEER, prof. UM

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu oraz Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

dr hab. n. med. ALEKSANDRA JEZELA-STANEK

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

dr hab. n. med. MARIA JĘDRZEJOWSKA

Platforma Badań Chorób Rzadkich

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego

Polska Akademia Nauk w Warszawie

dr n. med. DOROTA JURKIEWICZ

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. hum. TERESA KACZAN

Zakład Chorób Układu Nerwowego

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. MAŁGORZATA KRAJEWSKA-WALASEK

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie;

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

prof. dr hab. n. med. MACIEJ R. KRAWCZYŃSKI

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

mgr poł. JOANNA KRZESZOWIAK

Katedra Pediatrii

Zakład Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. ANNA KUTKOWSKA-KAŹMIERCZAK

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. ANNA LATOS-BIELEŃSKA

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych

dr hab. n. med. AGNIESZKA MADEJ-PILARCZYK

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. ANNA MATERNA-KIRYLUK, prof. UM

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

dr hab. n. med. HANNA MIERZEWSKA, prof. IMiD

Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. ANNA MOCZULSKA

Klinika Nefrologii Dziecięcej i Nadciśnienia Tętniczego

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

dr n. med. HANNA MOCZULSKA

Katedra Genetyki Klinicznej i Laboratoryjnej

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. MAŁGORZATA J.M. NOWACZYK, MD MFA

Departments of Pathology & Molecular Medicine,

and of Pediatrics

McMaster University, Hamilton, Ontario, Kanada

dr hab. n. med. BEATA NOWAKOWSKA

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n med. EWA OBERSZTYN

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. KATARZYNA OSIPOWICZ

Klinika Dermatologii i Immunodermatologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. o zdr. IWONA PALICKA

Centrum Stymulacji Rozwoju Dziecka w Poznaniu

dr n. med. KAROLINA PESZ

Katedra i Zakład Genetyki

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. EWA PILARSKA

Klinika Neurologii Rozwojowej

Katedra Neurologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. JACEK PILCH

Katedra i Klinika Neurologii Dziecięcej

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. med. MAŁGORZATA PIOTROWICZ

Zakład Genetyki

Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi

dr n. med. RENATA POSMYK

Zakład Genetyki Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. AGNIESZKA STEMBALSKA

Katedra i Zakład Genetyki

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. KRZYSZTOF SZCZAŁUBA

Zakład Genetyki Medycznej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. KRYSTYNA SZYMAŃSKA

Zakład Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego

Polska Akademia Nauk w Warszawie

dr n. med. RYSZARD ŚLĘZAK

Katedra i Zakład Genetyki

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. ROBERT ŚMIGIEL

Katedra Pediatrii

Zakład Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. JOANNA TAYBERT

Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr hab. MARCIN WALIGÓRA, prof. UJ

REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group

Zakład Filozofii i Bioetyki

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

mgr MATEUSZ WASYLEWSKI

REMEDY, Research Ethics in Medicine Study Group

Zakład Filozofii i Bioetyki

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

dr n. med. KATARZYNA WERTHEIM-TYSAROWSKA

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. DOROTA WICHER

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

prof. dr hab. n. med. JOLANTA WIERZBA

Zakład Pielęgniarstwa Pediatryczno-Internistycznego

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. ANNA WINCZEWSKA-WIKTOR

Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. JANUSZ ZIMOWSKI

Zakład Genetyki

Instytut Psychiatrii i Neurologii w WarszawiePrzedmowa

Szanowni Czytelnicy!

Oddajemy w Wasze ręce pierwszy polski podręcznik poświęcony genetycznym podstawom chorób dzieci.

Założeniem Autorów podręcznika było przedstawienie problemów zaburzeń rozwojowych u dzieci, rozróżniając je pod względem etiologicznym i przyjmując za punkt wyjścia zmiany genetyczne prowadzące do powstania choroby.

Bez znajomości przyczyny choroby nie jesteśmy bowiem w stanie właściwie jej zdefiniować, czyli przewidzieć przebieg kliniczny, zaproponować prawidłowe postępowanie diagnostyczne i właściwe leczenie oraz zminimalizować ryzyko pojawienia się kolejnych objawów choroby. Optymalny sposób postępowania, w tym profilaktyki wtórnej, zależy właśnie od prawidłowo sformułowanej diagnozy genetycznej. Bez niej nasze działania kliniczne pozostają wysiłkami doraźnymi, ukierunkowanymi na zabezpieczanie bieżących potrzeb pacjenta.

Szeregu chorób uwarunkowanych genetycznie nie można precyzyjnie rozpoznać za pomocą klasycznych metod diagnostyki klinicznej (wywiad, badanie fizykalne, badania biochemiczne, obrazowe, elektrofizjologiczne, histopatologiczne), gdyż ich objawy kliniczne nie są specyficzne (zjawisko heterogenności klinicznej). Analiza kliniczna pozwala więc na zdefiniowanie grupy schorzeń, w których mieści się rozpoznanie naszego pacjenta (np. polineuropatia, elastopatia), ale nie umożliwia szczegółowego rozpoznania.

W konsekwencji, bez wykonania badań genetycznych u wielu pacjentów nie jest możliwe postawienie właściwego rozpoznania. Pacjenci i ich rodziny przechodzą „karuzelę” diagnostyczną, trwającą wiele lat i pochłaniającą ogromne nakłady finansowe.

