Biostatystyka - ebook

Marta Joanna Zalewska – doktor habilitowany nauk o zdrowiu, doktor nauk kultury fizycznej.

Pracuje w Zakładzie Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych Alergologii i Immunologii na Wydziale Nauk o Zdrowiu Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego od 2006 roku. Poprzednio pracowała m.in. w Instytucie Sportu, Polskim Komitecie UNICEF i UKFiT. Prowadzi wykłady, seminaria i ćwiczenia z biostatystyki oraz z zaawansowanych metod analizy danych dla studentów Wydziału Nauk o Zdrowiu oraz Wydziału Lekarsko-Dentystycznego WUM, a wcześniej na kilku innych uczelniach wyższych.

Absolwentka studiów na kierunku Inżynierii Środowiska w Politechnice Warszawskiej i Studium Podyplomowego w Instytucie Matematycznym Polskiej Akademii Nauk (IMPAN).

W swojej karierze naukowej wykorzystywała metody statystyczne w najróżniejszych dziedzinach, począwszy od inżynierii środowiska poprzez sport dla wszystkich, analizy wyników sportowych, zarządzanie ryzykiem walutowym aż do zastosowań w epidemiologii i alergologii. Z jednej strony rozwijała narzędzia i techniki statystyczne inspirowane problemami pojawiającymi się przy analizie danych, współpracując przy tym z matematykami i teoretykami statystyki, a z drugiej – prowadziła obliczenia statystyczne na użytek konkretnych badań epidemiologicznych, medycznych, biologicznych i innych. Współpracowała przy tym z lekarzami, biologami, antropologami, specjalistami zdrowia publicznego. Autorka ponad 50 artykułów naukowych w międzynarodowych pismach. Wielokrotnie wyróżniona nagrodami rektora WUM za osiągnięcia naukowe i dydaktyczne. Członek International Association Sport Kinetics od 1991 roku.

Wojciech Niemiro – profesor nauk matematycznych.

Pracuje na Wydziale Matematyki, Mechaniki i Informatyki Uniwersytetu Warszawskiego od 1988 roku oraz równolegle na Wydziale Matematyki i Informatyki Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu od 2005 roku. W latach 2003–2004 przebywał na Uniwersytecie Nowej Południowej Walii w Sydney (Australia) jako badacz wizytujący. W latach 1980–1988 pracował w Instytucie Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej PAN.

Matematyk specjalizujący się w statystyce matematycznej i zastosowaniach rachunku prawdopodobieństwa. Nauczyciel akademicki, promotor 6 prac doktorskich i kilkudziesięciu prac magisterskich, wieloletni wykładowca statystyki, biostatystyki i pokrewnych przedmiotów.

Autor ponad 50 artykułów naukowych opublikowanych w specjalistycznych czasopismach o zasięgu międzynarodowym. Autor podręcznika „Rachunek prawdopodobieństwa i statystyka matematyczna”, kilku skryptów akademickich i artykułów popularnonaukowych. Współautor wielu publikacji poświęconych zastosowaniom statystyki w medycynie i biologii.

Członek Polskiego Towarzystwa Matematycznego, członek komitetów redakcyjnych czasopism „Applicationes Mathematicae” i „Probability and Mathematical Statistics”. Laureat Nagrody Sekretarza Naukowego PAN za udział w opracowaniu komputerowego systemu wspomagania diagnozy medycznej „Hepar”.WSTĘP

Metody statystyczne są niezbędnym narzędziem badań naukowych w dziedzinie biologii i medycyny. Poprawne wnioskowanie na podstawie dostępnych danych wymaga zrozumienia pojęć statystyki i umiejętności korzystania z odpowiednich pakietów statystycznych. Stąd wynika znaczenie biostatystyki dla biologów, lekarzy i naukowców, studentów medycyny, nauk o zdrowiu i kierunków pokrewnych. Z drugiej strony, rośnie zainteresowanie biostatystyką wśród matematyków, zarówno pracowników naukowych, jak i studentów. Biomedyczne zastosowania inspirują rozwój statystyki matematycznej. Są wyzwaniem dla badaczy i stanowią atrakcyjną perspektywę kariery dla absolwentów studiów matematycznych.

