Alergologia - ebook

Anna Bogdali, Krystyna Obtułowicz

4 Dziedziczenie alergii

Rycina 4.1. Struktura chromosomu. W jądrze komórki występują 22 pary chromosomów autosomalnych (44 chromosomy) i jedna para chromosomów płciowych (XX u kobiet i XY u mężczyzn). Budowa chromosomu: białka stabilizujące – DNA – białka chromosomowe (histony).

Gen, czyli podstawowa jednostka dziedziczności kodująca białko, może występować jako dominujący lub recesywny. Geny dominujące wpływają na fenotyp zarówno u homozygot, jak i heterozygot (patrz Słowniczek), natomiast geny recesywne wpływają na fenotyp tylko u homozygot.

Polimorfizm genetyczny jest zmianą w genach, która nie powoduje stanu chorobowego. Zmiany jednonukleotydowe (SNPs – single nucleotide polymorphisms); występują w obrębie całej ludzkiej populacji. Taki jednonukleotydowy polimorfizm genetyczny, pojawiający się wskutek pojedynczych zmian nukleotydów w genach, występuje najczęściej. Jest on podstawą różnorodności genetycznej i nie ma charakteru chorobotwórczego, jeśli nie prowadzi do zaburzenia w funkcjonowaniu białek i w konsekwencji do nieprawidłowości w procesach fizjologicznych. Polimorficzne SNPs regulują proces syntezy białka na etapie transkrypcji i translacji. Jeśli zmiana pojedynczego nukleotydu powoduje pojawienie się np. innego aminokwasu w białku, utratę lub dodanie nowego aminokwasu i znaczącą zmianę w budowie tego białka, to prowadzi ona do powstania tzw. mutacji.

Rycina 4.2. Etapy tworzenia białka w komórce.

Rycina 4.3. Budowa genu: UTR (region nieulegający translacji, untranslated region) – P (promotor) – E, I (egzon–intron) – UTR. W skład genu wchodzą tzw. odcinki kodujące (egzony) oraz niekodujące (introny), czyli niemające wpływu na budowę białka, a także region promotorowy, przez który regulowana jest ekspresja genu.

Nieprawidłowe zmiany w strukturze powstającego białka są skutkiem mutacji genetycznej, a nie polimorfizmu genetycznego. Mutacja jest zmianą w genie powodującą nieprawidłowe funkcjonowanie białka, zaburzenie procesów fizjologicznych i zmiany chorobowe w organizmie. Mutacje w genach występują w sekwencji nukleotydów zlokalizowanych w egzonach i w promotorach genów, ale mogą także być obecne w intronach, a nawet w regionach nieulegających translacji, czyli UTR. Jeśli mutacja jest zlokalizowana w regionie promotorowym genu, to jej skutkiem może być np. zmiana ekspresji genu i obniżona lub podwyższona synteza kodowanego przez ten gen białka. W przypadku mutacji zlokalizowanej w egzonie może ulec zmianie struktura białka, natomiast mutacje zlokalizowane w intronach oraz UTR mają związek z zaburzeniem funkcjonowania microRNA (miRNA) odpowiadającego za regulację ekspresji genów (patrz Słowniczek). Skutkiem różnych mutacji jest heterogenność chorych, u których te nieprawidłowe zmiany wywołują wystąpienie stanu chorobowego, a także wzrost podatności na rozwój danej choroby. W warunkach prawidłowych homeostazę i prawidłowość procesów fizjologicznych ustroju zapewnia m.in. właściwa produkcja i funkcjonowanie białek, za które odpowiada w dużym stopniu prawidłowa pula genowa (bez mutacji genetycznych) i aktywność genów obecnych w chromosomach każdej komórki ustroju człowieka. W przypadku chorób alergicznych oprócz zmian genetycznych o ujawnieniu choroby i jej przebiegu decyduje także środowisko, a w nim obecność substancji alergizujących oraz różnych substancji pochodzenia nienaturalnego.

Do zmian genetycznych prowadzą zmiany w budowie danego genu (zmiany w sekwencji, np. przez dodanie dodatkowego nukleotydu – tzw. insercja, zmiany kolejności nukleotydów lub usunięcie nukleotydu – tzw. delecja) wchodzącego w skład danego chromosomu. Zmiany genetyczne mogą wiązać się ze zmianą/zmianami w jednym genie lub mogą być wielogenowe (poligenia), co oznacza, że cecha jest determinowana przez kilka, kilkadziesiąt lub kilkaset różnych genów. Cechy dziedziczone w ten sposób nazywamy poligenicznymi.

Rycina 4.4. Przykładowa mapka genealogiczna (pedigree map).

Mutacje genetyczne prowadzą do zmiany w budowie i funkcjonowaniu białka i/lub ekspresji genu oraz do zmiany w syntezie białka.

Zmiany nagromadzone w genach kodujących produkcję białek uczestniczących w szlakach biochemicznych, których zaburzenie prowadzi do pojawienia się danej jednostki chorobowej, to tzw. pula genowa choroby. Obraz kliniczny choroby w genetyce określany jest jako fenotyp. Może być on dziedziczony klasycznie, zgodnie z prawami Mendla, czyli może mieć charakter monogenowy, lub niezgodnie z prawami Mendla w przypadku dziedziczenia wielogenowego. Często w praktyce lekarskiej mechanizm dziedziczenia wstępnie określa się na podstawie wywiadu przez analizę rodowodów na podstawie drzewek/mapek genealogicznych (pedigree map), czyli na podstawie oceny fenotypów członków rodzin chorego. Pozwala to orientacyjnie ustalić/wykluczyć istnienie dziedziczenia danej choroby w rodzinie, a czasami także określić typ dziedziczenia autosomalnego, dominującego lub recesywnego (patrz Słowniczek).

