Analiza przypadków klinicznych w alergologii. Część II - ebook

Wykaz skrótów

ACD (allergic contact dermatitis) – alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

ACE-I (angiotensin-converting-enzyme inhibitors) – inhibitory konwertazy angiotensyny

ACQ (Asthma Control Questionnaire) – Kwestionariusz Kontroli Astmy

AGEP (acute generalized eczematous pustulosis) – ostra uogólniona osutka krostkowa

AKC (atopic keratoconjunctivitis) – atopowe zapalenie spojówek i rogówki

AlAT (alanine aminotransferase) – aminotransferaza alaninowa

ALEP (acute localized exanthematosus pustulosis) – ostra zlokalizowana osutka krostkowa

ALP (alkaline phosphatase) – fosfataza zasadowa

ANN – alergiczny nieżyt nosa

APTT (activated partial thromboplastin time) – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji

AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) – Test Kontroli Jakości Życia Chorego na Astmę

asIgE – alergenowoswoiste immunoglobuliny E

AspAT (aspartate aminotransferase) – aminotransferaza asparaginowa

AZS – atopowe zapalenie skóry

BMK – białka mleka krowiego

BNP (B-type natriuretic peptide) – peptyd natriuretyczny typu B

C1-INH – C1-inhibitor

CCD (cross-reactive carbohydrate determinants) – reagujące krzyżowo determinanty

cIgE – całkowite IgE

CRD (component resolved diagnostics) – diagnostyka oparta na komponentach alergenowych

CRP (C-reactive protein) – białko C-reaktywne

DAO – diaminooksydaza

DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome) – zespół nadwrażliwości indukowanej lekami

DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic syndrome) – osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi

EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) – Europejska Akademia Alergii i Immunologii Klinicznej

EADV (European Academy of Dermatology and Venerology) – Europejska Akademia Dermatologii i Wenerologii

EDF – European Dermatology Forum

EEG – elektroencefalogram

EF (ejection fraction) – frakcja wyrzutowa

eGFR (estimated glomerular filtration rate) – szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej

ETFAD (European Task Force on Atopic Dermatitis) – Europejski Panel Ekspertów ds. Atopowego Zapalenia Skóry

FDEIA (food-dependent exercise induced anaphylaxis) – anafilaksja zależna od pokarmu i indukowana wysiłkiem

FeNO (fractional exhaled nitric oxide) – stężenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym

FEV₁ (forced expiratory volume in 1 s) – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa

FSH (follicle-stimulating hormone) – folikulotropina

fT3 (free triiodothyronine) – wolna trijodotyronina

fT4 (free thyroxine) – wolna tyroksyna

FVC (forced vital capacity) – natężona pojemność życiowa

GA²LEN – Global Allergy and Asthma European Network

GCR (glucocorticoid receptor) – receptor glikokortykosteroidowy

GETE – Global Evaluation of Treatment Effectiveness

GGTP (γ-glutamyltranspeptidase) – γ-glutamylotranspeptydaza

GINA – Global Initiative for Asthma

GMP (Good Manufacturing Practice) – Dobra Praktyka Produkcyjna

HAE (hereditary angioedema) – wrodzony obrzęk naczynioruchowy

HAE-C1-INH– wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-INH

HbA_(1C) – hemoglobina glikowana

HbsAg – antygen powierzchniowy wirusa HBV

HCT – hematokryt

HCV (hepatitis C virus) – wirus zapalenia wątroby typu C

HGB – hemoglobina

HIT (histamine intolerance) – nietolerancja histaminy

HMW (high molecular weight) – duża masa cząsteczkowa

IgE – immunoglobulina typu E

IGF-1 (insulin-like growth factor 1) – insulinopodobny czynnik wzrostu 1

ITA – immunoterapia alergenowa

LABA (long acting β₂-agonists) – długo działające β₂-mimetyki

LMW (low molecular weight) – mała masa cząsteczkowa

LTP (lipid transfer proteins) – białka przenoszące lipidy

LTT (lymphocyte transformation test) – test transformacji limfocytów

LVEF (left ventricular ejection fraction) – frakcja wyrzutowa lewej komory

MFA (multiple food allergy) – alergia wielopokarmowa

MIF (macrophage migration inhibitory factor) – ocena zahamowania migracji makrofagów