Nasz podręcznik jest adresowany do szerokiego spektrum czytelników. Z jednej strony, zawiera przystępne wytłumaczenie potrzebnych pojęć statystycznych, zrozumiałe dla osób o niewielkim przygotowaniu matematycznym. Z drugiej strony, bardziej dociekliwy czytelnik znajdzie wystarczający opis używanych procedur statystycznych wraz z najważniejszymi wzorami. Biostatystyka jest obecnie przedmiotem wykładanym na wielu kierunkach studiów na wielu uczelniach medycznych i uniwersytetach. Jest w programie studiów medycznych, przyrodniczych i matematycznych. Autorzy tego podręcznika dołożyli wszelkich starań, aby książka spełniała wymagania i oczekiwania różnych grup czytelników. Spośród dwojga autorów podręcznika, M. Zalewska koncentruje się na zastosownaniach biostatystyki. Pracuje na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym (WUM). Współpracuje z lekarzami, ale ma w swoim dorobku prace wspólne również z matematykami, biologami, antropologami, antropokinezjologami, dietetykami, specjalistami w dziedzinie zdrowia publicznego. Drugi autor, W. Niemiro, jest statystykiem pracującym na wydziałach matematycznych Uniwersytetu Warszawskiego i Uniwersytetu Mikołaja Kopernika (UMK) w Toruniu. Prowadzi badania o charakterze teoretycznym w dziedzinie statystyki matematycznej, ale ma również w swoim dorobku szereg publikacji dotyczących zastosowań statystyki w biologii i medycynie.

Podręcznik powstał na podstawie wykładów prowadzonych przez M. Zalewską na WUM oraz przez W. Niemiro na Wydziale Matematyki i Informatyki UMK. Tak więc materiał zawarty w podręczniku okazał się odpowiedni do dwóch kursów, adresowanych do słuchaczy o bardzo różnym stopniu przygotowania matematycznego.

Szczególną cechą podręcznika jest powiązanie wykładu biostatystyki z wygodnym, powszechnie dostępnym i potężnym narzędziem obliczeniowym, mianowicie z pakietem R. Przykłady stosowania metod statystycznych w medycynie i biologii są uzupełnione instrukcjami pozwalającymi wykonać obliczenia w R, wraz z obszernymi objaśnieniami. Nie zakładamy żadnej wstępnej znajomości tego pakietu.

Rozdział 1 (Podstawy), zgodnie ze swoją nazwą jest adresowany do czytelników bez żadnego przygotowania statystycznego. Czytelnicy mający za sobą podstawowy kurs statystyki zapewne nie znajdą w Rozdziale 1 nic nowego i mogą ten rozdział bez szkody pominąć. Zachęcamy jednak do pobieżnego zapoznania się z zakresem materiału zawartym w tym rozdziale, ponieważ to pozwoli czytelnikowi zorientować się, jakie warunki są konieczne do zrozumienia dalszych części książki.

Rozdziały 2-6 zawierają najważniejszą część materiału. Przedstawiają szczegółowo podstawowe procedury statystyczne stosowane do analizy danych biomedycznych. Nacisk położony jest na wyjaśnienie sensu i interpretację wyników obliczeń. W wielu miejscach przytoczone są również matematyczne wzory, według których przebiegają obliczenia, ponieważ pomaga to zrozumieć sens analizy statystycznej. Autorzy mają jednak nadzieję, że ciągłość rozważań nie będzie stracona, jeśli czytelnik zdecyduje się niektóre wzory pominąć lub zignorować. Podrozdziały adresowane tylko do czytelników zorientowanych bardziej matematycznie są oznaczone gwiazdką („*”) i nie są konieczne do zrozumienia głównego tekstu.

Rozdziały 7 (Analiza przeżycia) i 8 (Metaanaliza) są poświęcone bardziej specjalistycznym zagadnieniom. Rozdział 7 wymaga przy tym nieco więcej przygotowania matematycznego niż inne części podręcznika.