Dziedziczenie chorób alergicznych jest wielogenowe (ryc. 4.5 i tab. 4.1). Cechy warunkowane przez różne geny dziedziczą się niezależnie. Za dziedziczenie cech ustrojowych oraz za rodzaj dokonujących się zmian w genach kodujących białka odpowiadają zarówno czynniki genetyczne, jak i czynniki zewnątrz- i wewnątrzustrojowe (środowiskowe) oddziałujące na ustrój człowieka w toku jego życia.

Tabela 4.1. Geny związane z fenotypem alergii

+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| Region | Gen | Fenotyp |
| chromosomu | | |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 1q | FCER1A | Wzrost cIgE |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 1q | FLG | Atopia |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 4q | TLR2 | Atopia |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 5q | IL-3, IL-4, IL-5, ADRB2 | Wzrost cIgE, BHR, astma |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 5q | IL-13 | Wzrost cIgE i ryzyko ANN |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 5q | CD14 | Atopia |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 5q | SPINK5 | Zespół Nethertona, AZS |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 6p | HLA-DR, TNF | Wzrost cIgE i sIgE, astma |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 7q | TRB | Wzrost cIgE i sIgE, astma |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 7p | TRG | Wzrost cIgE i sIgE, astma |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 9q | TLR4 | Atopia |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 11q | FCER1B | Wzrost cIgE |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 12q | STAT6 | Atopia |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+
| 16p | IL-4R | Atopia, AZS |
+-----------------------+-------------------------+---------------------------+

ANN – alergiczny nieżyt nosa, AZS – atopowe zapalenie skóry, cIgE – całkowite stężenie IgE, sIgE – stężenie swoistej alergenowo IgE, BHR – nadreaktywność oskrzeli (bronchial hyperresponsiveness)

4.2. Dziedziczenie chorób alergicznych

Choroby alergiczne wyzwalane są głównie przez czynniki genetyczne i środowiskowe. Do ich rozwoju dochodzi wtedy, gdy u chorego oprócz puli genowej choroby występuje także sprzyjające środowisko zawierające substancje alergizujące. Czynniki związane z zanieczyszczeniem środowiska mogą również powodować tzw. zmiany epigenetyczne, będące skutkiem zmian metylacji cytozyny w sekwencji DNA oraz np. acetylacji w obrębie białek wiążących DNA, czyli histonów. Skutkiem takich modyfikacji jest zmiana ekspresji genów. Przyczyny rozwoju chorób alergicznych mają zatem związek nie tylko z ich podłożem genetycznym, lecz także z czynnikami środowiskowymi.

Dziedziczenie chorób alergicznych jest wielogenowe – w patomechanizmie danej choroby alergicznej udział bierze zwykle wiele genów, które mają wpływ na cechy kliniczne, czyli obraz choroby u danej osoby. W praktyce oznacza to, że początek choroby oraz jej przebieg to skutek interakcji genów ze środowiskiem. Do badań mechanizmów genetycznych stosuje się badania interakcji gen–gen i gen–środowisko, farmakogenetykę, genomikę porównawczą oraz badania w skali całego genomu, czyli tzw. GWAS (genome-wide association study). Do badań genetycznych chorób alergicznych często stosuje się metodę tzw. klonowania pozycyjnego (positional cloning).

Astma alergiczna rozwija się u osób predysponowanych genetycznie poddanych wpływowi czynników środowiskowych, np. alergenów powietrznopochodnych, a także zanieczyszczeń środowiskowych, np. dymu tytoniowego. Najprawdopodobniej znaczenie czynników środowiskowych jest różne i zależy od podłoża genetycznego pacjenta, co ma związek z wielogenowym dziedziczeniem astmy. Szacuje się, że ponad 120 genów ma związek z astmą i atopią. Wykazano, że astma pojawia się u 25–36% potomstwa, jeśli u obojga rodziców występuje to schorzenie, a ryzyko jej rozwoju wzrasta znacznie u bliźniąt jednojajowych w porównaniu z bliźniętami dwujajowymi – podwyższone ryzyko dotyczy zwłaszcza stężenia surowiczej IgE w przypadku astmy alergicznej.

W astmie wykazano związek podłoża genetycznego z nadwrażliwością oskrzelową (BHR – bronchial hyperresponsiveness), a także całkowitym stężeniem surowiczej IgE (cIgE) oraz reaktywnością skóry na alergeny (skin-test reactivity). W przypadku BHR istotną rolę odgrywają geny ADAM33 oraz HLA-G związane z biologią komórek immunologicznych, tj. migracją, adhezją, oddziaływaniem komórka–komórka, przekazem sygnału do wnętrza komórki, tzw. transdukcją sygnału (gen ADAM33) oraz hamowaniem zapalenia związanego przez limfocyty Th1 (gen HLA-G).

Tabela 4.2. Geny związane z fenotypem astmy

+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| Region | Gen | Fenotyp |
| chromosomu | | |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 5q | CYFIP2 | Astma, różnicowanie limfocytów T |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 6p | HLA-G, HLA-DQ, HLA-DB | Astma |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 12q | IFNG | Astma, BHR, supresja limfocytów Th1 |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 13q | PHF11 | Astma, nasilenie objawów |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 17q | ORMDL3 | Astma, wzrost cIgE |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 17q | GSDML | Astma, nasilenie objawów |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+
| 20p | ADAM33 | BHR, astma |
+-----------------------+-----------------------+-------------------------------------+

cIgE – całkowite stężenie IgE, BHR – nadreaktywność oskrzeli (bronchial hyperresponsiveness).