MPA (mycophenolic acid) – kwas mykofenolowy

NET (neuroendocrine tumour) – guz neuroendokrynny

NFZ – Narodowy Fundusz Zdrowia

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

nsLTP (non-specific lipid transfer proteins) – nieswoiste białka przenoszące lipidy

NTP – naskórkowe testy płatkowe

NZK – nagłe zatrzymanie krążenia

OAS (oral allergy syndrome) – zespół alergii jamy ustnej

OZW – ostry zespół wieńcowy

PAF (platelet-activating factor) – czynnik aktywujący płytki

PEF (peak expiratory flow) – szczytowy przepływ wydechowy

PFAS (pollen-food allergy syndrom) – zespół pyłkowo-pokarmowy

POZ – podstawowa opieka zdrowotna

Prick test (prick by prick) – test punktowy

PRL – prolaktyna

PTA – Polskie Towarzystwo Alergologiczne

PTS – punktowe testy skórne

RR – ciśnienie tętnicze krwi

SCD (systemic contact dermatitis) – systemowe kontaktowe zapalenie skóry

sIgE – specyficzne IgE

TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) – pomiar wychylenia skurczowego pierścienia trójdzielnego

TEN (toxic epidermal necrolysis) – toksyczna nekroliza naskórka

TKWR – tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości

TSH (thyroid-stimulating hormone) – hormon tyreotropowy

UAS7 (Urticaria Activity Score seven days) – 7-dniowy stopień nasilenia objawów pokrzywki

UCT (Urticaria Control Test) – Test Kontroli Pokrzywki

VIT (venom immunotherapy) – immunoterapia jadem owadów błonkoskrzydłych

VKC (vernal keratoconjunctivitis) – wiosenne zapalenie spojówek i rogówki

w.n. – wartość należna

WAO – World Allergy Organization

WDEIA (wheat dependent exercise induced anaphylaxis) – indukowana wysiłkiem anafilaksja zależna od białek pszenicy

wGKS – wziewne glikokortykosteroidy

WUM – Warszawski Uniwersytet MedycznyMateusz Łukaszyk, Ewelina Łukaszyk, Roman Skiepko, Wojciech Naumnik, Ziemowit Ziętkowski, Anna Bodzenta-Łukaszyk Astma trudna w praktyce klinicznej PRZYPADEK 1

Opis przypadku

Wywiad

27-letni pacjent z wieloletnią astmą w wywiadzie, został przyjęty do Kliniki Alergologii i Chorób Wewnętrznych Szpitala Uniwersyteckiego skierowany z Poradni Pulmonologicznej, celem kwalifikacji do leczenia biologicznego anty-IgE. Przy przyjęciu do Kliniki pacjent zgłaszał duszność spoczynkowo/wysiłkową, uczucie ściskania w klatce piersiowej oraz świszczący oddech. Astma alergiczna została rozpoznana w dzieciństwie przez pediatrę i następnie przez pulmonologa, a pacjent leczył się ambulatoryjnie w Poradni Pulmonologicznej. Zgłaszał częste zapalenia płuc i infekcje dróg oddechowych (średnio trzy–cztery na rok) leczone antybiotykami. Ostatnia infekcja, podczas której pacjent przyjmował amoksycylinę z kwasem klawulanowym, miała miejsce 2 tygodnie przed przyjęciem do Kliniki. Ponadto w dzieciństwie chorował prawdopodobnie na zapalenie mięśnia sercowego oraz przebył epizod obrzęku naczynioruchowego bez pokrzywki po zażyciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (diklofenaku).