Tymczasem identyfikacja genetycznych podstaw choroby pozwala nie tylko na właściwą opiekę nad pacjentem, lecz także nad jego rodziną: rodzicami, rodzeństwem, potomstwem. Umożliwia nie tylko prognozowanie przebiegu choroby u pacjenta, ale też określenie ryzyka wystąpienia tej choroby u innych członków rodziny pacjenta oraz opracowanie optymalnego postępowania mającego na celu uniknięcie powtórzenia się ciężkiego schorzenia w rodzinie. Temu celowi służy poradnictwo genetyczne oraz diagnostyka i terapia prenatalna.

Przygotowany przez Autorów podręcznik przedstawia holistycznie zagadnienia genetyki klinicznej w pediatrii. Składa się on z kilku części poświęconych zasadom diagnostyki klinicznej chorób uwarunkowanych genetycznie (cechy dysmorficzne, analiza rodowodowo-kliniczna), mechanizmom genetycznym leżącym u podstaw chorób człowieka, metodom rozpoznawania zmian genetycznych, poradnictwu genetycznemu oraz opisowi schorzeń uwarunkowanych genetycznie. To ostatnie zagadnienie ujęte jest w sposób ogólny (charakterystyka zgrupowanych zaburzeń rozwojowych pod względem wiodącego objawu) oraz szczegółowy (opisy określonych chorób uwarunkowanych genetycznie).

Zwraca uwagę fakt, że choroby opisane w podręczniku są, w klasycznym ujęciu, schorzeniami kwalifikowanymi na podstawie objawów klinicznych do różnych obszarów i specjalności medyczno-pediatrycznych, nie tylko pediatrii ogólnej, lecz także neonatologii, neurologii, endokrynologii, dermatologii, psychologii i psychiatrii.

Oznacza to, że niniejszy podręcznik jest adresowany do lekarzy wszystkich pediatrycznych specjalności medycznych, a także do psychologów, rehabilitantów, logopedów, opiekunów społecznych oraz studentów wszystkich tych kierunków. Dla każdego z wymienionych specjalistów jest to przewodnik zarówno po ogólnych zagadnieniach genetyki rozwoju, jak i poszczególnych jednostkach chorobowych. Znajdziecie Państwo zatem w niniejszej książce także szczegółowe wskazówki dotyczące opieki nad dziećmi z konkretną chorobą genetycznie uwarunkowaną. Za ich sformułowaniem stoi wiedza i doświadczenie poszczególnych autorów.

Mam nadzieję, że po przeczytaniu tego podręcznika wszyscy będziemy przekonani, że genetyka kliniczna w ujęciu rozwojowym jest obecnie wiedzą podstawową, niezbędną wszystkim lekarzom opiekującym się pacjentami cierpiącymi na schorzenia, które mogą być uwarunkowane genetycznie.

Szczególnego znaczenia nabierają badania genetyczne dla indywidualizacji postępowania klinicznego, które obecnie staje się podstawową filozofią opieki medycznej. Już obecnie dostępne terapie, ukierunkowane na neutralizację lub minimalizację funkcji białek powstających na skutek zmienionej informacji genetycznej (stosowane już np. u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni lub mukowiscydozą), stanowią przełom w życiu pacjentów i otwierają nową erę postępowania klinicznego. Natomiast to, co dodatkowo wyróżnia tę książkę, to przedstawienie różnych form postępowania terapeutycznego.

Nie ulega wątpliwości, że w nieodległej przyszłości identyfikacja zmian genetycznych, znajdujących się u źródła choroby, będzie jednym z podstawowych elementów jej diagnostyki, niezbędnym w celu optymalizacji postępowania medycznego.

Życzę Państwu owocnej lektury.

Z wyrazami szacunku

prof. dr hab. n. med. _Maria M. Sąsiadek_

były konsultant krajowy w dziedzinie genetyki klinicznej (2014–2019)Słowo wstępne Profesor Marii Giżewskiej

Zaburzenia rozwojowe dotyczą dużej grupy dzieci i są coraz częstszą przyczyną hospitalizacji na oddziałach pediatrycznych oraz jedną z częstszych przyczyn zgonów u dzieci. Większość z tych schorzeń należy do uwarunkowanych genetycznie chorób rzadkich, których wspólnym mianownikiem jest częstość występowania (dotyczą mniej niż 1 osobę na 2 tysiące osób w danej populacji) oraz genetyczny czynnik etiologiczny. Choroby dzieci przebiegające z zaburzeniem rozwoju, włącznie z wadami rozwojowymi, stanowią olbrzymie wyzwanie nie tylko dla medycyny, lecz także dla opieki społecznej i okołomedycznej oraz ekonomii.

Dzięki znajomości przyczyny zaburzeń rozwoju u dziecka poznajemy przebieg naturalny choroby, znamy jej rokowanie, lepiej rozumiemy rozwój dziecka, możemy zaproponować prawidłowe postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne, mamy możliwość modyfikowania przebiegu schorzenia i redukujemy albo unikamy ryzyka licznych powikłań. Ponadto znajomość genetycznej przyczyny choroby u dzieci z zaburzeniem rozwoju pozwala objąć opieką nie tylko samego pacjenta, ale i całą jego rodzinę.