Ponadto wystąpienie astmy alergicznej we wczesnym dzieciństwie ma związek z chromosomem 17q21 i ekspresją genu ORMDL3 kodującego białko regulacyjne w syntezie sfingolipidów (sphingolipid biosynthesis regulator 3) uczestniczących w procesach przyżyciowych komórek oraz programowanej śmierci komórki, czyli apoptozie. W rozwoju astmy istotną rolę odgrywają także geny cytokin, chemokin i ich receptorów oraz czynników transkrypcyjnych, gen IgE oraz gen receptorów dla IgE. Należą więc do nich geny takich cytokin, jak IL-4 oraz gen receptora IL4RA, receptora IL-13 (IL-13R), receptora beta₂-adrenergicznego (ADRB2), ludzki antygen leukocytarny DRB1 (HLA-DRB1) i DQB₁ (HLA-DQB1), gen czynnika TNF (TNF), limfotoksyna alfa (LTA) oraz gen receptora wysokiego powinowactwa dla IgE (FCER1B). Istotną rolę w podatności na astmę i atopię odgrywa także polimorfizm genu IL-13.7 Zasady klinicznej diagnostyki alergologicznej

7.2. Podstawowe badania diagnostyczne in vivo – testy skórne

Tabela 7.1. Rekomendowany zestaw podstawowych przesiewowych alergenów do testów punktowych według PTA

+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontrola pozytywna: histamina 10 mg/ml (stężenie preferowane) |
| |
| Kontrola negatywna: roztwór służący do sporządzania/rozcieńczania wyciągów alergenowych |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Roztocze: Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae |
| |
| • sierść kota |
| |
| • sierści psa |
| |
| • pyłek traw i zbóż |
| |
| • pyłek leszczyny |
| |
| • pyłek olchy |
| |
| • pyłek brzozy |
| |
| • pyłek bylicy |
| |
| • Cladosporium herbarum |
| |
| • Alternaria tenuis |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+

Oceny wyniku testu z histaminą dokonuje się po upływie około 10 minut, a testu z alergenami po 15–20 minutach (tab. 7.2).

Tabela 7.2. Ocena punktowego testu skórnego według PTA

Sposób pomiaru wielkości bąbla (z użyciem linijki)

• Suma najdłuższej średnicy bąbla (D) otoczonego rumieniem i średnicy do niego prostopadłej (d) podzielona przez 2:
(D + d)/2
lub

• Pole powierzchni

Wynik dodatni

• Bąbel o średniej średnicy wynoszącej 3 mm lub więcej

• Bąbel kontroli dodatniej (histamina 10 mg/ml) > 3 mm średnicy

• Bąbel kontroli ujemnej ≤ 3 mm, przy rumieniu o średnicy < 10 mm

Uwagi

W ocenie stopnia uczulenia należy porównać wynik pomiaru bąbla w odczynie na alergen z odpowiednim wynikiem pomiaru bąbla w kontroli negatywnej i pozytywnej:

• Można przyjąć za istotny (świadczący o uczuleniu) bąbel większy od kontroli negatywnej i o średnicy > 3 mm

• Zależność wielkości bąbla od dawki alergenu ma charakter logarytmiczny (np. zmiana średnicy bąbla z 2 na 3 mm odpowiada aż 10-krotnemu wzrostowi wrażliwości skóry)

Wynik testowania powinien być zawsze uzupełniony komentarzem wykonującego/oceniającego dotyczącego istotności klinicznej wykrytych uczuleń.

7.2.4. Testy śródskórne (TŚ/IDT)

Testy te znalazły zastosowanie przede wszystkim w diagnostyce alergii na jad owadów i na leki, rzadziej – do weryfikacji ujemnych wyników PTS. Są w porównaniu z PTS bardziej czułe i powtarzalne, mniej swoiste, bardziej czasochłonne i mniej bezpieczne. Rozcieńczone, stabilizowane albuminą wodne roztwory wyciągów alergenowych wstrzykuje się w stałej objętości 0,02–0,1 ml zazwyczaj w warstwę skóry właściwej przedramienia, wprowadzając cienką igłę pod kątem około 45° na głębokość 2–3 mm, w odstępach co najmniej 5 cm, uzyskując pierwotny bąbel o średnicy około 3 mm. Kontrolę dodatnią stanowi zwykle 0,01% roztwór histaminy, a kontrolę ujemną – roztwór, w którym rozcieńczony jest wyciąg alergenowy.

Badanie rozpoczyna się od testowania wyciągów o niskim stężeniu alergenu (np. 10^(–8) g/l w przypadku jadów owadów). W dalszych etapach testowania używa się wyciągów o stopniowo wyższym stężeniu. Po upływie 15–30 minut od wstrzyknięcia wyciągów alergenowych występuje reakcja miejscowa w postaci bąbla z towarzyszącym rumieniem. Za wynik dodatni uważa się bąbel o średniej średnicy minimum 5 mm wraz z co najmniej 10-milimetrowym rumieniem. Reaktywność skóry i w konsekwencji wynik TŚ/IDT w głównej mierze zależą od stopnia uczulenia osoby badanej na testowany alergen i stężenia wyciągu alergenowego użytego do testowania.

