Andrologia - ebook

AUTORZY

PROF. DR HAB. N. MED. JOLANTA SŁOWIKOWSKA-HILCZER

Zakład Endokrynologii Płodności

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DR N. MED. KATARZYNA BAJSZCZAK

Ośrodek Psychiatrii dla Dzieci i Młodzieży

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

DR N. MED. GRZEGORZ BAKALCZUK

Zakład Położnictwa, Ginekologii i Pielęgniarstwa Położniczo-Ginekologicznego

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

DR N. MED. SZYMON BAKALCZUK

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 w Lublinie

Ovum Rozrodczość i Andrologia

PROF. DR HAB. BARBARA BILIŃSKA

Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

MGR ANNA BERGER

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

DR N. MED. LESZEK BERGIER

Diagnostyka Sp. z o.o. w Krakowie

LEK. MED. EDYTA BUDZYŃSKA

Poradnia Genetyki Klinicznej i Laboratoryjnej

Centralny Szpital Kliniczny

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DR N. HUM. JOLANTA CHANDUSZKO-SALSKA

Instytut Psychologii Stosowanej

Społeczna Akademia Nauk w Łodzi

PROF. DR. HAB. N. MED. ALEKSANDRA DAŃCZAK-PAZDROWSKA

Katedra i Klinika Dermatologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

PROF. DR HAB. N. MED. BARBARA DAREWICZ

Klinika Urologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

DR HAB. N. MED. PIOTR DOBROŃSKI

Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

DR N. MED. EWA DUCHNIK

Samodzielna Pracownia Dermatologii Estetycznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR HAB. N. MED. MONIKA FRĄCZEK

Zakład Biologii Rozrodu i Komórek Macierzystych

Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

DR N. MED. KAMIL GILL

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR HAB. N. MED. JÓZEF HACZYŃSKI

Katedra Humanizacji Medycyny i Seksuologii

Uniwersytet Zielonogórski – Collegium Medicum

PROF. DR HAB. MED. WOJCIECH HANKE

Zakład Epidemiologii Środowiskowej

Instytut Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera w Łodzi

DR HAB. ANNA HEJMEJ, PROF. UJ

Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

DR N. MED. NATALIA IGNASZAK-KAUS

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

PROF. DR HAB. ZBIGNIEW IZDEBSKI

Katedra Humanizacji Medycyny i Seksuologii

Uniwersytet Zielonogórski – Collegium Medicum

PROF. DR HAB. N. MED. GRZEGORZ JAKIEl

I Klinika Położnictwa i Ginekologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

DR N. MED. SŁAWOMIR JAKIMA

Prywatna Praktyka Lekarska w Warszawie

DR HAB. N. MED. LUCJUSZ JAKUBOWSKI

Zakład Genetyki

Instytut „Centrum Zdrowia Matki Polki” w Łodzi

DR N. MED. KATARZYNA JANKOWSKA

Klinika Endokrynologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

PROF. DR HAB. N. MED. PIOTR JĘDRZEJCZAK

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

DR HAB. JOANNA JUREWICZ, PROF. IMP

Zakład Bezpieczeństwa Chemicznego

Instytut Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera w Łodzi

DR HAB. N. MED. DARIUSZ KAŁKA

Zakład Patofizjologii

Katedra Patofizjologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

DR N. BIOL. MARZENA KAMIENICZNA

Zakład Biologii Rozrodu i Komórek Macierzystych

Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

DR N. HUM. KAROLINA KOSSAKOWSKA

Zakład Psychopatologii i Psychologii Klinicznej

Instytut Psychologii

Uniwersytet Łódzki

DR HAB. MAŁGORZATA KOTULA-BALAK, PROF. UR

Uniwersyteckie Centrum Medycyny Weterynaryjnej UJ-UR

Ośrodek Medycyny Eksperymentalnej i Innowacyjnej

Uniwersytet Rolniczy im. H. Kołłątaja w Krakowie

DR HAB. N. MED. ROMAN KOTZBACH, PROF. UMK

Katedra i Klinika Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

LEK. MED. KINGA KOWALCZYK

Klinika Urologii Dziecięcej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

DR N.MED. MAGDALENA KOZŁOWSKA

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DR HAB. N. PRAWN. RAFAŁ KUBIAK, PROF. UŁ I PROF. UM W ŁODZI

Zakład Prawa Medycznego

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Katedra Prawa Karnego

Uniwersytet Łódzki

DR N. MED. ŁUKASZ KUPIS

Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

PROF. DR HAB. N. MED. MACIEJ KURPISZ

Zakład Biologii Rozrodu i Komórek Macierzystych

Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

PROF. DR HAB. N. MED. MARIA LASZCZYŃSKA

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

PROF. DR HAB. N. MED. MARIOLA MARCHLEWICZ

Katedra i Klinika Chorób Skórnych i Wenerycznych

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR HAB. N. MED. KATARZYNA MARCHLEWSKA

Zakład Endokrynologii Płodności

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DR N. MED. EMILIA MARTIN

Diagnostyka sp. z o.o. w Krakowie

PROF. DR HAB. N. MED. MAREK MĘDRAŚ

Katedra Medycyny Sportowej

Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu

PROF. DR HAB. N. MED. JERZY NIEDZIELSKI

Klinika Chirurgii i Urologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DR N. MED. ELŻBIETA OSZUKOWSKA

Oddział Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej

Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

DR HAB. N. MED. PIOTR OSZUKOWSKI

Zakład Morfologii Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DR HAB. N. MED. MAŁGORZATA PIASECKA, PROF. NADZW. PUM

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR HAB. N. MED. ADRIANA POLAŃSKA

Katedra i Klinika Dermatologii

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

DR HAB. N. MED. MICHAŁ RABIJEWSKI, PROF. NADZW.

Zakład Zdrowia Prokreacyjnego

Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

MGR WERONIKA RATAJCZAK

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR ALEKSANDRA ROBACHA

Poradnia Zdrowia Psychicznego i Patologii Współżycia

Specjalistyczny Psychiatryczny Zespół Opieki Zdrowotnej

Szpital im. J. Babińskiego w Łodzi

DR N. MED. ALEKSANDRA RYŁ

Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR N. MED. IRENEUSZ MAREK SALATA

Centrum Medyczne MULTI-MED PLUS w Łodzi Warszawska Przychodnia Endokrynologiczna Klinika Bocian Warszawa

DR N. MED. MONIKA SERDYŃSKA-SZUSTER

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

LEK. MARTA SKRODZKA

Department of Andrology

Institute of Urology

University College London Hospital

Department of Urology

Whittington Hospital

Londyn, Wielka Brytania

LEK. MARTA SOCHAJ

Katedra Humanizacji Medycyny i Seksuologii

Uniwersytet Zielonogórski – Collegium Medicum

DR N. MED. MARIA SZARRAS-CZAPNIK

Poradnia Endokrynologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

DR N. MED. PIOTR ŚWINIARSKI

Klinika Urologii Ogólnej i Onkologicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

DR HAB. N. MED. RENATA WALCZAK-JĘDRZEJOWSKA

Zakład Endokrynologii Płodności

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

LEK. MED. JAN KAROL WOLSKI

Klinika Nowotworów Układu Moczowego

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie

Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

PROF. DR HAB. N. MED. BARBARA WISZNIEWSKA

Katedra i Zakład Histologii i Embriologii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

DR HAB. N. MED. PAWEŁ WIECHNO, PROF. NADZW.