Na polskim rynku książek medycznych brakuje literatury obejmującej złożone aspekty zaburzeń rozwojowych u dzieci, która służyłaby lekarzom z pediatryczną specjalizacją w różnych dziedzinach medycyny oraz szeroko wyspecjalizowanym terapeutom. Recenzowana książka jest unikatową pozycją i uzupełnia te braki. Jest nie tylko kompendium wiedzy dotyczącej zaburzeń rozwojowych u dzieci, lecz także praktycznym przewodnikiem po ogólnych zagadnieniach genetyki zaburzeń rozwojowych u dzieci, jak i po poszczególnych jednostkach chorobowych. W książce zaprezentowane są podstawy genetyki klinicznej, które czytelnikom ułatwiają zrozumienie złożonych mechanizmów leżących u podstaw pediatrycznych chorób z zaburzeniem rozwoju. Najistotniejszą częścią książki jest przedstawienie ogólnych grup zaburzeń rozwojowych u dzieci oraz wielu przykładów najczęściej występujących chorób uwarunkowanych zarówno aberracją chromosomową, jak i uszkodzeniem pojedynczego genu. W ostatnich rozdziałach autorzy omawiają także trudne aspekty etyczne i biospołeczne w genetyce pediatrycznej.

Autorzy rozdziałów recenzowanej książki to wybitni klinicyści lub diagności laboratoryjni, którzy w swojej codziennej pracy zawodowej koncentrują się na złożonych problemach dzieci z zaburzeniami rozwojowymi.

Każde dziecko z uwarunkowanymi genetycznie zaburzeniami rozwojowymi jest tajemnicą, którą wspólnie próbują rozwiązać rodzice i specjaliści wielu dziedzin. Jest to trudne zadanie wymagające szerokiej wiedzy, doświadczenia i dogłębnej znajomości tematu. Jestem pewna, że ta niezwykle wartościowa książka, którą oceniam bardzo wysoko, będzie stanowić dla wszystkich zainteresowanych bogate źródło informacji. Powinna ona znaleźć się na biurku nie tylko pediatrów, ale i innych specjalistów zaangażowanych w opiekę nad tą szczególną grupą chorych dzieci.

prof. dr hab. n. med. _Maria Giżewska_

pediatra, pediatra metaboliczny

Pomorski Uniwersytet Medyczny w SzczecinieSłowo wstępne Profesora Wojciecha Wiszniewskiego

Książka _Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci_ przygotowana pod redakcją Krzysztofa Szczałuby i Roberta Śmigla jest nowoczesnym i kompletnym kompendium wiedzy z zakresu genetyki medycznej adresowanym do lekarzy, diagnostów oraz terapeutów diagnozujących i prowadzących pacjentów obciążonych chorobami genetycznymi. Książka może również służyć jako podręcznik akademicki studentom kierunków medycznych oraz rezydentom medycznym w trakcie specjalizacji. Pozycja ta jest pod wieloma względami wyjątkowa na rynku polskim.

Genetyka medyczna jest dynamicznie rozwijającą się gałęzią medycyny. Osiągnięcia biologii molekularnej oraz odczytanie genomu ludzkiego umożliwiły odkrycie wielu genów warunkujących wystąpienie chorób genetycznych człowieka. Badania naukowe pozwoliły na lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do wystąpienia choroby, a także umożliwiły nowe podejścia terapeutyczne. Książka odnosi się w sposób całościowy do aspektów klinicznych, molekularnych oraz społecznych chorób uwarunkowanych genetycznie i przez to jest unikatowa.

Rozdziały książki zostały opracowane przez autorów będących w Polsce uznanymi specjalistami w dziedzinie chorób genetycznych człowieka. Wielu z nich ma wieloletnie doświadczenie w pracy naukowej i klinicznej, udokumentowane uznanymi publikacjami w specjalistycznych czasopismach medycznych o zasięgu krajowym i międzynarodowym. Co warte jest podkreślenia, wiele elementów pracy z chorymi obciążonymi chorobami genetycznymi zostało przedstawionych w sposób, który bierze pod uwagę aspekty medyczne, kulturowe i prawne panujące w Polsce – dzięki czemu przewodnik ma dodatkową wartość dla adeptów genetyki człowieka.

Tak jak wspomniałem, książka w całościowy sposób podchodzi do zagadnień genetyki człowieka oraz genetyki medycznej wieku rozwojowego. Autorzy poświęcają wiele miejsca propedeutyce genetyki medycznej, w tym podstawom genetyki i diagnostyki genetycznej, dysmorfologii, analizie rodowodów oraz komunikacji z rodzinami pacjentów. Ten wstęp jest kluczowy dla pełnego zrozumienia problemów zawartych w części szczegółowej, w której omawiane są poszczególne jednostki chorobowe. Część poświęcona tematyce klinicznej jest przejrzysta, zwięzła i kompletna. Autorzy rozdziałów prezentują problemy kliniczne od strony dotkniętych układów i narządów, a także omawiają szczegółowo wybrane, ważne z punktu widzenia klinicznego, choroby i zespoły genetyczne. Rozdziały poświęcone wybranym jednostkom chorobowym zawierają zwięzłe informacje kliniczne, podstawy molekularne omawianych chorób; zapoznają również czytelników z postępowaniem diagnostycznym (w tym diagnostyką genetyczną) oraz terapeutycznym. Na dodatkowe wspomnienie zasługuje przygotowanie rozdziałów poświęconych etycznym i biospołecznym aspektom genetyki pediatrycznej.

Poziom edytorski książki jest bardzo wysoki. Rozdziały napisane są zwięzłym językiem, a ich podział na stałe paragrafy bardzo pomaga w nawigacji i szybkim dotarciu do poszukiwanych informacji. Autorzy przygotowali wiele tabel, w których w klarowny sposób streszczają najważniejsze informacje. Na uwagę zasługują również wysokiej jakości rysunki i fotografie pomagające w zrozumieniu prezentowanego materiału.