Kliniczna interpretacja wyniku wymaga, aby wziąć pod uwagę dane z wywiadu. Jeśli one nie pozwalają na jednoznaczne określenie związku przyczynowo-skutkowego między występowaniem objawów a uczuleniem wykrytym w TŚ/IDT, należy uzupełnić diagnostykę o oznaczenie swoistych IgE w surowicy lub wykonać swoisty test prowokacji narządowej.

Tabela 7.3. Porównanie zalet testów skórnych i testów in vitro

------------------------------------------------- -----------------------------------------------------
Testy skórne Testy in vitro
Wysoka czułość Brak ryzyka anafilaksji
Wyniki dostępne w ciągu minut Możliwe do wykonania przy stosowanej farmakoterapii
Większy wybór alergenów możliwych do testowania Możliwe do wykonania niezależnie od stanu skóry
Mniejszy koszt (osobowy i odczynników) Wygodniejsze dla pacjenta
Małe wymagania sprzętowe Lepsza dokumentacja kontroli jakości
Pacjent może bezpośrednio widzieć wyniki testów
------------------------------------------------- -----------------------------------------------------Wojciech Dyga, Dorota Myszkowska, Ewa Gomółka

8 Diagnostyka laboratoryjna w chorobach alergicznych

8.2. Badania cytologiczne błon śluzowych dróg oddechowych
Dorota Myszkowska

Rycina 8.1. Nieżyt neutrofilowy (HE × 200, materiał własny).

Rycina 8.2. Cytologia nosa. Nieżyt alergiczny, okresowy, eozynofile (HE × 200; materiał własny).

Rycina 8.3. Cytologia nosa. Nieżyt alergiczny przewlekły, eozynofile (HE × 200, materiał własny).

Rycina 8.4. Cytologia nosa. Nieżyt alergiczny. Wskazanie do NARES (HE × 200, materiał własny).

5. Przewlekły nieżyt zanikowy – obraz zbliżony jest do cytogramu prawidłowego pod względem występowania komórek napływowych, zmiany są widoczne w grupie komórek nabłonka. Możliwa jest metaplazja płaskonabłonkowa zachodząca pod wpływem działania toksyn, wirusów, bakterii, leków stosowanych bezpośrednio na błonę śluzową nosa lub różnych czynników chemicznych wdychanych z powietrzem. Tak zwane komórki metaplastyczne powstają w trakcie przekształcania się nabłonka oddechowego w nabłonek wielowarstwowy płaski. Komórki nabłonka płaskiego przeważają nad komórkami walcowatymi. Występująca metaplazja może wskazywać na postać wtórną zanikowego nieżytu nosa w wyniku uszkodzenia zawodowego, np. u piekarzy, szlifierzy i robotników cementowni stykających się z chromem i arsenem.

6. Eozynofilowy niealergiczny nieżyt nosa (NARES – non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome) – cytogram jest podobny jak w przypadku nieżytu alergicznego, z eozynofilią dochodzącą do 80%, jednak przy ujemnych wynikach testów skórnych oraz stężeniu asIgE w normie. W przypadku NARES badanie cytologiczne jest decydujące dla rozpoznania (ryc. 8.4).

Tabela 8.4. Cytogramy blony śluzowej nosa (obserwacje własne oraz cytowane piśmiennictwo)

Rozpoznanie

Obraz cytologiczny

Komórki nabłonkowe

Komórki napływowe (%)

Uwagi

Cytogram prawidłowy

Przewaga komórek nabłonkowych nad komórkami napływowymi

Stosunek komórek migawkowych do kubkowych 3:1

Nieliczne komórki nabłonka płaskiego

Brak komórek bazalnych

Neutrofile do 90%

Pojedyncze eozynofile 1–2%

Bazofile, mastocyty 0–1

Limfocyty 3–5

Makrofagi 2

Wzór odsetkowy komórek zliczonych z 18–20 pól mikroskopowych

Nieżyt bakteryjny

Obraz zbliżony do prawidłowego

Obraz zbliżony do prawidłowego

Wzrost zagęszczenia komórek napływowych

Wzór odsetkowy liczony z 10–15 pól widzenia

Ławice neutrofilowe w 2.–3. stopniu lizy

Fagocytoza

Obecność bakterii

Uszkodzenia komórek migawkowych

Nieżyt neutrofilowy

Obraz zbliżony do prawidłowego

Obraz zbliżony do prawidłowego

Znaczne zagęszczenie komórek napływowych

Obecne skupiska/ławice neutrofilowe

Częsta fagocytoza

Brak zmian komórek nabłonkowych

Brak obecności bakterii

Nieżyt alergiczny okresowy

Przewaga komórek walcowatych nad komórkami nabłonka płaskiego

Dominacja komórek migawkowych, komórki kubkowe liczne, pojedyncze komórki pośrednie i bazalne

Neutrofile do 50%

Eozynofile do 46

Bazofile, mastocyty 1

Limfocyty 2

Makrofagi 1

Liza eozynofili 2.–3. stopnia

Ławicowe złuszczanie komórek migawkowych

Liczne komórki bez migawek

Obecność „nagich” jąder komórek

Nieżyt alergiczny przewlekły

Obraz zbliżony do nieżytu alergicznego okresowego, ale bez znacznej przewagi komórek walcowatych

Neutrofile do 75

Eozynofile do 20

Bazofile, mastocyty 0–1

Limfocyty 2

Makrofagi 2

Komórki migawkowe i kubkowe luźno ułożone, bez ławicowego złuszczania

Nieżyt eozynofilowy niealergiczny NARES

Obraz zbliżony do nieżytu alergicznego

Neutrofile do 20

Eozynofile do 80

Bazofile, mastocyty 1–2

Limfocyty 6

Makrofagi 0–2

Obraz zbliżony do nieżytu alergicznego przy ujemnych testach skórnych i niepodwyższonym stężeniu asIgE