Klinika Nowotworów Układu Moczowego

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie

Państwowy Instytut Badawczy w WarszawieREKOMENDACJA | ALEKSANDER GIWERCMAN

REKOMENDACJA

Drodzy Czytelnicy!

Trzymanie w ręku nowego podręcznika z andrologii klinicznej zdecydowanie nie jest codziennym wydarzeniem! Ostatnie wydanie polskiego podręcznika andrologii miało miejsce w latach 90. poprzedniego stulecia. Nowe książki andrologiczne są rzadkością, nie tylko w Polsce, ale także na świecie. Można oczywiście zadać pytanie, czy powodem tego jest brak zainteresowania wiedzą andrologiczną, jednak odpowiedź jest zupelnie inna. Obserwujemy coraz większą potrzebę podręczników, które integrowałyby informacje dotyczące męskiego układu płciowego z zakresu endokrynologii, urologii, seksuologii, dermatologii i diagnostyki.

Ginekologia ma historię sięgającą wstecz do cywilizacji grecko-rzymskiej. Niestety, nie dotyczy to aspektów męskiego zdrowia reprodukcyjnego. Z jednej strony, tylko w nielicznych krajach andrologia jest uznawana za niezależną specjalizację lub subspecjalizację medyczną. Z drugiej strony, mamy świadomość tego, że problematyka zdrowia mężczyzn nie jest mało ważna. W większości krajów średnia długość życia mężczyzn jest znacznie krótsza niż kobiet. W Polsce różnica ta wynosi prawie 8 lat.

Niepłodność dotyka 15–20% wszystkich par, co znaczy, że choroba ta jest tak powszechna jak najczęstsze choroby metaboliczne, sercowo-naczyniowe i onkologiczne. Szacuje się, że główną przyczyną w co najmniej 50% przypadków niepłodności partnerskiej są zaburzenia płodności u mężczyzn. W większości przypadków leczenie niepłodności jest tylko objawowe z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu. Jedną z przyczyn jest brak zrozumienia mechanizmów tej choroby oraz niewielka liczba możliwości leczenia zaburzeń płodności u mężczyzn. Ponadto mamy obecnie coraz więcej dowodów na to, że mężczyźni z obniżoną płodnością są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju, wraz z postępującym wiekiem, wielu poważnych chorób niezakaźnych, takich jak cukrzyca, zespół metaboliczny, zdarzenia sercowo-naczyniowe, a także niektóre rodzaje nowotworów. Ponadto, będąc w środku trwającej pandemii SARS-CoV-2, zdaliśmy sobie sprawę, że mężczyźni, w przeciwieństwie do kobiet, narażeni są na znacznie większe ryzyko wystąpienia poważnego przebiegu tej infekcji, a nawet jej śmiertelnego zakończenia.

Większe zainteresowanie zdrowiem mężczyzn jest więc kluczowe, nie tylko dla przedłużenia ich średniej długości życia, ale także dla lepszego zrozumienia patogenezy oraz zapobiegania niektórym poważnym chorobom pojawiającym się wraz z wiekiem i dla poprawy jakości życia mężczyzn. Takie działania wymagają dostępności do wiedzy andrologicznej, co jest wielkim problemem, ponieważ andrologia nie jest powszechnie uznawana za odrębną dziedzinę medycyny i specjalizację lekarską. Aby pokonać tę przeszkodę, w 2017 roku Polskie Towarzystwo Andrologiczne (PTA) podjęło inicjatywę wydawania lekarzom Certyfikatów z andrologii klinicznej, opartych na odpowiednio zaplanowanych kursach i egzaminie końcowym. Ta inicjatywa ujawniła duże zainteresowanie taką możliwością zdobycia tytułu androloga klinicznego, a jej wynikiem jest szybko rosnąca liczba kandydatów.

Dobrze zaprojektowany program szkoleniowy wymaga zmotywowanych uczestników i kompetentnych nauczycieli, a także dobrego podręcznika obejmującego cały zakres wiedzy z danej dziedziny. Moim zdaniem książka „Andrologia. Zdrowie mężczyzny od fizjologii do patologii” w 100% spełnia ten wymóg. Jest to doskonały podręcznik nie tylko pod względem treści, ale także pedagogicznego sposobu przedstawienia informacji, zarówno w odniesieniu do zestawu tematów, struktury poszczególnych rozdziałów, jak i szerokiego wyboru wysokiej jakości ilustracji i tabel. Książka ta w pełni obejmuje główne obszary andrologii klinicznej: niepłodność, hipogonadyzm, zaburzenia seksualne, zapalenia gruczołów dodatkowych męskiego układu płciowego i choroby przenoszone drogą płciową. Dostarcza nie tylko dobrych wskazówek dotyczących postępowania klinicznego, ale także zapewnia podstawy fizjologiczne i patofizjologiczne w różnych zaburzeniach andrologicznych – od wczesnego życia płodowego do okresu starzenia.

Podstawą andrologii jest połączenie praktyki klinicznej i diagnostyki laboratoryjnej, i nawet ten aspekt nie został pominięty przez redaktora książki. Dlatego umieszczono dość szczegółowe opisy najważniejszych analiz andrologicznych, np. standardowe i zaawansowane metody analizy nasienia, a także dodatkowe procedury laboratoryjne, takie jak kriokonserwacja nasienia. Wszystkie rozdziały są napisane przez ekspertów w swojej dziedzinie – lekarzy, diagnostów laboratoryjnych, badaczy z dziedziny nauk podstawowych, oraz psychologów i prawników. Podane informacje reprezentują najbardziej aktualny poziom wiedzy, zarówno w zakresie postępowania klinicznego, jak i w badaniach podstawowych. Dlatego książka ta jest nie tylko doskonałym narzędziem dla tych lekarzy, którzy chcą zostać andrologami klinicznymi, ale także dla klinicystów reprezentujących inne specjalności oraz badaczy zainteresowanych zagadnieniami związanymi z chorobami męskiego układu płciowego. Jestem przekonany, że niezależnie od tego, do której z tych kategorii należysz, ta książka da odpowiedzi na wiele pytań z dziedziny andrologii.

Gratuluję moim polskim Koleżankom i Kolegom tej książki, która z pewnością będzie dobrym dodatkiem do ich innych działań mających na celu rozwój polskiej andrologii. Miejmy nadzieję, że w przyszłości pojawią się kolejne wydania książki, która może stać się inspiracją dla andrologów z innych krajów do stworzenia podobnych publikacji w różnych językach.