AutorzySŁOWO WSTĘPNE PROFESORA BOLESŁAWA SAMOLIŃSKIEGO

Medycyna, nauki o zdrowiu i ogólniej nauki biologiczne w coraz większym stopniu korzystają z osiągnięć nauk ścisłych, w szczególności z metod statystycznych. Znajomość podstaw biostatystyki stała się niezbędnym elementem wykształcenia lekarzy, specjalistów zdrowia publicznego, epidemiologów, pielęgniarek, położnych i innych zawodów mających zastosowanie w ochronie zdrowia. Dzięki znajomości metod statycznych oraz warunków ich stosowania czytelnik wzbogaca swoją wiedzę o rozumienie poruszanych zagadnień. Bez tej umiejętności czytanie doniesień naukowych bywa mniej zrozumiałe i wyłącza szansę czytelnika na jego własny udział w poszerzaniu wiedzy w zakresie nie tylko nauk medycznych, lecz także nauk o zdrowiu czy generalnie nauk przyrodniczych.

Z drugiej strony udział w postępie naukowo-technicznym oparty jest na zastosowaniu zaawansowanych metod statystycznych i często wymaga współpracy ze statystykami, którzy powinni rozumieć specyfikę zagadnień biomedycznych. Książka jest adresowana do szerokiego kręgu czytelników. Studenci wydziałów medycznych, nauk o zdrowiu i pokrewnych kierunków znajdą przystępny i ilustrowany wieloma przykładami wykład podstaw statystyki. Pracownicy naukowi stosujący metody biostatystyki i nauczyciele akademiccy wykładający biostatystykę mogą usystematyzować i pogłębić wiedzę w zakresie bardziej zaawansowanych metod.

Autorzy książki prowadzą pracę badawczą w dziedzinie biostatystyki i jednocześnie są nauczycielami akademickimi. Mają doskonałe rozeznanie w zagadnieniach biostatystyki najczęściej spotykanych w pracy naukowej i jednocześnie potrafią przekazać wiedzę studentom.

Pierwsza autorka książki od kilkunastu lat pracuje w kierowanym przeze mnie Zakładzie Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych, Alergologii i Immunologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Marta Zalewska jest biostatystykiem współpracującym z lekarzami, epidemiologami, a także antropologami i biologami. Należy do grupy najaktywniejszych pracowników badawczych na Wydziale Nauk o Zdrowiu i w całym WUM. Ma duży dorobek publikacyjny i wieloletnie doświadczenie w pracy dydaktycznej.

Drugi autor, Wojciech Niemiro, ma znaczący dorobek w dziedzinie statystyki matematycznej. Poza tym jest autorem szeregu prac o zastosowaniach statystyki w medycynie.

Jako ich współpracownik, a i człowiek nauki, lekarz i wychowawca pokoleń studentów i absolwentów uczelnianego środowiska akademickiego gorąco polecam tę lekturę. Życzę podczas jej czytania, aby Państwo przeżyli kolejną ciekawą intelektualną przygodę swojego życia.

Prof. dr hab. n. med. Bolesław Samoliński

Kierownik Zakładu Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych,
Alergologii i Immunologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Warszawa, 15.06.2022 r.SŁOWO WSTĘPNE PROFESOR MAŁGORZATY BOGDAN

Jest mi niezwykle miło powitać jeden z pierwszych na polskim rynku podręcznik z biostatystyki. Książka ta jest bardzo na czasie, gdyż w ostatnich latach biostatystyka – nauka dotycząca narzędzi statystycznych wykorzystywanych do analizy danych medycznych i biologicznych – systematycznie zyskuje na ważności. Dzięki rozwojowi technologii pomiarowych i komputerowych, umożliwiających stosowanie zaawansowanych pomiarów medycznych i przechowywanie dużych zbiorów danych (klinicznych, genetycznych itp.), dziedzina ta prężnie się rozwija i stanowi bardzo istotny element wspomagający współczesne badania medyczne. Podręcznik autorstwa wybitnych specjalistów: dr hab. Marty Zalewskiej (nauki o zdrowiu) i prof. Wojciecha Niemiro (statystyka) wypełnia lukę na polskim rynku wydawniczym w dziedzinie podręczników do biostatystyki i statystyki stosowanej. Książka jest skierowana do szerokiego grona odbiorców i nie zakłada wstępnej wiedzy z rachunku prawdopodobieństwa czy statystyki.