Nieżyt nosa lokalny

Obraz zbliżony do prawidłowego

Obraz zbliżony do alergicznego nieżytu nosa

Ujemne testy skórne, stężenie asIgE w normie

Polipy eozynofilowe

Przewaga komórek migawkowych i kubkowych

Obraz zbliżony do alergicznego nieżytu nosa

Polipy neutrofilowe

Obraz zbliżony do prawidłowego

Obraz zbliżony do neutrofilowego nieżytu nosa

Nieżyt naczynioruchowy

Obraz zbliżony do prawidłowego

Obraz zbliżony do prawidłowego

Brak charakterystycznego cytogramu

7. Lokalny alergiczny nieżyt nosa (LAR – local allergic rhinitis) – jest traktowany jako odmiana fenotypowa nieżytu alergicznego. Cytogram jest podobny jak w przypadku nieżytu alergicznego, jednak przy ujemnych wynikach testów skórnych oraz stężeniu asIgE w normie. W tym przypadku badaniem decydującym o rozpoznaniu jest prowokacja donosowa.

8. Polipy eozynofilowe i neutrofilowe – badanie cytologiczne pozwala na wstępne różnicowanie obu typów polipów. W przypadku polipów neutrofilowych obraz jest zbliżony do neutrofilowego nieżytu nosa, a w przypadku polipów eozynofilowych – do alergicznego nieżytu nosa.

8.2.2. Cytologia błony śluzowej gardła

Prawidłowy cytogram błony śluzowej gardła zawiera komórki nabłonka płaskiego oraz nieliczne komórki kubkowe, a także komórki napływowe, głównie neutrofile. Rzadko spotykany jest obraz z obecnością/dominacją eozynofili (ryc. 8.5), mogą występować inne elementy obce, np. zarodniki grzybów u osób z podejrzeniem astmy piekarzy.

Rycina 8.5. Cytologia gardła. Neutrofile, pojedyncze eozynofile. (HE × 400, materiał własny).

Rycina 8.6. Cytologia oka. Napływ eozynofilowy (HE × 200, materiał własny).

8.2.3. Cytologia krtani

Obejmuje komórki nabłonka płaskiego oraz nieliczne komórki migawkowe, a wśród komórek napływowych – neutrofile. Badanie wykonuje się pod kątem ewentualnej zawartości eozynofilów.

8.2.4. Cytologia spojówki

Materiał najczęściej jest skąpy, zawiera komórki nabłonka płaskiego, komórki kubkowe, nieliczne neutrofile oraz limfocyty. Dlatego nie podaje się odsetka komórek, lecz ich liczbę w preparacie. W przypadku odczynu alergicznego mogą się pojawiać eozynofile (ryc. 8.6).

8.3. Badanie alergenów środowiskowych w powietrzu zewnętrznym i wewnątrz pomieszczeń
Dorota Myszkowska

8.3.1. Znaczenie monitoringu pyłkowego w rozpoznawaniu i leczeniu alergii pyłkowej

Diagnostyka. Głównym elementem diagnostyki chorób alergicznych jest ustalenie źródła alergenu, co wymaga szczegółowej znajomości przez lekarza rodzajów alergenów środowiskowych, ich właściwości i zależności krzyżowych.

Pomocą w ocenie ekspozycji alergenów roślinnych są dane z monitoringu pyłkowego, obejmujące:

• listę roślin alergizujących, występujących na danym terenie;

• informacje o przebiegu sezonów pyłkowych.

Badanie dynamiki sezonów pyłkowych na tle elementów meteorologicznych wskazuje na wpływ zmian klimatu na przebieg sezonów pyłkowych, np. wcześniejsze rozpoczynanie się sezonów pylenia brzozy w niektórych rejonach Europy czy wzrost stężenia pyłku ambrozji.

Rycina 8.8. Kalendarz pyłkowy opracowany na podstawie średnich wartości stężenia pyłku i zarodników grzybów w okresie 1991–2014.Jarosław Woroń, Małgorzata Sacha

9 Farmakologiczne leczenie chorób alergicznych

Tabela 9.5. Dawki preparatu omalizumab Xolair® (mg/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie

Wyjściowe wartości IgE (IU/ml)

Masa ciała (kg)

> 20–25

> 25–30

> 30–40

> 40–50

> 50–60

> 60–70

> 70–80

> 80–90

> 90–125

> 125–150

≥ 30–100

75

75

75

150

150

150

150

150

300

300

> 100–200

150

150

150

300

300

300

300

300

> 200–300

150

150

225

300

300

> 300–400

225

225

300

> 400–500

225

300

> 500–600

300

300

> 600–700

300

Tabela 9.6. Dawki preparatu omalizumab Xolair (mg/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie

Wyjściowe wartości IgE (IU/ml)

Masa ciała (kg)

> 20–25

> 25–30

> 30–40

> 40–50

> 50–60

> 60–70

> 70–80

> 80–90

> 90–125

> 125–150

≥ 30–100

> 100–200

225

300

> 200–300

300

375

> 300–400

225

225

225

300

300

450

525

> 400–500

225

225

300

300

375

375

525

600

> 500–600

225

300

300

375

450

450

600

> 600–700

225

225

300

375

450

450

525

> 700–800

225

225

300

375

375

450

525

600

>800–900

225

225

300

375

450

525

600

> 900–1000

225

300

375

450

450

600

> 1000–1100

225

300

375

450

525

> 1100–1200

300

300

450

525

600

> 1200–1300

300

375

450

525

600

> 1300–1500

300

375

525

600Ewa Cichocka-Jarosz

11 Immunoterapia alergenowa (AIT) w leczeniu chorób alergicznych

Tabela 11.2. Jednostki stosowane do standaryzacji preparatów diagnostycznych i leczniczych