_Aleksander Giwercman_

_profesor medycyny reprodukcyjnej_

_Uniwersytet w Lund, Malmö, Szwecja_1 — WSTĘP | JOLANTA SŁOWIKOWSKA-HILCZER

1

_Jolanta
Słowikowska-Hilczer_

WSTĘP

Andrologia (gr. _andros_ – mężczyzna i gr. _logos_ – słowo) jest dziedziną nauk medycznych, która zajmuje się fizjologią oraz patologią męskiego układu płciowego, a także jego wpływem na stan zdrowia mężczyzn. Wyodrębniła się na pograniczu endokrynologii, urologii, seksuologii, medycyny rozrodu i pediatrii. Ponieważ żadna z tych dziedzin nie obejmuje całościowo wszystkich zagadnień związanych z czynnością męskiego układu płciowego, dlatego zaistniała potrzeba powołania odrębnej specjalizacji lekarskiej poświęconej tym zagadnieniom, czyli andrologii. W centrum jej zainteresowań są takie problemy zdrowotne mężczyzn, jak: niepłodność, niedobór androgenów (hipogonadyzm), zaburzenia seksualne i zaburzenia rozwoju płciowego. Andrologia jest młodą dziedziną nauki, dlatego do niedawna diagnostyka oraz leczenie tych zaburzeń były znacznie ograniczone ze względu na stosunkowo niski poziom wiedzy. W ostatnich latach jednak obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój andrologii spowodowany zastosowaniem nowych metod badawczych z dziedziny biochemii, biologii molekularnej i genetyki. Tempo badań nad spermatogenezą, czynnością plemników i wpływem czynników środowiskowych na jakość nasienia zostało przejściowo zwolnione przez rozwijające się techniki rozrodu wspomaganego. Wydawało się, że rola tzw. czynnika męskiego w niepłodności pary została całkowicie wyeliminowana, jeśli wystarczyło wstrzyknąć pojedynczy plemnik do cytoplazmy komórki jajowej i w ten sposób uzyskać zapłodnienie. Szybko jednak zauważono, że wiele niepowodzeń w zastosowaniu tych technologii może wynikać ze złego stanu zdrowia mężczyzn i z nieprawidłowej czynności plemników. Nastąpił wobec tego powrót do bardziej intensywnych badań nad zaburzeniami męskiego układu płciowego. Powstają coraz doskonalsze metody diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej. Pojawiają się nowe preparaty stosowane w terapii zaburzeń hormonalnych, seksualnych i w niepłodności. Opracowywane są rekomendacje dotyczące postępowania w zaburzeniach andrologicznych, oparte na coraz silniejszych dowodach naukowych. Ponadto zmienia się społeczny stereotyp podejścia do zaburzeń układu płciowego u mężczyzn. Obserwuje się coraz większą świadomość znaczenia terapii tych zaburzeń nie tylko dla uzyskania potomstwa, ale także dla utrzymania dobrej jakości życia. Kobieta i mężczyzna zaczynają być traktowani z równą uwagą jako para, która uczestniczy we współżyciu seksualnym i rozrodzie.

Podręcznik, który oddajemy w Państwa ręce, został przygotowany przez autorów z doskonałą renomą w kraju, a często także za granicą, lekarzy z wieloletnim doświadczeniem w terapii zaburzeń męskiego układu płciowego, a także diagnostów laboratoryjnych rozwijających nowoczesne techniki diagnostyki andrologicznej, i biologów, bez badań których rozwój tej dziedziny byłby niemożliwy. Aby podejście do stanu zdrowia mężczyzn było w pełni holistyczne, zostały także uwzględnione kwestie psychologiczne oraz związane ze stylem życia i zanieczyszczeniem środowiska. Zagadnienia przedstawiane w poszczególnych rozdziałach zostały opracowane na podstawie najnowszych doniesień naukowych, a także aktualnych rekomendacji towarzystw naukowych. Uwzględnione są także aspekty prawne i etyczne postępowania medycznego według obecnie obowiązujących przepisów i zaleceń. Mamy nadzieję, że prezentowane kompendium będzie dla Czytelników bogatym źródłem wiedzy, które umożliwi kształcenie wysokiej klasy specjalistów w dziedzinie andrologii, a także zaspokoi potrzebę informacji z tego obszaru medycyny u wszystkich zainteresowanych.2

_Lucjusz
Jakubowski_

GENETYCZNA DETERMINACJA PŁCI

Genetyczna determinacja różnicowania płci

Determinacja gonady oraz pierwsze etapy różnicowania się struktur narządów płciowych zachodzą na wczesnych etapach embriogenezy. Na przestrzeni 1,5–2 mm w embrionie o całkowitej długości nieprzekraczającej 18 mm następuje interakcja kilkudziesięciu genów kodujących czynniki transkrypcyjne, cząsteczki sygnałowe działające często na drodze parakrynnej, czynniki chemotaktyczne itp. Ekspresja tych genów często jest obserwowana w godzinowych zaledwie przedziałach czasowych. Wpływają one wzajemnie na pobudzanie lub hamowanie ich aktywności w złożonym systemie regulacji.

Jednocześnie kształtują się zawiązki narządów płciowych i układu moczowego, a także mechanizmy odległej regulacji funkcji gonad z udziałem układu nerwowego, pozostającego zwrotnie pod wpływem czynności hormonalnej determinującej się gonady. Ostateczne ukształtowanie struktur anatomicznych układu płciowego również wymaga prawidłowej funkcji genów istotnych dla przebiegu szeroko pojętej morfogenezy. Ograniczone pole i czas działania oraz liczba zaangażowanych w to genów tłumaczy wielość różnych stanów chorobowych i zaburzeń determinacji gonad, wad rozwojowych w zakresie struktur anatomicznych układu płciowego, a także zaburzeń jego funkcji nawet w perspektywie wieloletniej po porodzie.

Złożony proces różnicowania się gonad oraz rozwoju narządów płciowych znajduje odzwierciedlenie w różnorodności nozologicznej zaburzeń tego rozwoju. W tabeli 2.1. uwzględniono ich podział, obowiązującą aktualnie nomenklaturę kliniczną oraz geny wiązane z poszczególnymi jednostkami chorobowymi. Część tych zagadnień omówiono poniżej.

TABELA 2.1.
Obowiązujące zasady nomenklatury nieprawidłowości rozwoju płciowego (ang. _disorders of sex development_ – DSD)

NOWA NOMENKLATURA

DOTYCHCZASOWE NAZEWNICTWO

POTENCJALNE PRZYCZYNY

(ABERRACJE CHROMOSOMOWE; MUTACJE GENOWE) I MOŻLIWOŚCI DIAGNOSTYCZNE

WARIANTY LUB CECHY KLINICZNE

DSD

_DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT_

Nieprawidłowości determinacji gonad i rozwoju narządów płciowych

_INTERSEX_

międzypłciowość, obojnactwo,

niesprecyzowane cechy płciowe

1. We wszystkich przypadkach badanie kariotypu.

2. Profil steroidowy w moczu, zwłaszcza u małych dzieci przed podjęciem decyzji dotyczących określenia płci fenotypowej i metrykalnej.