Powyższe elementy powodują, że książka _Genetycznie uwarunkowane zaburzenia rozwoju u dzieci_ jest unikatowa na rynku polskim. Przewodnik przedstawia zagadnienie w sposób całościowy, jest bardzo aktualny i nowocześnie odnosi się do najnowszych informacji naukowych i klinicznych. Jestem przekonany, że dołączy on do kanonu przewodników i podręczników genetyki medycznej dla praktykujących lekarzy, diagnostów oraz przyszłych pokoleń studentów kierunków medycznych.

_Wojciech Wiszniewski_, M.D., Ph.D., FACMGG

Associate Professor

Department of Molecular and Medical Genetics

Oregon Health & Sciences University1.
PODSTAWY GENETYKI KLINICZNEJ -
Robert Śmigiel -
Monika Gos

1.1. Definicja genetyki klinicznej

Genetyka jest jedną z najszybciej rozwijających się dziedzin nauk biologicznych. Już w latach 50. ubiegłego wieku stała się zasadniczym elementem rozwoju prawie każdej gałęzi medycyny. Dlatego powstała nowa dziedzina będąca odgałęzieniem genetyki człowieka i jej faktycznym łącznikiem z medycyną – genetyka medyczna. Jest to obecnie wysoce zaawansowana specjalność medyczna obejmującą zarówno sferę nauki, jak i kliniki. Genetyka kliniczna należy do dziedzin genetyki medycznej i obejmuje te aspekty, które odnoszą się do bezpośredniej obserwacji klinicznej oraz ustalenia postępowania i leczenia pacjentów z chorobami genetycznymi, a także zaplanowania opieki nad ich rodzinami (poradnictwo genetyczne). Genetyka kliniczna w wielu krajach, w tym w Polsce, jest podstawową lub dodatkową specjalizacją medyczną dla lekarzy.

1.2. Gen – budowa i funkcja

Naukowe podstawy genetyki medycznej powstały w 1865 roku, kiedy czeski mnich Gregor Johann Mendel przedstawił wyniki swoich badań, formułując dwa prawa o czystości gamet (każda cecha potomka jest określona przez pary jednostek dziedzicznych, z których każda pochodzi od jednego rodzica) i niezależnej segregacji cech (cechy fizyczne dziedziczone są niezależnie od siebie). Odkrycia Mendla zostały potwierdzone w innych badaniach, 40 lat później. W 1882 roku po raz pierwszy opisano chromosomy, w 1944 roku wykazano, że informacja genetyczna jest zapisana w kwasach nukleinowych, a w 1953 roku przedstawiono strukturę DNA. Jednostki dziedziczne Mendla to geny – fragmenty DNA zawierające informację o budowie białek lub RNA. Podstawową jednostką strukturalną DNA jest nukleotyd, zbudowany z zasady azotowej (adenina, guanina, cytozyna, tymina), cukru (deoksyryboza) oraz reszty kwasu fosforowego. Samo DNA zbudowane jest z dwóch nici – łańcuchów nukleotydowych tworzących tzw. podwójną helisę. Nici te są stabilizowane dzięki oddziaływaniom zachodzącym między zasadami azotowymi – cytozyną i guaniną oraz adeniną i tyminą.

Genom ludzki składa się z 3 miliardów 80 milionów par zasad (par nukleotydowych), które są upakowane w jądrze komórkowym w postaci chromatyny. Całkowita długość nici DNA po rozwinięciu wynosi około 1 metr, co oznacza, że genomowy DNA jest upakowany na przestrzeni 10 000 razy mniejszej niż jego faktyczny rozmiar.

Każdy podział komórki poprzedzony jest powieleniem materiału genetycznego – replikacją. W trakcie tego procesu dochodzi do rozdzielenia podwójnej nici DNA. Następnie na podstawie sekwencji pojedynczej nici syntetyzowana jest nić potomna, co prowadzi do odtworzenia podwójnej nici DNA. W wyniku replikacji powstają dwie komplementarne i identyczne cząsteczki dwuniciowego DNA. Sam proces jest bardzo złożony i wymaga udziału enzymów z grupy helikaz i polimeraz DNA. Błędy powstające w jego trakcie są naprawiane przez same polimerazy DNA lub systemy naprawcze. Błędy, których naprawa nie była możliwa, to mutacje prowadzące do zmiany w sekwencji DNA. Mogą one zostać utrwalone w trakcie kolejnych podziałów komórkowych i przekazane potomstwu. Mutacje to niekoniecznie zmiany patogenne dla organizmu. Niektóre z nich mają charakter neutralny, a inne wywierają pozytywny wpływ na funkcjonowanie organizmu.

Niewiele dogmatów w genetyce przetrwało nowe osiągnięcia ostatnich trzech dekad. Jednym z nich jest uniwersalność kodu genetycznego – sposobu zapisu informacji genetycznej. W każdej komórce ludzkiego organizmu (poza komórkami rozrodczymi) znajduje się jednakowa informacja genetyczna zapisana w około 20 000 genów. Każdy gen występuje w komórce w dwóch kopiach, wyjątkiem są geny zlokalizowane na chromosomie X u osób płci męskiej.

Spośród całego DNA człowieka jedynie 1,5% to sekwencje poznanych genów (czyli unikatowe sekwencje kodujące białka). Około 4% sekwencji DNA stanowią geny kodujące funkcjonalne cząsteczki RNA. Pozostała część DNA to sekwencje niekodujące, m.in. sekwencje powtórzone (około 45%), których dokładna funkcja nie została jeszcze ustalona.