Wyniki badań

Przy przyjęciu do Kliniki badaniem fizykalnym stwierdzono nad polami płucnymi szmer oddechowy pęcherzykowy z wydłużonym wydechem oraz liczne świsty i furczenia nad obydwoma płucami. Na zdjęciu radiologicznym tylno-przednim klatki piersiowej stwierdzono obecność obustronnych odwnękowych cieni średnioplamistych, zwłaszcza po stronie prawej, poszerzających dolny biegun prawej wnęki. Zlecono tomografię komputerową klatki piersiowej, w której opisano: powiększone węzły chłonne – przytchawiczy górny 10 mm, dolny 11 mm, przedostrogowy 15 × 10 mm, podostrogowy 19 × 10 mm, hipodensyjne masy węzłowe we wnękach, największe po stronie lewej: 11 mm, 10 mm i mniejsze, oraz po stronie prawej: 14 mm, 11 mm i mniejsze; w obu polach płucnych odwnękowe okołooskrzelowe zagęszczenia lito-smużaste, najbardziej nasilone w polach górnych i dolnych; rozstrzeniowo poszerzone oskrzela w polach dolnych bardziej nasilone po stronie prawej, a niektóre wypełnione treścią; nadnercza zachowane bez zmian (ryc. 1.1a i b).

a

b

Rycina 1.1a i b.

Tomografia komputerowa klatki piersiowej w trakcie kwalifikacji do leczenia biologicznego.

Tomografia komputerowa zatok obocznych nosa zwróciła uwagę na polipowate miękkotkankowe masy wypełniające w całości zatoki czołowe, sitowe, zatokę klinową i szczękową prawą, wchodzące do nosogardła; zmiany o mniejszym nasileniu w zatoce szczękowej lewej; widoczne ubytki przyśrodkowych ścian zatok szczękowych – prawdopodobnie spowodowane przebytym zabiegiem (brak danych) oraz pogrubienie ścian kostnych zatoki klinowej prawdopodobnie odczynowe i korzenie zębowe w świetle zatok szczękowych. Wykonane badanie czynnościowe układu oddechowego (spirometria) wykazało następujące nieprawidłowości: FEV₁/FVC – 46,61% N, FEV₁ – 45,7% N (ryc. 1.2) oraz dodatnią próbę odwracalności z salbutamolem. Ponadto stężenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FeNO – fractional exhaled nitric oxide) było podwyższone i wynosiło 186 ppb.

Rycina 1.2.

Krzywa przepływ–objętość w trakcie kwalifikacji do leczenia biologicznego.

Badania laboratoryjne wykazały również odchylenia od normy: eozynofile w rozmazie krwi obwodowej – 10,7%, leukocyty – 9,13 (10³/μl), płytki krwi – 442 (10³/μl), fibrynogen 414 mg/dl. Pozostałe parametry biochemiczne, tj. enzymy wątrobowe, bilirubina, kreatynina, glukoza, elektrolity mieściły się w zakresie wartości prawidłowych.

Przeprowadzono również diagnostykę alergologiczną – testy punktowe (prick test) i naskórkowe testy płatkowe (True Test), stwierdzając dodatni wynik testów skórnych z alergenami wziewnymi (trawa, sierść kota i psa), a w testach płatkowych dodatni odczyn dla balsamu peruwiańskiego i tiomersalu. Wykazano ponadto: istotnie podwyższone stężenia cIgE w surowicy – 847,0 kU/l oraz sIgE dla traw (klasa 4), sierści i naskórka kota (klasa 3), a także sierści i naskórka psa (klasa 2). Testy punktowe z Aspergillus fumigatus i Cladosporium herbarum były ujemne. Kwestionariusze stanu zdrowia potwierdziły brak kontroli choroby: Kwestionariusz Kontroli Astmy (ACQ – Asthma Control Questionnaire – 3,2 pkt) i Test Kontroli Astmy (ACT – Asthma Control Test – 10 pkt).