3. Ocena czynności hormonalnej gonad z uwzględnieniem stężenia AMH.

4. Diagnostyka obrazowa z uwzględnieniem RM w badaniu narządów miednicy mniejszej.

5. Konsultacja i opinia wielospecjalistycznego zespołu lekarskiego i diagnostycznego.

6. Poradnictwo genetyczne.

Szerokie spektrum cech fenotypowych od fenotypu męskiego po żeński, z szeregiem możliwych zaburzeń rozwojowych układowych oraz izolowanych wad rozwojowych, z mogącymi towarzyszyć zaburzeniami i wadami rozwojowymi w zakresie innych układów i narządów, niezależnie od tego, co jest pierwotną, a co wtórną przyczyną nieprawidłowości w rozwoju i funkcji układu płciowego. W tym: wady układu moczowego, wady układu kostnego, wady sercowo- naczyniowe, zaburzenia neurologiczne, i inne.

_46,XY DSD_

DSD w skojarzeniu z kariotypem 46,XY

_MALE PSEUDOHERMAPHRODITISM_,

_undervirilization of an XY male, undermasculinization of an XY male_

obojnactwo rzekome męskie, niepełna wirylizacja u mężczyn XY, niepełna maskulinizacja u mężczyzn XY

1. Konieczna diagnostyka cytogenetyczna; możliwe też kariotypy 45,X/46,XY z szerokim spektrum cech fenotypowych; możliwe aberracje strukturalne chromosomu Y SRY (+).

2. Diagnostyka pod kątem zaburzeń syntezy androgenów:

• aplazja lub hipoplazja komórek Leydiga,

• wrodzony lipidowy przerost nadnerczy (udział genów _STAR_; _CYP11A_),

• niedobór 17α-hydroksylazy/17,20-liazy (_CYP17A1_),

• niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej 2 (_HSD3B2_),

• niedobór dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej (_HSD17B3_),

• niedobór 5α-reduktazy 2 (_SRD5A2_),

• niedobór oksydoreduktazy P450 (_POR_),

• Zespół Smitha, Lemlego i Opitza (_DHCR7_).

• Przetrwałe przewody Müllera (_AMH_ i _AMHR_).

• Zanik/atrofia jąder.

• Wrodzony HH (panel genów pod kątem NGS).

• Wnętrostwo (_INSL3_, _GREAT_).

• Izolowane spodziectwo (_CXorf6_).

• Zespoły związane z nieprawidłowym rozwojem jąder i narządów płciowych.

• Niektóre przypadki mieszanej dyspenezji gonad (MAD).

3. Diagnostyka pod kątem zaburzeń działania androgenów:

• zespół niewrażliwości na androgeny (mutacje _AR_) – szczególnie PAIS; patrz poniżej,

• działanie leków i czynników środowiskowych.

4. Diagnostyka molekularna wymienionych wyżej genów oraz innych związanych z 46,XY DSD (np. delecje _WWOX_).

_46,XX DSD_

DSD w skojarzeniu z kariotypem 46,XX

_FEMALE PSEUDOHERMAPHRODITISM_, _overvirilization of an XX female, masculinization of an XX Female_

obojnactwo rzekome żeńskie,

wirylizacja u kobiet XX

1. Nadmiar androgenów pochodzenia płodowego:

• niedobór 21-hydroksylazy (_CYP21A2_),

• niedobór dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej 2 (_HSD3B2_),

• niedobór 11β-hydroksylazy (_CYP11B1_),

• niedobór oksydoreduktazy P450 (_POR_).

2. Nadmiar androgenów pochodzenia płodowo-łożyskowego:

• niedobór aromatazy (_CYP19_),

• niedobór oksydoreduktazy P450 (_POR_).

3. Nadmiar androgenów pochodzenia matczynego:

• nowotwory o aktywności androgennej,

• leki o działaniu androgennym.

• Zespół wrodzonego przerostu (prawidłowo: rozrostu) kory nadnerczy (WPKN) od fenotypu żeńskiego po różnie zaawansowane cechy wirylizacji przy kariotypie 46,XX z V stopniem w skali Pradera włącznie (rozwój moszny i prącia ze spodziectwem lub bez spodziectwa; w mosznie brak gonad – bo są to jajniki w miednicy mniejszej).

• Agenezja struktur kanałów Müllera np. MURCS (_WNT4_).

• Atrezja pochwy (np. zespół McKusick-Kaufman).

• Nieprawidłowości rozwojowe pochwy (np. MODY5).

• Zrosty warg sromowych.

• Niektóre przypadki mieszanej dysgenezji gonad.

• Asocjacje z innymi zespołami.

_OVOTESTICULAR DSD_

DSD z _ovotestis_;

DSD ze współistniejącymi strukturami jajnika i jądra (wariantowo)

_TRUE HERMAPHRODITISM_

obojnactwo prawdziwe,

hermafrodytyzm prawdziwy

1. Szeroki zakres rozpoznań cytogenetycznych: 46,XY; 46,XX SRY(+); 46,XX SRY(–), 45,X/46,XY, 46,XX/46,XY itp.

2. Konieczna diagnostyka obrazowa gonad oraz wewnętrznych narządów płciowych; w części przypadków konieczna laparoskopia diagnostyczna z ewentualnymi biopsjami gonad.

3. Pełna diagnostyka hormonalna osi podwzgórze–przysadka–gonada.

4. Diagnostyka molekularna: w części przypadków _SRY_ (–) możliwe duplikacje _SOX9_, częściowe delecje _DMRT1._

Jajnik po jednej, jądro po drugiej stronie, lub _ovotestis_ ze strukturami odpowiednich wewnętrznych narządów płciowych po jednej lub po obu stronach_;_ lub _ovotestis_ po jednej stronie, po drugiej gonada dysgenetyczna; przy przewadze struktur jądra _ovotestis_ może zstąpić do moszny, jeśli ta jest rozwinięta; fenotyp zróżnicowany, zwykle męski lub męski z cechami niepełnej maskulinizacji; niekiedy ginekomastia

_MIXED GONADAL DYSGENESIS (MGD)_

mieszana dysgenezja gonad

najczęściej

45,X/46,XY

_bz._

1. Konieczna diagnostyka cytogenetyczna. Klasycznie MGD wiąże się z mozaikowością 45,X/46,XY.

2. Możliwe niemozaikowe kariotypy 46,XY oraz 46,XX ze spektrum zmian molekularnych jak w przypadkach CGD (zaburzenia z pogranicza 46,XX DSD i 46,XY DSD); trudności z wykryciem ew. mozaikowości międzytkankowych.

3. W przypadkach bez chromosomu Y z fenotypowymi cechami wirylizacji konieczna diagnostyka molekularna pod kątem ukrytej mozaikowości (ang. _hidden mosaicism_) oraz diagnostyka hormonalna pod kątem tkanki jądra; niezbędna pełna diagnostyka hormonalna osi gonada–podwzgórze–przysadka.