Proces, w wyniku którego informacja zawarta w sekwencji DNA jest przepisywana na funkcjonalny produkt danego genu (RNA kodujący określone białko lub funkcjonalny RNA), nazywa się ekspresją genu lub transkrypcją. Należy podkreślić, że nie wszystkie geny ulegają ekspresji w tym samym momencie. Ekspresja wielu z nich jest tkankowo oraz czasowo specyficzna. Oznacza to, że określony gen ulega ekspresji w konkretnym momencie rozwoju i/lub życia, i/lub w ściśle określonej tkance. Wyjątkiem są geny metabolizmu podstawowego (housekeeping genes), których transkrypcja zachodzi we wszystkich tkankach, gdyż kodują one białka niezbędne dla funkcjonowania każdej komórki.

Kolejnym etapem przepisania informacji z sekwencji DNA na białko jest translacja. W procesie tym z matrycy informacyjnego RNA (mRNA, messenger RNA), powstałego w procesie transkrypcji, syntetyzowany jest łańcuch aminokwasowy. Reakcja zachodzi w rybosomach, specjalnych kompleksach odpowiedzialnych za syntezę białek. Nie wszystkie cząsteczki mRNA muszą posłużyć jako matryca do syntezy białka, gdyż istnieją mechanizmy regulacyjne, które mogą zablokować ten proces (interferencja RNA).

Między informacją zawartą w sekwencji nukleotydowej DNA a ekspresją określonych białek zachodzą liczne procesy, które mogą zmienić efekt końcowy, wpływając m.in. na poziom syntezy białka. Przepływ informacji genetycznej od sekwencji nukleotydowej do powstania białka stanowi kolejny niezmienny dogmat genetyki. Wiele mechanizmów reguluje ekspresję na poziomie DNA i chromosomów, transkrypcji RNA, translacji i samego białka. Wiele z nich wpływa na ekspresję białka poza zapisem nukleotydów w DNA – określa się je jako epigenetyczne (patrz rozdział „Epigenetyka a choroby człowieka”).

Fenotyp (budowa i funkcjonowanie organizmu) jest wypadkową oddziaływania czynników genetycznych i środowiskowych. Dwa organizmy o tym samym genotypie (tej samej informacji genetycznej) mogą różnić się fenotypem, gdyż poddane były działaniu odmiennych czynników zewnętrznych. Od strony genetycznej podstawą zmienności są m.in. mutacje DNA, przekazywane potomstwu i utrwalane w populacji. Zmienność materiału genetycznego może być też wywołana obecnością określonych czynników zewnętrznych indukujących powstawanie mutacji.

1.3. Chromosom – budowa i funkcja

Kwas deoksyrybonukleinowy w jądrze komórkowym zorganizowany jest w postaci chromosomów. U ludzi są to 22 pary chromosomów autosomalnych i 1 para chromosomów płciowych – X i Y u osób płci męskiej, para chromosomów X u osób płci żeńskiej (patrz rozdział „Aberracje chromosomowe – mechanizmy i metody rozpoznawania”). Chromosomy są formą upakowania nici DNA, dzięki której nie dochodzi do zaplątania się nici DNA w trakcie kolejnych podziałów komórkowych. Poszczególne chromosomy różnią się od siebie wielkością i strukturą, chociaż w budowie każdego z nich można wyróżnić: ramię krótkie (p), ramię długie (q) oraz przewężenie pomiędzy nimi (centromer). Chromosomy, których wygląd znany jest z książek biologicznych, wyglądają tak charakterystycznie tylko w metafazie – jednym ze stadiów podziału jądra komórkowego, które ma miejsce przed podziałem komórki.

Na potrzeby analiz cytogenetycznych chromosomy w stadium metafazy poddaje się działaniu specjalnych barwników, które uwidaczniają charakterystyczne prążkowanie. Każdy chromosom ma specyficzny wzór prążków, który umożliwia cytogenetykom rozróżnienie ich między sobą i ułożenie kariogramu (graficzny obraz chromosomów konkretnej komórki). Na jego podstawie ustalana jest liczba chromosomów i ich ogólna struktura, dzięki czemu możliwe jest opisanie kariotypu osoby badanej. Jednak nie wszystkie aberracje chromosomowe widoczne są w analizie mikroskopowej. Zmiany submikroskopowe (mikrodelecje, mikroduplikacje) można badać za pomocą techniki porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH, array comparative genomic hybridization), stanowiącej najdokładniejszą metodę badania chromosomów (patrz rozdział „Podstawy diagnostyki genetycznej”).

1.4. Rodzaje wariantów w genach i chromosomach. Choroba genetycznie uwarunkowana

Wszelkie warianty budowy genów i chromosomów można podzielić na następujące grupy:

• warianty łagodne/potencjalnie łagodne – nie mają bezpośredniego i jednoczynnikowego wpływu na powstawanie chorób człowieka; warianty częste w populacji określa się mianem polimorfizmów;

• warianty o niepewnym znaczeniu klinicznym – ich wpływ na zdrowie i powstawanie chorób człowieka nie może być jednoznacznie zinterpretowany;

• warianty patogenne/potencjalnie patogenne – ich obecność stanowi przyczynę powstawania chorób człowieka; warianty patogenne występują stosunkowo rzadko w populacji ogólnej.

Warianty polimorficzne (głównie polimorfizmy pojedynczych nukleotydów) warunkują różnorodność sekwencji kodującej genów oraz części niekodującej DNA. Zazwyczaj nie mają znaczenia klinicznego, chociaż ich obecność może prowadzić do zmian w strukturze białka, wpływać na jego aktywność albo na samą ekspresję genu na poziomie RNA lub białka. W związku z tym szeroko bada się znaczenie polimorfizmów dla ryzyka rozwoju chorób człowieka, głównie chorób wieloczynnikowych o zasięgu cywilizacyjnym. Wraz z postępem medycyny udział czynników genetycznych w etiologii procesów chorobowych ma coraz większe znaczenie, a choroby genetyczne stanowią coraz ważniejszy problem zdrowotny u ludzi, zarówno jako jednostek, jak i całego społeczeństwa. Jednocześnie im więcej wiadomo o aspektach genetycznych chorób człowieka, tym bardziej widać ich złożoność.