+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostka | Nazwa angielska | Definicja | Uwagi |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki alergiczne | Allergy Units | Wyciąg zawiera 100 000 AU/ml, jeśli wywołuje rumień, którego suma wymiarów poziomego i pionowego wynosi 50 mm u osób z nasiloną alergią | Jednostka stosowana w USA, zalecana przez FDA |
| | | | |
| AU | | | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Biologiczne jednostki alergii BAU | Biological Allergy Units/Bioequivalent Allergy Unit | | Jednostka stosowana w USA, wprowadzona w 1991 roku przez FDA w miejsce jednostek alergicznych AU. |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki biologiczne | Biologic Units | 1BU = około l ng alergenu wziewnego | Jednostki powszechnie stosowane w Europie, zalecane przez Wytyczne Nordyckie (Nordic Committee on Allergen Standardization, ALK-Abelló, Dania) |
| | | | |
| BU/ml | | | |
| | | | |
| BE/ml | | | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| HEP/ml | Histamine Equivalent Potency | 1 HEP = BUH10 = 10 000 BU/ml – oznacza takie stężenie szczepionki alergenowej, które w skórnym teście punktowym powoduje powstanie bąbla tej samej wielkości jak histamina w stężeniu 10 mg/ml | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki | Diagnostic Units | Optymalne stężenie diagnostyczne 10 000 DU/ml to stężenie, które pozwala na odróżnienie osób uczulonych od zdrowych | Pozwala określić optymalną wrażliwość i swoistość szczepionki przez badanie różnych stężeń osób z alergią i bez alergii |
| | | | |
| diagnostyczne | | | |
| | | | |
| DU/ml | | | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki | International Units | Jednostki arbitralne | WHO |
| | | | |
| międzynarodowe | | | |
| | | | |
| IU/ml | | | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki Noona | Noon units | Ilość alergenu wyekstrahowanego z 1 µg materiału | 1 gram materiału wyjściowego ekstrahowany ze 100 ml roztworu daje 10⁶ jednostek Noona; |
| | | | |
| | | 2 jednostki Noona = 1 PNU | 1 ml ekstraktu zawiera 10 000 jednostek Noona |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki azotu białkowego | Protein Nitrogen Units | Ściśle określona ilość białka alergenowego mierzona zawartością azotu białkowego; | Wytwórnia Surowic i Szczepionek Biomed, Kraków |
| | | | |
| PNU | | 1 PNU = 0,01 µg azotu białkowego | Catalet |
| | | | |
| | | 1 PNU = 2 TNU = 2 jednostki Noona | Perosall |
| | | | |
| | | | Allergy Therapeutics Ltd., Wielka Brytania |
| | | | |
| | | | Pollinex |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki | Standard Quality Units | Jednostka standaryzacji określająca bezpieczeństwo i skuteczność immunoterapii; | ALK-Abelló, Dania |
| | | | |
| standaryzacji | | 100 000 SQ-U oznacza dawkę pozwalającą uzyskać optymalną relację między efektami terapeutycznymi a skutkami ubocznymi w przeciętnej populacji pacjentów | Alutard SQ |
| | | | |
| jakościowej | | | Aquagen |
| | | | |
| SQ-U | | | Pharmalgen |
| | | | |
| | | | Pangramin SLIT |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki standardowe | Standard Units | Jednostka standaryzacji oparta na ocenie immunogenności | Allergy Therapeutics Ltd., Wielka Brytania |
| | | | |
| SU | | | Pollinex + Rye |
| | | | |
| | | | Pollinex Tree |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki całkowitego azotu | Total Nitrogen Units | Określają zawartość całkowitego azotu w 1 ml rozpuszczalnika | 1 TNU = 0,00001 mg azotu/ml; |
| | | | |
| TNU | | | 1 PNU = 2 TNU |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki terapeutyczne | Therapeutic Units | Ściśle określona ilość białka posiadająca | Allergopharma Joachim Ganzer KG, Niemcy |
| | | | |
| TU | | aktywność alergenową określona wg testu | Allergovit |
| | | | |
| | | hamowania RAST | Novo-Helisen Depot |
| | | | |
| | | | Novo-Helisen Oral |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jednostki wagowo-objętościowe | Weight by volume Units | Rozcieńczenie 1:100 oznacza, że 1 gram substancji czynnej występuje w 100 ml rozpuszczalnika | |
| | | | |
| wt/vol | | | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Standaryzowane jednostki biologiczne | Standardisierte Biologische Einheiten | 1000 SBE/ml = 1000 BU/ml | Allergopharma Joachim Ganzer KG, Niemcy |
| | | | |
| SBE | | | |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Wskaźnik reaktywności | Index of Reactivity | Wyciąg alergenowy wykazuje aktywność równą 100 IR/ml, jeśli w teście skórnym przy użyciu igły do nakłuwania u 30 uczulonych chorych powoduje powstanie rumienia o średnicy 7 mm | Wskaźnik reaktywności dla alergenów standaryzowanych firmy Stallergenes, Francja |
| | | | |
| IR | | | Phostal |
| | | | |
| | | | Staloral |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Wskaźnik stężenia | Index of Concentration | Wyciąg alergenowy wykazuje aktywność równą 100 IC/ml, gdy jego stężenie odpowiada stężeniu 100 IR referencyjnego wystandaryzowanego alergenu należącego do tej samej grupy | Wskaźnik reaktywności dla alergenów niestandardowych firmy Stallergenes, Francja |
| | | | |
| IC | | | Phostal |
| | | | |
| | | | Staloral |
+--------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+Barbara Rusinek

13 Alergiczne choroby górnych dróg oddechowych

13.1. Alergiczny nieżyt nosa

Rycina 13.1. Rynomanometria aktywna przednia – wynik prawidłowy.