4. Konieczna diagnostyka obrazowa i/lub z uwzględnieniem laparoskopii diagnostycznej.

Szerokie spektrum cech fenotypu od żeńskich do męskich, z przypadkami o cechach pośrednich – wirylizacji u dziewcząt i niepełnej maskulinizacji u chłopców.

Z reguły po jednej stronie łącznotkankowe pasmo gonady dysgenetycznej, po drugiej cechy morfologiczne zdefiniowanej gonady – najczęściej dysgenetycznego jądra.

Obecność linii 45,X warunkuje cechy ZT u kobiet i mężczyzn.

W części przypadków trudna do przewidzenia tożsamość płciowa.

_46,XX TESTICULAR DSD_

46,XX DSD ze strukturami morfologicznymi jądra

_XX MALE OR XX SEX REVERSAL_

XX mężczyźni i przypadki XX „z odwróceniem płci”

SRY (+) – do 85% przypadków

Niezgodność między cechami fenotypu męskiego a składem XX chromosomów płciowych; w przypadkach SRY(–) zależnych od mutacji genów autosomalnych lub w chromosomie X możliwe spektrum cech fenotypu od XX z obecnością jąder do XX z obecnością _ovotestis_

SRY(–); duplikacje _SOX9_ lub leżącym powyżej niego regionie wzmacniającym ekspresję; duplikacje _SOX3_

_46,XY CGD_

_46,XY complete gonadal dysgenesis_

całkowita dysgenezja gonad u kobiet z kariotypem 46,XY

_XY SEX REVERSAL; SWYER SYNDROME_

„odwrócenie płci” u kobiet XY;

zespół Swyera

Mutacje SRY – do 20% przypadków

Niezgodność między cechami fenotypu żeńskiego a składem chromosomów płciowych

SRY (+) bez mutacji; mutacje genów: _MAP3K1_ (13-18% przypadków !!), _SOX9_, _NR5A1_ (_SF1_), _WT1_, duplikacje _DAX1_ i _WNT4;_ także duplikacje _PIPSK1B_, _PRKACG_, _FAM189A2_, _SUPT3H_, delecje _C2ORF80_

_46,XX CGD_

_46,XX complete gonadal dysgenesis_

całkowita dysgenezja gonad u kobiet z kariotypem 46,XX

W tym także aktualne nadal pojęcie _OVARIAN DYSGENESIS_

(obustronna) dysgenezja jajników, gdy stwierdzane są elementy morfologiczne jajników

Mutacje genów autosomalnych lub genów w obrębie chromosomu X

W przypadkach rodzinnych możliwe współistnienie 46,XX CGD z POF u innych kobiet w rodzinie

ZESPOŁY ZALEŻNE OD ABERRACJI CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH

ZESPÓŁ TURNERA (ZT) I JEGO WARIANTY CYTOGENETYCZNE

Monosomia 45,X w ponad 50% przypadków; kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX; 45,X/46,XX/47,XXX; większość aberracji strukturalnych chromosomu X;

mozaikowości z grupy 45,X/46,XY SRY(–); także aberracje strukturalne chromosomu Y SRY (–), najczęściej w kariotypie mozaikowym z udziałem 45,X; patrz także tekst.

Nawet w grupie 45,X zaleca się wykluczenie ukrytej mozaikowości w zakresie sekwencji specyficznych dla chromosomu Y.

Hormonalnie wysokie poziomy gonadotropin – HHG, niski poziom estradiolu, prawidłowe poziomy steroidów nadnerczowych

Niski wzrost.

Obustronna dysgenezja gonad, także w części przypadków 45,X/46,XY; obecność sekwencji chromosomu Y, także w przypadkach SRY (–) stanowi o wskazaniach do obustronnej gonadektomii w związku z ryzykiem gonadoblastoma i/lub dysgerminoma.

Pierwotny brak miesiączki; cechy HH; niepłodność.

Cechy dysmorfii.

Wady nerek, wady układu sercowo- -naczyniowego.

ZESPÓŁ KLINEFELTERA (ZK) I JEGO WARIANTY CYTOGENETYCZNE

Najczęściej kariotyp 47,XXY, rzadziej 48,XXXY, 49,XXXXY, a także 48,XXYY; mozaikowości 46,XY/47,XXY i inne

hormonalnie wysokie poziomy gonadotropin – HHG, obniżone poziomy testosteronu, prawidłowe poziomy steroidów nadnerczowych

Cechy HHG; nieprawidłowe proporcje ciała, stosunkowo wysoki wzrost.

Azoospermia w nasieniu; rzadko pojedyncze plemniki; niepłodność; niekiedy ginekomastia.

ZESPÓŁ NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY – SZCZEGÓŁY W TEKŚCIE; CZĘŚĆ PRZYPADKÓW PAIS KLINICZNIE KLASYFIKOWANA JAKO 46,XY DSD (JAK WYŻEJ)

GENETYCZNIE UWARUNKOWANE POSTACI HH I HHG INNE NIŻ 46,XX CGD, 46,XY CGD, 46,XX _testicular_ DSD oraz _ovotesticular_ DSD

PRZEDWCZESNE POKWITANIE

w tym część przypadków WPKN u chłopców

OPÓŹNIONE POKWITANIE

W części przypadków zmienna ekspresja w rodzinie od opóźnionego pokwitania po HH u mężczyzn;

u kobiet – linia możliwej ekspresji – opóźnione pokwitanie, HH, POF, 46,XX CGD

KOMENTARZ DO TABELI 2.1.: Szczegółowe informacje dotyczące chromosomowej lokalizacji każdego z genów, ich nazwy, mechanizmu działania, interakcji z innymi genami, skutków klinicznych w przypadkach rearanżacji dostępne są na stronie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM. Niezależnie od tego w przeglądarce wystarczy wpisać symbol genu + OMIM i wystarczy to do dotarcia do ww. informacji (np. EMX2 gene OMIM)

AMH – ang. _anti-Müllerian hormone_, hormon antymüllerowski; AMHR – receptor AMH; HHG – hipogonadyzm hipergonadotropowy; HH – hipogonadyzm hipogonadotropowy; OMIM – ang. _online Mendelian Inheritance in Man_; NGS – ang. _next generation sequencing_, wysokowydajne sekwencjonowanie następnej generacji; PAIS – ang. _partial androgen insensitivity syndrome_, częściowa niewrażliwość na androgeny; POF – ang. _premature ovary failure_, przedwczesne wygasanie czynności jajników; RM – rezonans magnetyczny

Rozwój pierwotnej gonady

Początkowo rozwój gonad przebiega jednakowo, niezależnie od kierunku ich dalszej determinacji i polega na przemieszczaniu się komórek prapłciowych z okolicy pęcherzyka żółtkowego w kierunku listewki płciowej (grzebienia płciowego wyodrębnionego z grzebienia moczowo-płciowego). Jest to proces niezależny od składu chromosomów płciowych w kariotypie. Niezróżnicowaną pierwotną gonadę cechuje możliwość dalszego rozwoju zarówno w kierunku jądra, jak i jajnika. Na początku embriogenezy znajduje to odzwierciedlenie w powstaniu zawiązków obu typów wewnętrznych narządów płciowych. Ze śródnerczy i ich przewodów wyodrębniają się ciała i przewody Wolffa mogące różnicować się w kierunku najądrzy i nasieniowodów, a wskutek wpuklenia się mezodermalnego nabłonka jamy ciała w boczną ścianę śródnercza powstają przewody Müllera, z których w toku dalszej organogenezy mogą powstać wewnętrzne narządy płciowe żeńskie (jajowody, macica, górny odcinek pochwy).