Postępowanie terapeutyczne

W trakcie hospitalizacji zmodyfikowano dotychczasowe leczenie farmakologiczne, tj. zwiększono dawkę steroidu wziewnego (cyklezonid 160 μg 2 × 3 wdechy) i włączono: formoterol 12 μg 2 × 1 wdech, montelukast 10 mg 1 × 1, salbutamol w razie nasilenia duszności oraz metyloprednizolon 8 mg/24 h. Biorąc pod uwagę niejednoznaczny obraz badania komputerowego klatki piersiowej, nie zakwalifikowano pacjenta do leczenia biologicznego i wypisano z Kliniki z zaleceniem kontynuacji zmodyfikowanej terapii farmakologicznej i zgłoszenia się do Przyklinicznej Poradni Alergologicznej za 2 miesiące celem kontroli parametrów czynnościowych i ponownego badania komputerowego klatki piersiowej.

Pacjent zgłosił się ponownie do Poradni Alergologicznej, przed upływem wyznaczonego terminu wizyty kontrolnej, z powodu stanów podgorączkowych (37,2–37,8°C) występujących wyłącznie w godzinach popołudniowych, skąd skierowany został na hospitalizację.

Wykonane badania czynnościowe układu oddechowego, wykazały utrzymującą się obturację dróg oddechowych (ryc. 1.3) i bardzo wysokie stężenie FeNO – 345 ppb. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: nadal podwyższony odsetek eozynofilów w rozmazie krwi obwodowej – 7,8%, CRP – 37,9 mg/l, fibrynogen – 506 mg/dl. Kontrolna tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała utrzymujące się powiększenie węzłów chłonnych w śródpiersiu oraz niedrożne, wypełnione treścią oskrzela do segmentu 9/10 po stronie prawej; dodatkowo w obrębie tych segmentów widoczny był nieregularny, pozaciągany obszar litych zagęszczeń odcinkowo przylegających do opłucnej, ok. 30 × 42 × 70 mm – najpewniej o charakterze zapalnym; poza tym w obrębie płuca prawego stwierdzono liczne słabo odgraniczone zagęszczenia drobnoguzkowe i drobnoplamiste, głównie przyoskrzelowe (ryc. 1.4a i b).

Rycina 1.3.

Wynik kontrolnej krzywej przepływ–objętość.

a

b

Rycina 1.4a i b.

Kontrolna tomografia komputerowa klatki piersiowej.

Konsultujący pulmonolog zlecił antybiotykoterapię oraz stopniowe zmniejszanie dawki steroidu systemowego (metyloprednizolonu) do całkowitego odstawienia i ponowną diagnostykę obrazową za 2 miesiące. Jednak z powodu znacznego pogorszenia ogólnego samopoczucia, nasilonej duszności porannej i powysiłkowej, zwiększonego zapotrzebowania na krótko działające β₂-mimetyki oraz męczących napadów kaszlu z odkrztuszaniem brunatnoszarych czopów plwociny, szczególnie rano i po południu (ryc. 1.5), pacjent zgłosił się ponownie do Kliniki po 3 tygodniach od ostatniej hospitalizacji.

W wykonanym badaniu spirometrycznym nadal obserwowano cechy obturacji ciężkiego stopnia (ryc. 1.6), a także istotnie podwyższone stężenie FeNO (216 ppb).

Wyniki analiz biochemicznych przedstawiały się następująco: leukocyty – 11,06 (10³/μl), płytki krwi – 672 (10³/μl), odsetek eozynofilów w rozmazie krwi obwodowej – 13,4, neutrofilów – 67,6, limfocytów – 14,2, monocytów 3,5; CRP – 158,9 mg/l. RTG klatki piersiowej (ryc. 1.7a i b) wykazało obecność w polu środkowym prawym przywnękowy owalny cień o średnicy ok. 3 cm na zdjęciu bocznym rzutujący się na segment szczytowy płata dolnego (segment 6); w celu dokładniejszej diagnostyki wskazana tomografia komputerowa klatki piersiowej.

Rycina 1.5.

Fragment odkrztuszonej plwociny.

Rycina 1.6.

Wynik drugiej kontrolnej krzywej przepływ–objętość.

a

b

Rycina 1.7a i b.

Badanie RTG klatki piersiowej.

Rycina 1.8.