Wynik badania (ryc. 13.2) przedstawiany jest w postaci wykresu zależności między odległością od nozdrzy przednich a wielkością przekroju poprzecznego w danym miejscu jamy nosowej. Na krzywej rynometrycznej można wyznaczyć kilka charakterystycznych punktów, które odzwierciedlają poszczególne elementy anatomiczne: 0 – początek jamy nosowej, I – zastawkę nosa (cieśń nosa), C – głowę małżowiny nosowej dolnej, E – koniec małżowiny nosowej dolnej. Położenie tych punktów na krzywej rynometrycznej nie jest stałe i zależy pośrednio od wieku i płci, a bezpośrednio – od długości jamy nosowej pacjenta.

Rycina 13.2. Rynometria akustyczna – wynik prawidłowy.

Interpretacja wykresu i zastosowanie rynometrii akustycznej. W rynometrii akustycznej analizuje się poszczególne przekroje poprzeczne jamy nosa (CA – cross-sectional area), za szczególnym zwróceniem uwagi na najmniejsze przewężenie (MCA – minimal cross-sectional area), czyli powierzchnię najmniejszego przekroju poprzecznego. Fizjologicznie jest ono usytuowane w miejscu zastawki nosa (punkt I) (norma: 0,6–0,7 cm²). Przesunięcie MCA (najczęściej w głąb jamy nosowej do punktu C) świadczy o patologii rynologicznej. Dla każdej strony nosa krzywą wyznacza się oddzielnie. Oprócz pomiaru przekrojów poprzecznych możliwy jest także pomiar objętości jamy nosowej w wybranym miejscu. Badanie wykonuje się dwukrotnie przed anemizacją i po anemizacji błony śluzowej, a krzywe można nałożyć na siebie, uzyskując wizualizację zmian. Obkurczenie błony śluzowej pokazuje, w jakim stopniu zmniejszenie przestrzeni wewnątrznosowych jest uzależnione od obrzęku, a w jakim od zmian w budowie rusztowania chrzęstno-kostnego. U osoby zdrowej po anemizacji krzywa nieznacznie przesuwa się na zewnątrz. U chorych z obrzękiem błony śluzowej w przebiegu nieżytów nosa MCA znajduje się w okolicy głowy małżowiny nosowej dolnej (punkt C). Po anemizacji MCA przemieszcza się ku przodowi, a sama krzywa w stronę zewnętrzną, w stopniu zależnym od wielkości obrzęku. U chorych ze skrzywieniem przegrody obkurczenie nie wpłynie na lokalizację MCA.

Rynometria akustyczna ma większą niż rynomanometria czułość i swoistość w ocenie DPP. W dodatniej próbie dochodzi do obrzęku błony śluzowej najbardziej nasilonego w obrębie małżowiny nosowej dolnej. Miejscem największej reakcji na prowokację jest wstępujące ramię załamka C i tam przesuwa się MCA, a krzywa „zwęża się”, obrazując spadek objętości jamy nosowej i zmniejszenie przekrojów poprzecznych. Za kryterium dodatniego wyniku próby w rynometrii akustycznej uznaje się zmniejszenie powierzchni przekroju poprzecznego jamy nosowej o co najmniej 30% w porównaniu z wartością po podaniu roztworu kontrolnego. Czas badania rynometrycznego jest krótki (minuty), jest ono dobrze tolerowane także przez dzieci, łatwe do wykonania i nie wymaga ścisłej współpracy z chorym. Wymaga natomiast dokładnego uszczelnienia w miejscu przyłożenia adaptora nosowego do nozdrza przedniego.

Rycina 13.3. Leczenie ANN według ARIA, 2008.Grażyna Bochenek, Krzysztof Sładek

14 Alergiczne choroby dolnych dróg oddechowych

14.1. Astma oskrzelowa

Rycina 14.3. Leczenie zaostrzeń astmy w warunkach ambulatoryjnych (zmodyfikowano wg GINA, 2015). GKS – glikokortykosteroid, SABA – krótko działający beta₂-mimetyk.

Krótko działające beta₂-mimetyki są lekami pierwszego rzutu w leczeniu każdego zaostrzenia, gdyż najskuteczniej znoszą obturację oskrzeli. Leki podaje się z inhalatora MDI, najlepiej przez spejser lub za pośrednictwem nebulizatora. Ten drugi sposób jest bardziej korzystny u chorych z ciężkim zaostrzeniem, gdyż nie wymaga od pacjenta wysiłku podczas wdechu. Dodanie bromku ipratropium do krótko działającego beta₂-mimetyku jest zalecane w ciężkich zaostrzeniach, gdyż takie leczenie powoduje znacznie większe rozszerzenie oskrzeli.

Tlen należy podawać jak najwcześniej w celu zniesienia hipoksemii. Celem leczenia jest utrzymanie SaO₂ na poziomie 93–95%, co powinno być kontrolowane za pomocą pulsoksymetru.