Powstanie pierwotnej gonady zależy od prawidłowej funkcji genów decydujących o różnicowaniu się komórek prapłciowych, ich zdolności do migracji oraz zachowaniu pluripotencjalności wskutek wyciszenia transkrypcji genów specyficznych dla komórek somatycznych . Mutacje tego typu genów prowadzą do agenezji gonad wskutek zaniku komórek prapłciowych i/lub ich zdolności do migracji. Także zaburzenia rozwoju innych elementów składających się na strukturę gonady oraz wewnętrznych narządów płciowych mogą być przyczyną agenezji, aplazji lub dysgenezji gonad i wad rozwojowych układu rozrodczego wskutek mutacji genów odpowiadających za różnicowanie się określonych komórek i tkanek (przykładowo geny _EMX2_, _GATA4_, _LHX1_ (_LIM1_), _LHX9_, _DMRT1-2_) kodujących najczęściej czynniki transkrypcyjne decydujące o wzajemnych inter­akcjach między tymi genami i sekwencjach ich ekspresji. Zaburzenia determinacji gonady mogą być przyczyną niezgodności między cechami fenotypu a składem chromosomów płciowych.

Wśród genów o szerokim spektrum działania obejmującym również układ płciowy i odpowiedzialnych za część związanych z nim genetycznie uwarunkowanych zespołów chorobowych nie można pominąć genów _NR5A1_ (_SF1_, ang. _Steroidogenic Factor 1_) i _WT1._ Ekspresja genów _WT1_ oraz _SF1_ występuje mniej więcej w tym samym czasie. Na wczesnym etapie rozwoju pierwotnej gonady aktywność wykazuje również gen _CBX2._

Produkt SF1 jest czynnikiem transkrypcyjnym mającym zdolność wiązania się z regionami promotorowymi wielu genów odpowiedzialnych za rozwój gonad, powstanie funkcjonalnej osi sprzężenia zwrotnego podwzgórze–przysadka–gonada, regulację ekspresji czynnika AMH (ang. _anti-Müllerian hormone_) w komórkach Sertolego (współdziałanie w tym zakresie z genem _WT1_). _SF1_ podlega także ekspresji m.in. w korze nadnerczy, komórkach Leydiga, komórkach warstwy ziarnistej pęcherzyków jajnika oraz w ciałku żółtym, wpływając na przebieg steroidogenezy. Mutacje _SF1_ mogą odpowiadać za zaburzenia rozwojowe nadnerczy i struktur układu płciowego lub mechanizmy wpływające na jego funkcję. Gen _WT1_ najprawdopodobniej wpływa na wczesnym etapie embriogenezy na rozwój tkanek pochodzących m.in. z mezodermy, z której pochodzi podścielisko pierwotnej gonady, ale z której wywodzą się również zawiązki nerek i nadnerczy. Poza zaburzeniami rozwoju gonad zmiany strukturalne _WT1_ wiążą się w związku z tym z ryzykiem wystąpienia nerczaka zarodkowego (płodowego; _nephroblastoma_).

Determinacja gonady – jądro

Rozwój jąder po ukształtowaniu się struktur gonady pierwotnej w warunkach prawidłowych zależy od ekspresji genu _SRY_ zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu Y. Nawet w przypadkach polisomii chromosomu X, tak jak w różnych wariantach cytogenetycznych warunkujących klinicznie cechy zespołu Klinefeltera (47,XXY; 48,XXXY; 48,XXYY czy 49,XXXXY), ekspresja genu _SRY_ jest wystarczająca do rozwoju jąder i w ślad za tym fenotypu męskiego. Funkcja genu _SRY_ odpowiada historycznemu pojęciu czynnika warunkującego rozwój jąder (ang. _testis determining factor –_ TDF). Mutacje genu _SRY_ są przyczyną 15–20% przypadków całkowitej dysgenezji gonad (46,XY CGD, ang. _complete gonadal dysgenesis_) u fenotypowych kobiet.

W rzeczywistości proces determinacji jąder jest znacznie bardziej złożony (ryc. 2.1.). Udokumentowano, że udział w aktywacji genu _SRY_ ma gen _SOX9_, a _SRY_ zwrotnie wzmacnia ekspresję _SOX9._ Podobny efekt na _SOX9_ może wywierać gen _NR5A1_ (_SF1_). W badaniach na modelach komórek zwierzęcych obserwuje się mniej więcej równoczesną ekspresję genu _SRY_ i genu _SOX9_ w komórkach prekursorowych dla komórek Sertolego. Potwierdzeniem roli genu _SOX9_ są jego duplikacje skutkujące na zasadzie wystąpienia „dawki genu” determinacją jąder u fenotypowych mężczyzn z kariotypem 46,XX, bez genu _SRY_ w genomie . Wzmocnienie ekspresji _SOX9_ może być również skutkiem duplikacji genu _SOX3,_ z którego ewolucyjnie wywodzi się najprawdopodobniej gen _SRY._ Zmniejszenie ekspresji genu _SOX9_ może być z kolei skutkiem mutacji o charakterze „nabycia funkcji” (ang. _gain-of-function_) genu _MAP3K1_. To jedna z potencjalnych przyczyn SRY 46,XY CGD.

W tej misternej sieci powiązań znaczącą rolę odgrywa dodatkowo gen _NR0B1_ (_DAX1_) zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp). Wspólnym miejscem ekspresji dla _DAX1_, _SOX9_ i _SRY_ są komórki prekursorowe dla komórek Sertolego. Ekspresja _SRY_ i _DAX1_ zachodzi nie tylko w tym samym miejscu, lecz także w przybliżeniu w tym samym czasie. Zakłada się, że _SRY_ blokuje gen _DAX1_, a ten nie mogąc wówczas hamować funkcji genu _SF1_, umożliwia mu współudział w aktywacji _SOX9_. Duplikacje _DAX1_ w obrębie regionu DSS (ang. _dosage sensitive sex reversal_) powodują proces odwrotny – zahamowanie różnicowania jądra u płodów XY (efekt dawki genu odwrotny w stosunku do duplikacji _SOX9_). Podobny efekt mogą wywołać duplikacje w regionie p31-p35 chromosomu 1, gdzie zlokalizowany jest gen _WNT4_. W warunkach prawidłowych jest on także blokowany przez _SRY._ U płodów z kariotypem 46,XX geny _WNT4_ i pochodzący z tej samej rodziny _WNT7_ mają znaczenie również dla prawidłowego rozwoju wewnętrznych narządów płciowych żeńskich z przewodów Müllera. Warto zaznaczyć, że gen _DAX1_ ma znaczenie także dla prawidłowego przebiegu spermatogenezy.