Dodatni odczyn w teście skórnym (prick test) z wyciągiem Aspergillus fumigatus.

W trakcie hospitalizacji w Klinice przeprowadzono diagnostykę w kierunku alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej, uzyskując dodatni wynik testu skórnego z wyciągiem Aspergillus fumigatus (ryc. 1.8). Stężenie cIgE było istotnie podwyższone i wynosiło 461,31 kU/l.

Włączono antybiotykoterapię dożylną (klindamycynę z cyprofloksacyną), leczenie przeciwgrzybicze (itrakonazol) oraz steroidy systemowe (prednizon 0,5 mg/kg m.c., tj. 35 mg/24 h).

Pacjenta przekazano do Kliniki Chorób Płuc i Gruźlicy celem wykonania bronchofiberoskopii, która wykazała: oskrzela segmentu 6 i 6 bis po stronie prawej zatkane gęstą, śluzową wydzieliną (tzw. obraz zaczopowania śluzowego), po odessaniu wydzieliny koncentryczne zwężenia wyżej wymienionych oskrzeli (ryc. 1.9). Ponadto stwierdzono dodatni odczyn typu natychmiastowego z antygenem Aspergillus fumigatus.

Pacjenta wypisano do domu z zaleceniem kontynuacji leczenia przeciwgrzybiczego i steroidoterapii systemowej z rozpoznaniami: astma alergiczna ciężka, alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna towarzysząca astmie.

Trzymiesięczna terapia farmakologiczna przyniosła poprawę samopoczucia pacjenta, wzrost wydolności fizycznej oraz ustąpienie produktywnego kaszlu. Wykonane kontrolne badanie RTG klatki piersiowej wykazało regresję zmian zapalnych, a badanie spirometryczne – poprawę parametrów czynnościowych (ryc. 1.10).

Rycina 1.9.

Bronchofiberoskopia: w płacie dolnym płuca prawego segmenty 6 i 6 bis koncentrycznie zwężone, po usunięciu czopu śluzowego.

Rycina 1.10.

Kolejne kontrolne badanie spirometryczne.

Pozostałe badania laboratoryjne wykazały spadek odsetka eozynofilów w rozmazie krwi obwodowej – 1,7, i normalizację liczby płytek krwi. Stężenie cIgE nadal było podwyższone – 293,0 kU/l.

Po kolejnych 3 miesiącach farmakoterapii zakwalifikowano pacjenta do programu leczenia astmy ciężkiej i rozpoczęto terapię omalizumabem w dawce 375 mg co 2 tygodnie.

Omówienie

Przedstawiony opis przypadku, młodego pacjenta z wieloletnią ciężką astmą alergiczną, zwraca uwagę na problemy diagnostyczne przy kwalifikacji do leczenia biologicznego anty-IgE. Pacjent od dzieciństwa leczony był przewlekle steroidami wziewnymi oraz systemowymi. Okresowo astma była dobrze kontrolowana. Pacjent jednak zgłaszał w wywiadzie częste infekcje górnych dróg oddechowych oraz zapalenia płuc leczone antybiotykami. Kilka miesięcy przed zgłoszeniem się do Kliniki, mimo steroidoterapii wziewnej i systemowej, wystąpiło zaostrzenie przebiegu choroby i lekarz pulmonolog skierował pacjenta do Kliniki celem rozważenia leczenia omalizumabem w ramach programu lekowego.

Niestety, pacjent w czasie pierwszej hospitalizacji w Klinice nie został zakwalifikowany do leczenia omalizumabem ze względu na zmiany zapalne oraz powiększone węzły chłonne opisywane w badaniach obrazowych – zalecono intensyfikację leczenia astmy (steroidoterapię). Zmiany zapalne utrzymywały się w kontrolnej tomografii komputerowej klatki piersiowej wykonanej w trakcie kolejnej hospitalizacji, co nadal dyskwalifikowało pacjenta z możliwości leczenia biologicznego w ramach programu lekowego. Stwierdzono ponadto podwyższone parametry ostrej fazy i włączono antybiotykoterapię empiryczną z zaleceniem stopniowej redukcji dawki steroidu systemowego.