Chorobę genetyczną można zdefiniować jako zaburzenie stanu prawidłowego wynikające ze zmiany w sekwencji lub strukturze informacji genetycznej i powodujące odmienność biologiczną danej osoby. Zmiany genetyczne (określane jako mutacje), leżące u podstaw chorób genetycznych, powstają sporadycznie jako nowe mutacje (mutacje _de novo_) lub są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Jeśli mutacja występuje w każdej komórce organizmu, również w komórkach rozrodczych, określa się ją jako mutację germinalną. Mutacje germinalne, zarówno powstałe _de novo_, jak i odziedziczone, mogą być przekazane potomstwu pod warunkiem zachowania płodności u osoby z mutacją. Występuje też rzadkie zjawisko mozaikowatości germinalnej, kiedy mutacja obecna jest jedynie w komórkach rozrodczych rodzica, czyli nie ma on zwykle objawów choroby, ale może przekazać zmutowane geny potomstwu, u którego rozwiną się objawy.

Mutacja powstająca w innych komórkach niż komórki płciowe nazywana jest mutacją somatyczną. Nie może ona zostać przekazana potomstwu. Jeśli komórka z mutacją dalej się dzieli, może m.in. dojść do rozwoju nowotworu.

1.5. Uwarunkowanie genetyczne chorób (dziedziczenie)

Cecha kodowana przez dany gen może mieć charakter dominujący lub recesywny. Do ujawnienia się cechy recesywnej dochodzi wtedy, gdy w komórkach obecne są dwa allele (kopie) recesywne danego genu. Do wystąpienia cechy dominującej wystarczy obecność jednego allela dominującego. Geny w ramach swojej aktywności mogą mieć znaczenie dominujące lub recesywne. Cecha dominująca jest zatem przekazywana w linii wertykalnej (pradziadkowie – dziadkowie – rodzice – proband i jego potomstwo) i ujawnia się w każdym pokoleniu. Cecha recesywna ma rozkład horyzontalny i będzie występować w jednym pokoleniu, gdyż muszą się wówczas spotkać dwa recesywne allele genu (stąd pokrewieństwo rodziców zwiększa szansę/ryzyko ujawnienia się cechy recesywnej).

Choroby genetyczne mogą być uwarunkowane w sposób dominujący – choroba ujawnia się w sytuacji obecności mutacji w jednej kopii genu, lub recesywny – choroba występuje jedynie u osób mających mutacje w obu kopiach warunkującego ją genu. Dotyczy to chorób uwarunkowanych w sposób autosomalny, dziedziczących się w sposób typowy, zgodny z prawami Mendla.

W przypadku chorób uwarunkowanych w sposób sprzężony z chromosomem X (z płcią) również występuje dziedziczenie dominujące i recesywne, jednak ujawnienie się choroby będzie zależne od płci. Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X głównie występują u płci żeńskiej, a płody/noworodki płci męskiej prezentują ciężkie objawy choroby i często umierają. Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X występują głównie u chłopców, a osoby płci żeńskiej są określane jako nosicielki choroby sprzężonej z chromosomem X (patrz rozdział „Choroby monogenowe dziedziczone zgodnie z prawami Mendla”).

Dzięki badaniom wysokoprzepustowym wykonywanym techniką sekwencjonowania nowej generacji (NGS, next generation sequencing) wiadomo, że każda osoba jest nosicielem co najmniej 2 lub 3 alleli chorób recesywnych (status nosicielstwa).

Wyjątkiem od dziedziczenia zgodnie z prawami Mendla są także choroby, których przyczyną są mutacje w mitochondrialnym DNA (uwarunkowanie mitochondrialne). Mitochondria to organelle komórkowe, które zawierają własne DNA o strukturze kolistej cząsteczki o wielkości 16,5 tysiąca par zasad. Zawiera ona informację o 37 genach, w tym 13 kodujących białka strukturalne. Geny mitochondrialne są małe, nie zawierają intronów ani przestrzeni międzygenowych. W zapisie DNA mitochondrialnego notuje się pewne odstępstwa od uniwersalnego kodu genetycznego. Replikacja tego DNA przebiega inaczej niż DNA jądrowego i jest niezależna od cyklu komórkowego. Powielanie DNA mitochondrialnego zależy natomiast od około 200 enzymów kodowanych przez jądrowe DNA (uszkodzenie tych genów może powodować choroby mitochondrialne, ale o uwarunkowaniu autosomalnym, zazwyczaj recesywnym) i wymaga zrównoważonej puli nukleotydów.

Mitochondria są centrami energetycznymi komórki i dziedziczone są tylko w linii matczynej. Wiedza na temat chorób mitochondrialnych stale rośnie. Obecnie uważa się, że choroby mitochondrialne występują z częstością 1 : 5 000–8 000 urodzeń. Ich przyczyną mogą być mutacje w genomie mitochondrialnym dziedziczone w linii matczynej lub w genach jądrowych kodujących białka niezbędne dla prawidłowego funkcjonowania mitochondriów – wtedy zwykle dziedziczone są w układzie recesywnym (patrz rozdział „Wrodzone wady metabolizmu”). Około 80% chorób mitochondrialnych uwarunkowanych jest w sposób autosomalny recesywny. Bezpośrednią przyczyną wystąpienia tych chorób są zaburzenia metabolizmu energetycznego. Cechują się one dużą heterogennością objawów klinicznych i najczęściej mają ciężki przebieg kliniczny.