Glikokortykosteroidy podawane systemowo należy stosować we wszystkich zaostrzeniach, oprócz najlżejszych. Łagodzą przebieg zaostrzenia i zapobiegają jego wczesnym nawrotom. Leki podawane doustnie są równie skuteczne jak podawane dożylnie. Typowy kurs leczenia trwa 5–7 dni. Jeśli leczenie GKS doustnym trwa krócej niż 3 tygodnie, nie ma potrzeby stopniowego zmniejszania dawki, należy natomiast zwiększyć dawkę GKS wziewnego.

Rycina 14.4. Leczenie zaostrzeń astmy w szpitalu (zmodyfikowano wg GINA, 2015). GKS – glikokortykosteroid, SABA – krótko działający beta₂-mimetyk.

W chwili obecnej dożylne podanie teofiliny nie jest zalecane w leczeniu zaostrzeń astmy, gdyż nie powoduje dodatkowego rozszerzenia oskrzeli w porównaniu ze standardowym leczeniem, natomiast wywołuje działania niepożądane.

Dożylne podanie siarczanu magnezu w pojedynczej dawce może być korzystne u chorych z ciężkim zaostrzeniem, u których nie uzyskano poprawy za pomocą standardowego leczenia.

Antybiotyki należy stosować wyłącznie w przypadkach zakażeń bakteryjnych układu oddechowego.

Rycina 14.5. Parametry objętościowe płuc mierzone w spirometrii.

Rycina 14.6. Parametry płuc mierzone w spirometrii podczas natężonego wydechu.

Na podstawie spirometrii można rozróżnić dwa typy zaburzeń wentylacji: obturację i restrykcję (ryc. 14.7). Obturację rozpoznaje się na podstawie zmniejszenia wskaźnika FEV₁/FVC (lub FEV₁/VC) poniżej DGN. Kryterium zmniejszenia wartości bezwzględnej tego wskaźnika poniżej 0,7 wiąże się ze zbyt częstym rozpoznawaniem obturacji u osób starszych i zbyt niską jej rozpoznawalnością u osób młodych. Stopień nasilenia obturacji określa się na podstawie wartości FEV₁ odniesionej do wartości należnej. Wartość FVC (VC) w obturacji może być prawidłowa lub poniżej DGN. W tym drugim przypadku jest to wynikiem tzw. dynamicznego rozdęcia (hiperinflacji) płuc. Restrykcji nie można jednoznacznie rozpoznać na podstawie spirometrii. Na ten typ zaburzeń wentylacji wskazuje wskaźnik FEV₁/FVC (lub FEV₁/VC) powyżej DGN przy jednoczesnej wartości FVC (VC) poniżej DGN. Pewne rozpoznanie restrykcji wymaga pomiaru TLC metodą pletyzmograficzną (patrz niżej).16 Alergiczne choroby skóry

16.4. Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Aleksander Obtułowicz

Rycina 16.11. Podział i rozpoznawanie pokrzywki.

Rycina 16.12. Klasyfikacja pokrzywki ostrej i przewlekłej.

Wykwity pokrzywki mogą pojawiać się też w chorobach rzadkich, takich jak zespół Schnitzlera (pokrzywka, bóle stawów, temperatura, gammapatia IgM), zespół Muckle–Wellsa (pokrzywka, bóle stawów, głuchota, temperatura), zespół Churga–Strauss (ziarniniakowe zapalenie naczyń z eozynofilią).

Obrzęk naczynioruchowy bez pokrzywki w swoim patomechanizmie różni się w istotny sposób od pokrzywki i pojawia w przebiegu różnych schorzeń jako obrzęk wrodzony, nabyty lub polekowy (ryc. 16.9). Objawia się napadami samoograniczającego obrzęku tkanki podskórnej w różnych rejonach ciała lub błonie śluzowej narządów wewnętrznych (drogi oddechowe, przewód pokarmowy). Jest oporny na GKS, leki przeciwhistaminowe i adrenalinę. Najczęściej jego mediatorem jest bradykinina (więcej – patrz rozdz. 27).Zbigniew Bartuzi

17 Alergia na pokarmy

W niniejszym rozdziale skupiono się na współczesnym rozumieniu zjawiska alergii i nietolerancji pokarmowych, a także na aktualnie stosowanych metodach diagnostycznych i terapeutycznych. W osobnym rozdziale omówiono symptomatologię chorób przewodu pokarmowego uwarunkowanych nadwrażliwością na pokarmy typu alergicznego oraz zasady ich rozpoznawania i leczenia.

17.2. Definicje i podział

Alergia pokarmowa jest formą nadwrażliwości na pokarmy uwarunkowaną mechanizmami immunologicznymi. Nietolerancja pokarmów rozumiana jako występowanie objawów chorobowych po spożyciu pokarmów jest zjawiskiem powszechnie zgłaszanym przez pacjentów. Objawy te mogą mieć charakter powtarzalny lub niepowtarzalny i być powodowane różnymi czynnikami. Jeśli objawy chorobowe mają charakter obiektywnie powtarzalny po spożyciu pokarmu w dawkach dobrze tolerowanych przez osoby zdrowe, rozpoznaje się nadwrażliwość pokarmową. Ważne jest, aby odróżniać nadwrażliwość pokarmową, u podstaw których leżą mechanizmy immunologiczne i nieimmunologiczne, od alergii pokarmowej, która jest spowodowana tylko mechanizmami immunologicznymi (ryc. 17.1).

Rycina 17.1. Podział niepożądanych reakcji pokarmowych wg EAACI.