Ze względu na brak poprawy klinicznej po mniej więcej 3 tygodniach stosowania zaleconego leczenia oraz pojawienie się nowych objawów (męczący kaszel z odkrztuszaniem brunatnoszarej plwociny nasilony w godzinach porannych i po południu) pacjenta poddano szczegółowej diagnostyce. Opisywane przez chorego odkrztuszanie brunatnoszarych czopów w połączeniu z wykazanymi w tomografii komputerowej klatki piersiowej naciekami w płucach i rozstrzeniami oskrzeli oraz eozynofilią krwi obwodowej nasunęły podejrzenie alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej. Wykonane ponownie testy punktowe wykazały dodatnią reakcję dla Aspergillus fumigatus.

Według brytyjskich danych nawet u ok. 20% chorych na astmę stwierdza się współtowarzyszące zakażenie Aspergillus fumigatus. Wykluczenie innych chorób mogących powodować ciężki przebieg astmy jest kluczowe przy kwalifikacji pacjentów do leczenia w ramach Programu Leczenia Alergicznej Astmy refundowanego przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Prezentowany przypadek pacjenta wskazuje na konieczność szczegółowej i rzetelnej diagnostyki przyczyny zaostrzeń astmy przed postawieniem ostatecznego rozpoznania.

W czasie trzeciego pobytu w Klinice pacjent zgłosił męczący kaszel z odkrztuszaniem brunatnoszarej plwociny (czopów) nasilony w godzinach porannych i po południu. Wykonane kontrolne badanie RTG klatki piersiowej wykazało miękkotkankowe zacienienie w rzucie segmentu szczytowego płata dolnego płuca prawego mogące odpowiadać zmianom zapalnym. Test skórny z wyciągiem Aspergillus fumigatus był dodatni, a odsetek eozynofilów w rozmazie krwi obwodowej i stężenie FeNO – istotnie podwyższone. Obraz kliniczny choroby sugerował alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną towarzyszącą astmie. Analiza kryteriów rozpoznania aspergilozy oskrzelowo-płucnej według Pattersona i Rosenberga, zarówno dużych, jak i małych, potwierdziła sugestię rozpoznania. Kilkumiesięczna farmakoterapia lekiem przeciwgrzybiczym oraz steroidoterapia systemowa spowodowały istotną poprawę stanu ogólnego pacjenta i parametrów spirometrycznych oraz obniżenie odsetka eozynofilów w rozmazie krwi obwodowej i regresję zmian zapalnych w badaniach obrazowych. Po zakończeniu terapii ponownie przeanalizowano kryteria włączenia do programu lekowego i zakwalifikowano pacjenta do leczenia biologicznego astmy ciężkiej.

Omówiony przypadek pacjenta z astmą ciężką alergiczną jest niezwykle interesujący, zwraca bowiem uwagę na wiele problemów diagnostycznych w czasie kwalifikacji do leczenia biologicznego.

Piśmiennictwo

1. Diver S., Russell R.J., Brightling C.E.: New and emerging drug treatments for severe asthma. Clin. Exp. Allergy 2018, 48: 241–252.

2. Goh K.J., Yii A.C.A., Lapperre T.S. i wsp.: Sensitization to Aspergillus species is associated with frequent exacerbations in severe asthma. J. Asthma Allergy 2017, 10: 131–140.

3. Greenberger P.A., Bush R.K., Demain J.G. i wsp.: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2014, 2: 703–708.

4. Li J.X., Fan L.C., Li M.H. i wsp.: Beneficial effects of omalizumab therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis: A synthesis review of published literature. Respir. Med. 2017, 122: 33–42.

5. Voskamp A.L., Gillman A., Symons K. i wsp.: Clinical efficacy and immunologic effects of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015, 3: 192–199.

6. Zervas E., Samitas K., Papaioannou A.I. i wsp.: An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. ERJ Open res. 2018, 4: 00125–2017, https://doi.org/10.1183/23120541.00125-2017.