Odstępstwa od dziedziczenia zgodnie z prawami Mendla stwierdza się także w przypadku chorób wieloczynnikowych. Dziedziczenie wieloczynnikowe obejmuje największą liczbę chorób z komponentem genetycznym (choroby kompleksowe). Stanowi wypadkową działania licznych czynników na jednym poziomie, zarówno genetycznych (często wielu genów naraz), jak i środowiskowych (pozagenetycznych). Wieloczynnikowo dziedziczy się wiele fizjologicznych cech człowieka, takich jak wzrost, masa ciała, inteligencja czy ciśnienie tętnicze. Istotne znaczenie w kształtowaniu się cech wieloczynnikowych ma środowisko. Odnosi się to także do chorób wieloczynnikowych (otyłość, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zdecydowana większość nowotworów, atopia, łuszczyca, niektóre choroby psychiczne i padaczki) oraz wrodzonych wad rozwojowych (izolowana wada serca, rozszczep podniebienia i/lub wargi, stopy końsko-szpotawe, choroba Hirschsprunga, wady dysraficzne, wrodzone zwężenie odźwiernika). Profilaktykę chorób wieloczynnikowych stanowi wpływ na czynniki środowiskowe oraz unikanie czynników szkodliwych i potencjalnie szkodliwych (patrz rozdział „Choroby wieloczynnikowe”).

1.6. Podsumowanie

Podział zaburzeń rozwojowych uwarunkowanych genetycznie pod względem etiologicznym wydaje się dość klarowny. Nie wyraża on jednak złożoności biologii człowieka i niejednokrotnie braku odpowiedzi dotyczącej przyczyny obserwowanych nieprawidłowości rozwojowych (patrz rozdział „Podział wad rozwojowych”). Na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat rozwój genetyki usprawnił wiele metod diagnostycznych i leczniczych w każdej specjalności medycznej. Poznanie sekwencji całego genomu człowieka w 2003 roku, a następnie osiągnięcia badań nad regulacją ekspresji genów i białek, w tym nad aspektami epigenetycznymi, oraz wprowadzenie techniki sekwencjonowania nowej generacji znacznie przyspieszyło postęp, zarówno w aspekcie naukowym, jak i klinicznym (patrz rozdział „Podstawy diagnostyki genetycznej”).

Dla neonatologa i pediatry genetyka kliniczna ma istotne i praktyczne znaczenie, szczególnie w zakresie wad rozwojowych, opóźnienia rozwoju lub niepełnosprawności intelektualnej oraz w wybranych zespołach genetycznych ze zwiększoną predyspozycją do nowotworów. Kluczowa rola pediatry w procesie diagnozowania chorób genetycznych polega przede wszystkim na wczesnej identyfikacji dziecka z grupy ryzyka z chorobą genetycznie uwarunkowaną oraz zaproponowaniu odpowiedniego badania genetycznego w celu potwierdzenia bądź wykluczenia choroby. Każde dziecko z podejrzeniem choroby genetycznej lub z już rozpoznaną chorobą powinno być skierowane do ośrodka genetyki klinicznej (patrz rozdział „Powody skierowania dziecka do genetyka”). Należy podkreślić znaczenie konsultacji genetycznej w warunkach oddziału u dziecka ze skomplikowaną historią chorobową oraz z podejrzeniem uwarunkowanej genetycznie przyczyny zaburzeń rozwojowych.

Znajomość przyczyny wady wrodzonej, zespołu wad czy po prostu szeroko rozumianego zaburzenia rozwoju u dziecka pozwala określić rokowanie, dalsze postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne, a także umożliwia wczesną interwencję, od której uzależniony jest dalszy rozwój dziecka, w tym ustalenie odpowiedniego schematu postępowania rehabilitacyjnego (patrz rozdział „Zintegrowane leczenie wielospecjalistyczne w chorobach rzadkich uwarunkowanych genetycznie”). Dzięki określeniu właściwej przyczyny zaburzenia rozwoju możliwe jest rozpoznanie towarzyszących problemów medycznych oraz profilaktyka znanych powikłań.

Poprawne rozpoznanie choroby uwarunkowanej genetycznie ma istotne znaczenie także dla poradnictwa genetycznego obejmującego pacjenta i jego rodzinę, w tym poradnictwa przedkoncepcyjnego i prenatalnego. Rozwój diagnostyki prenatalnej (badania ultrasonograficzne, rezonans magnetyczny, badania genetyczne, enzymatyczne, biochemiczne) pozwala zwiększyć wykrywalność wad rozwojowych u płodów oraz sformułować rozpoznanie przyczyny zaburzenia jeszcze przed urodzeniem się dziecka. Umożliwia to stworzenie spokojnej przestrzeni do dyskusji między specjalistami oraz rodzicami co do dalszego optymalnego postępowania, zarówno prenatalnego, jak i po urodzeniu się dziecka.

PIŚMIENNICTWO

1. Bal J. (red.): _Biologia molekularna w medycynie. Elementy genetyki klinicznej_. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2011.