RYCINA. 2.1.
Schemat ilustrujący podstawowe zależności między genami decydującymi o determinacji gonad. W celu odczytania pełnej nazwy genu należy wpisać do przeglądarki skrót podany na rycinie oraz OMIM (np. _SRY_ OMIM). Dla rozwoju jądra decydujące znaczenie ma funkcjonowanie genu _SOX9_ oraz wzmacniającego jego ekspresję genu _SRY_. Ekspresja obu tych genów zależna jest od sprawności szlaku sygnałowego MAP kinaz oraz genu _GATA4_. Prawidłowa aktywność kinazy MAP3K4 w tym szlaku pozwala na zahamowanie ekspresji genów _CTNNB1_ (kodującego β-cateninę) oraz _FOXL2_, kluczowych dla determinacji jajnika. Z kolei przykład mutacji kinazy MAP3K1 z nabyciem przez nią nadmiernej aktywności (ang. _gain-of-function_ – GoF) przyczyniającej się do nadmiernej fosforylacji kompleksu p38αβ/ERK1-2, zablokowania genu _SOX9_ i uruchomienia szlaku β-cateniny ilustruje jeden z mechanizmów patogenetycznych powstawania dysgenezji gonad mimo kariotypu 46,XY (46,XY CGD; ang. _complete gonadal dysgenesis_). Innym tego typu przykładem jest duplikacja genu _DAX1_ z wyłączeniem ekspresji genu _SRY_. Podany nieco niżej na tym samym schemacie przykład duplikacji genu _SOX3_ wiążącej się z nadekspresją genu _SOX9_ wyjaśnia w części przypadków mechanizm determinacji jądra mimo kariotypu 46,XX (46,XX TDSD; ang. 46,XX _testicular DSD_; dawniej XX-mężczyźni). Podobny efekt może spowodować duplikacja samego genu _SOX9_ (efekt „dawki” genu). Wiele spośród genów biorących udział w determinacji gonad podlega wzajemnym regulacjom. Strzałki oznaczają dodatni wpływ na ekspresję, czerwone linie hamowanie ekspresji genu docelowego. Zakłócenia w tym systemie mogą się wiązać z szeregiem przyczyn DSD.

* w procesie follikulogenezy (blok w prawym dolnym rogu schematu) większość genów wymienionych w pierwszych wierszach jest aktywna przez cały okres powstawania i dojrzewania pęcherzyków, symbole tych genów nie są powtarzane, a dodane są w kolejnych wierszach tylko symbole genów włączających się na kolejnych etapach powstawania żeńskich komórek rozrodczych.

Mutacje _SOX9_ u płodów z kariotypem 46,XY mogą być przyczyną części przypadków zróżnicowanych morfologicznie zaburzeń determinacji gonady męskiej i idących w ślad za tym zaburzeń rozwoju narządów płciowych powodujących trudności z identyfikacją płci fenotypowej (46,XY DSD, ang. _disorders of sex development_). Ze względu na koekspresję _SOX9_ z genem _COL2A1_, dla którego białko SOX9 jest elementem regulatorowym, niektóre z jego mutacji mogą się dodatkowo wiązać z zaburzeniami chondrogenezy i wskutek tego anomaliami rozwojowymi układu kostnego o typie dysplazji kampomelicznej. Rozkład cech fenotypu i w tym zakresie ma charakter indywidualny, nawet w przypadkach tej samej mutacji.

Wszystkie opisane wyżej obserwacje doprowadziły do wniosku, że to _SOX9_ jest czynnikiem determinującym jądro, ale w warunkach prawidłowych nie jest to możliwe bez udziału genu _SRY._ Wzmożona ekspresja genu _SRY_ i aktywacja genu _SOX9_ jest prawdopodobnie zasadniczym sygnałem od ok. 7. tygodnia ciąży dla różnicowania się komórek Sertolego z komórek nabłonkowych grzebienia płciowego oraz przekształcania się pierwotnych sznurów płciowych wnikających do gonady w cewki nasienne. _SOX9_ ma istotne również znaczenie w procesie aktywacji genu odpowiedzialnego za stosunkowo wczesne rozpoczęcie wydzielania AMH przez te komórki.

Innym genem podlegającym ekspresji w różnicujących się komórkach Sertolego jest _DMRT1_ mający znaczenie dla organizacji kanalików nasiennych. Białko DMRT1 działa osłonowo na komórki Sertolego oraz na komórki płciowe, także w życiu postnatalnym.

Ekspresja genów _SRY_ i _SOX9_ w komórkach prekursorowych dla komórek Sertolego wywiera wpływ od 8. tygodnia ciąży także na proliferację komórek mezenchymalnych i ich różnicowanie się w kierunku komórek śródmiąższowych Leydiga. Istotną rolę w tym procesie odgrywa prawdopodobnie gen _DHH_ (ang. _desert hedgehog_), kodujący cząsteczki sygnałowe mające znaczenie w morfogenezie wielu tkanek i narządów. Prawidłowe różnicowanie się komórek Leydiga wymaga dodatkowo aktywności receptora dla posiadającego właściwości mitogenne płytkopochodnego czynnika wzrostu (gen _PDGFR_) oraz genu _ARX_. Płodowe jądro dość wcześnie wykazuje aktywność androgenną za sprawą ekspresji genu _STAR_ kodującego jedno z najważniejszych białek regulatorowych w procesie steroidogenezy, genu _HSD3B2_ odpowiedzialnego za produkcję dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej (3βHSD) oraz składników cytochromu P450scc (gen _CYP11A1_) i P450c17 (17,20-liaza; gen _CYP17A1_). Wspólne pochodzenie komórek kory nadnerczy i komórek prekursorowych dla komórek Leydiga sprawia, że na tym etapie embriogenezy na wydzielanie testosteronu istotny wpływ może mieć hormon kortykotropowy (ang. _adrenocorticotropic hormone_ – ACTH). W późniejszym okresie wydzielanie androgenów w różnicujących się komórkach Leydiga podlega wpływom gonadotropiny kosmówkowej (ang. _human chorionic gonadotropin_ – hCG), a następnie hormonu luteinizującego (ang. _luteinizing hormone_ – LH) dzięki wspólnemu receptorowi dla tych dwóch hormonów (LHR).

Nie zaskakuje z pewnością fakt, że spośród wielu genów podlegających ekspresji w okresie embriogenezy jądra, zwłaszcza w komórkach Sertolego, znaczna część jest aktywna również w życiu postnatalnym, a ich mutacje mogą wpływać na przebieg spermatogenezy.