2. Harper P.S.: _A short history of medical genetics_. Oxford University Press, Oxford 2008.

3. Strachan T., Read A. (red.): _Human molecular genetics_. _4_th _edition_. Garland Science, New York 2010.

4. Tobias E.S., Connor M., Ferguson-Smith M.: _Genetyka medyczna_. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2011.6.
POWODY SKIEROWANIA DZIECKA DO GENETYKA -
Robert Śmigiel

Postęp medycyny sprawia, że udział czynników genetycznych w etiologii procesów chorobowych człowieka zyskuje coraz większe znaczenie, a choroby genetyczne stanowią coraz ważniejszy problem zdrowotny, dotyczący każdej dziedziny medycyny. Im bardziej naukowcy poznają aspekty genetyczne chorób, tym szerzej dostrzega się ich złożoność – wiadomo obecnie, że mutacje w tym samym genie mogą prowadzić do różnych fenotypów (chorób), a ta sama choroba może być powodowana przez mutacje w różnych genach lub przez uszkodzenia różnych mechanizmów.

Chorobę genetyczną można zdefiniować jako zaburzenie w zapisie informacji genetycznej lub zaburzenie na kolejnych etapach przepisywania i tłumaczenia informacji genetycznej na strukturę i funkcję białka prowadzące do odmienności biologicznej organizmu człowieka.

Choroby uwarunkowane genetycznie należą do chorób rzadkich, które ujawniają się u dzieci przed 2. rokiem życia w 70% przypadków. U 50% pacjentów towarzyszy im opóźnienie w rozwoju psychoruchowym i intelektualnym, znacznie upośledzając jakość życia pacjenta i jego rodziny. Choroby rzadkie u dzieci w 65% przypadków mają ciężki przebieg, prowadząc do zgonu 35% chorych w 1. roku życia. Każdy lekarz pediatra, neonatolog, rehabilitant, terapeuta czy inny specjalista w dziedzinach pediatrycznych spotyka się w swojej praktyce z chorobami rzadkimi uwarunkowanymi genetycznie.

Genetyka kliniczna ma istotne praktyczne znaczenie dla pediatry szczególnie w sytuacji, gdy u dziecka występuje zaburzenie rozwoju czy wrodzona wada rozwojowa oraz w wybranych chorobach ze zwiększoną predyspozycją do nowotworów. Kluczowa rola pediatry w procesie diagnozowania chorób genetycznych polega przede wszystkim na wczesnej identyfikacji dziecka z grupy ryzyka z podejrzeniem choroby uwarunkowanej genetycznie i skierowaniu go do ośrodka genetyki klinicznej i/lub na zleceniu odpowiedniego specjalistycznego genetycznego badania diagnostycznego ukierunkowanego na patomechanizm podejrzewanej choroby/zespołu genetycznego.

Wskazania do skierowania dziecka do genetyka klinicznego:

• obecność cech fenotypowych charakterystycznych dla określonego zespołu dysmorficznego;

• obecność wad rozwojowych i/lub cech dysmorficznych;

• opóźnienie rozwoju psychoruchowego, społecznego i mowy;

• izolowany niedosłuch bez sugestywnych cech dysmorfii ciała;

• nieprawidłowe napięcie mięśniowe;

• niepełnosprawność intelektualna;

• choroby nerwowo-mięśniowe, neurometaboliczne, neurodegeneracyjne;

• wrodzone wady metabolizmu;

• zaburzenia ze spektrum autyzmu plus dodatkowe niepokojące objawy;

• padaczka, szczególnie oporna na leczenie i o wczesnym początku;

• nieprawidłowe (brak lub przedwczesne) dojrzewanie płciowe, zaburzenia miesiączkowania o nieznanej etiologii;

• nieprawidłowa budowa zewnętrznych narządów płciowych;

• niedobór wzrostu, szczególnie u dziewczynek;

• niektóre nowotwory u dzieci z obciążeniem rodzinnym, podejrzenie nowotworów dziedzicznych.

W Polsce cała populacja nowonarodzonych dzieci objęta jest programem przesiewowych testów w kierunku 29 chorób genetycznie uwarunkowanych (w większości wrodzonych wad metabolizmu). Stąd na konsultację pediatryczną niejednokrotnie trafiają niemowlęta z już ustalonym rozpoznaniem choroby genetycznie uwarunkowanej.

Z uwagi na tytuł książki w tym rozdziale skoncentrowano się na zaburzeniach rozwojowych u dzieci, zaznaczając mocno, że wskazaniem do konsultacji lekarza genetyka klinicznego jest nie tylko dysmorfia w wyglądzie twarzy, czaszki, dłoni, stóp, tułowia i narządów płciowych (co zawsze kojarzy się z odmiennością genetyczną dziecka i główną domeną genetyki klinicznej), ale także zaburzenia rozwojowe typu padaczka (szczególnie trudna do leczenia czy występująca od wczesnego okresu niemowlęcego), opóźnienie rozwoju psychoruchowego z nieprawidłowym napięciem mięśniowym (np. dziecko wiotkie) i niepełnosprawność intelektualna u dzieci starszych, zaburzenia zachowania, izolowany niedosłuch bez sugestywnych cech dysmorfii ciała oraz wrodzone wady metabolizmu (IEM, inborn errors of metabolism) czy inne nieprawidłowości, jak nieprawidłowe (brak lub przedwczesne) dojrzewanie płciowe, zaburzenia miesiączkowania o nieznanej etiologii, niedobór wzrostu, szczególnie u dziewczynek, oraz niektóre nowotwory u dzieci z obciążeniem rodzinnym.

Piśmiennictwo

1. Ołtarzewski M.: _Badania przesiewowe noworodków w Polsce, 2018 rok_. Postępy Neonatologii, 2018, 24: 111–122.

2. Śmigiel R., Szczałuba K.: _Nie tylko dysmorfia – wskazania do skierowania dziecka do genetyka klinicznego_. Pediatr. Dypl., 2017, 21: 53–63.