W okresie embrionalnym wydzielanie testosteronu jest niezbędne dla rozwoju wewnętrznych narządów płciowych męskich pod warunkiem istnienia prawidłowego receptora dla androgenów (ang. _androgen receptor_ – AR). Natomiast prawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych męskich możliwy jest dzięki przekształceniu za sprawą 5α-reduktazy (gen _SRD5A2_) testosteronu w dihydrotestosteron (DHT) (rozdz. 3). DHT stymuluje także zstępowanie jąder (rozdz. 5).

Defekt LHR może powodować różny w swej ekspresji fenotypowej niedorozwój męskich narządów płciowych, podobnie jak w przypadkach defektu AR wspólnego dla testosteronu i DHT lub deficytu 5α-reduktazy (grupa 46,XY DSD) (rozdz. 3).

Poza prawidłowym działaniem androgenów u mężczyzn z kariotypem 46,XY i determinacją jąder istotne jest wydzielanie przez komórki Sertolego „czynnika litycznego dla kanałów Müllera” (AMH) i prawidłowego funkcjonowania receptora dla tego hormonu AMHR2. Mutacje genów _AMH_ lub _AMHR2_ mogą być u mężczyzn przyczyną przetrwania struktur wywodzących się z kanałów Müllera (PMDS1 lub PMDS2; ang. _persistent Müllerian duct syndrome, type I or II –_ zależnie od tego, czy mutacja dotyczy _AMH_, czy _AMHR2_), w wielu przypadkach m.in. z obustronnym wnętrostwem i niepłodnością (rozdz. 3).

Warto zaznaczyć, że w przypadkach aberracji chromosomu Y, zwłaszcza z towarzyszącą w kariotypie mozaikowym linią komórkową 45,X, u fenotypowych mężczyzn może dochodzić do dysgenezji jąder ze względnym niedoborem AMH, co również może objawiać się PMDS.

W kompletnej postaci zespołu niewrażliwości na androgeny (ang. _complete androgen insensitivity syndrome_ – CAIS) mimo kariotypu 46,XY i determinacji jąder fenotyp jest żeński („minimum anatomiczne”), a do tego sprawne wydzielanie AMH przez komórki Sertolego powoduje, że kobiety te są pozbawione narządów płciowych wywodzących się z przewodów Müllera – jajowodów, macicy oraz górnego odcinka pochwy (rozdz. 3). Posiadają tylko ślepo zakończony fragment dolnego odcinka pochwy rozwijający się z zatoki moczowo-płciowej.

Proces determinacji jądra ma kluczowe znaczenie dla rozwoju całego układu płciowego lub występujących w jego zakresie nieprawidłowości anatomicznych. Również w diagnostyce części przyczyn niepłodności w toku NGS (ang. _next generation sequencing_, wysokowydajne sekwencjonowanie następnej generacji) mogą być wykorzystane panele genów służące do badań DSD (panel taki złożony z 37 genów wykorzystano m.in. w badaniach Kolesińskiej i wsp. z 2018 r.).

Determinacja gonady – jajnik

Charakter podręcznika nie pozwala na szczegółowe omówienie mechanizmów determinacji jajników, choć na ten temat jest znacznie mniej informacji niż w odniesieniu do jąder. Jest pewnego rodzaju dogmatem, że jajnik różnicuje się wtedy, gdy brak jest determinant odpowiedzialnych za różnicowanie się jądra. Nie dziwi więc, że struktury gonady żeńskiej pojawiają się w 12. tygodniu ciąży, ze znacznym więc opóźnieniem w porównaniu z jądrami. W rzeczywistości szereg etapów determinacji gonad, a także różnicowania się struktur wewnętrznych narządów płciowych przebiega wspólnie i bardzo często w ramach interakcji między tymi samymi genami z uwzględnieniem złożonych mechanizmów regulacji ich ekspresji, zależnie od kierunku rozwoju płciowego (ryc. 2.1.).

Podsumowując, można wysnuć prosty wniosek, że niezależnie od rzadko występujących odstępstw od opisanych reguł z punktu widzenia uwarunkowań molekularnych determinacji gonad w warunkach prawidłowych bez chromosomu Y i genu _SRY_ nie może być różnicowania jądra, choć decyduje o tym gen _SOX9_, oraz że nie jest możliwe zachowanie sprawności funkcjonalnej przez jajnik bez obecności w kariotypie dwóch prawidłowych strukturalnie chromosomów X oraz funkcjonalnych szlaków sygnałowych z udziałem genów _CTNNB1_ oraz _FOXL2_.

Piśmiennictwo 1. Baetens D., Mladenov W., Chiaie B.D. i wsp.: Extensive clinical, hormonal and genetic screening in a large consecutive series of 46,XY neonates and infants with atypical sexual development. Orphanet J. Rare Dis., 2014; 9: 209–221. 2. Bashamboo A., McElreavey K.: Mechanism of sex determination in humans: insights from disorders of sex development. Sex. Dev., 2016; 10: 313–325. 3. Chang C., Lee S.O., Wang R.S., Yeh S., Chang T.M.: Androgen receptor (AR) physiological roles in male and female reproductive systems: lessons learned from AR-knockout mice lacking AR in selective cells. Biol. Reprod., 2013; 89: 1, 1–16. 4. Eggers S., Ohnesorg T., Sinclair A.: Genetic regulation of mammalian gonad development. Nat. Rev. Endocrinol., 2014; 10: 673–683. 5. Elzaiat M., Todeschini A.L., Caburet S., Veitia R.A.: The genetic make-up of ovarian development and function: the focus on the transcription factor FOXL2. Clin. Genet., 2017; 91: 173–182. 6. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F., Lee P.A.: LWPES/ESPE Consensus Group: Consensus statement of intersex disorders. Arch. Dis. Child., 2006; 91: 554–563. 7. Kolesinska Z., Acierno J., Ahmed S.F. i wsp.: Integrating clinical and genetic approaches in the diagnosis of 46,XY disorders of sex development. Endocrinol. Connect., 2018; 7: 1480–1490. 8. Loke J., Pearlman A., Radi O. i wsp.: Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/β-catenin signaling. Hum. Mol. Genet., 2014; 23: 1073–1083. 9. Ostrer H.: Disorders of sex development (DSDs): an update. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014: 99: 1503–1509. 10. Picard J.Y., Cate R.L., Racine C. i Josso N.: The Persistent Müllerian Duct Syndrome: An Update Based Upon a Personal Experience of 157 Cases. Sex. Dev., 2017; 11: 109–125. 11. She Z.Y., Yang W.X.: Molecular mechanisms involved in mammalian primary sex determination. J. Mol. Endocrinol., 2014; 53: R21–37. 12. Warr N., Carre G.A., Siggers P. i wsp.: Gadd45γ and Map3k4 interactions regulate mouse testis determination via p38 MAPK-mediated control of Sry expression. Dev. Cell, 2012; 23: 1020–1031. 13. Windley S.P., Wilhelm D.: Signaling pathways involved in mammalian sex determination and gonad development. Sex. Dev. 2015; 9: 297–315.