Pierwszy rozdział wyjaśnia podstawowe idee wnioskowania statystycznego, takie jak relacja między populacją i próbą, podstawowe pojęcia rachunku prawdopodobieństwa, estymacji punktowej i przedziałowej oraz teorii testowania hipotez. Kolejne rozdziały zawierają omówienie podstawowych testów stosowanych w naukach medycznych ze szczególnym naciskiem na analizę tablic wielodzielczych, zagadnienie testowania niezależności oraz klasyczne testy do porównania dwóch prób. W dalszej kolejności autorzy omawiają podstawowe metody uczenia statystycznego, takie jak regresja liniowa i logistyczna, analiza wariancji i analiza dyskryminacyjna, i przechodzą do trudniejszych zagadnień, takich jak analiza przeżycia i metaanaliza.

Bardzo ciekawy jest ostatni fragment książki dotyczący obciążenia publikacyjnego, wynikającego z tendencji do niepublikowania wyników nieistotnych statystycznie. W tym fragmencie omówiono proste rozwiązanie do detekcji obciążenia publikacyjnego, które można wykorzystać w procesie wyboru prac do rzetelnej metaanalizy. Książka napisana jest przystępnym językiem. Główny nacisk jest położony na zrozumienie pojęć i zasad działania omawianych metod biostatystycznych. Metody te są ilustrowane licznymi przykładami. Z praktycznego punktu widzenia dużą zaletę stanowi prezentacja kompletnych programów komputerowych w popularnym języku R, które można bezpośrednio wykorzystać do omawianych analiz statystycznych.

Gorąco polecam tę pozycję jako podręcznik do biostatystyki dla studentów studiów medycznych, jak również jako podręcznik do podstawowych kursów ze statystyki stosowanej dla studentów innych kierunków.

Prof. dr hab. inż. Małgorzata Bogdan

Instytut Matematyki

Uniwersytet Wrocławski

Wrocław, 13.06.2022 r.SŁOWO WSTĘPNE PROFESORA KONRADA FURMAŃCZYKA

Książka autorstwa Marty Zalewskiej i Wojciecha Niemiro stanowi unikalną pozycję w krajowej literaturze naukowej. Do tej pory nie było tak kompleksowo, nowocześnie i jasno przedstawionych zagadnień biostatystycznych. Niewątpliwym atutem książki jest to, że korzystać z niej mogą studenci różnych wydziałów uniwersytetów medycznych, uniwersytetów, politechnik i uniwersytetów przyrodniczych.

Nieszablonowe, poglądowe, a jednocześnie precyzyjne przedstawienie zagadnień statystycznych jest mocną stroną tej książki. Pracownicy naukowi, jak również nauczyciele akademiccy stosujący metody biostatystyki i wykładający biostatystykę napotkają wiele ciekawych informacji mogących usystematyzować i pogłębić ich wiedzę w tym zakresie.

Czytelnik znajdzie tutaj właściwe intuicje związane z biostatystyką, statystyką matematyczną oraz analizą danych. Wszystko jest precyzyjnie i poglądowo wyjaśnione na licznych przykładach z biologii i medycyny. Część rachunkowa, niezwykle ważna w statystyce, jest ilustrowana prostymi przykładami użycia komend pakietu R, który od pewnego czasu jest standardem obliczeniowym dla statystyków i analityków danych.

Książka składa się z 8 rozdziałów. Rozdział 1 dotyczy podstaw wnioskowania statystycznego. Znajdziemy tutaj pojęcie próby i populacji, omówiono rodzaje badań obserwacyjnych (przypadek – kontrola, kohortowe, przekrojowe), badania doświadczalne (zrandomizowane badania kliniczne). W tym rozdziale omówiono też pojęcie prawdopodobieństwa, zmiennej losowej oraz podstawy wnioskowania statystycznego (estymacja parametrów, przedziały ufności, testowanie hipotez i wyznaczanie wielkości próby). Zrozumienie pojęć tego rozdziału umożliwi czytelnikowi wyrobienie sobie właściwej intuicji używanej we wnioskowaniu statystycznym w biostatystyce.

W rozdziale 2 omówiono zagadnienia związane z tablicami kontyngencji 2 × 2: test niezależności chi-kwadrat, ryzyko względne, iloraz szans, test Mantela–Haenszela pozwalający analizować dane z kilku tabel 2 × 2. Przedstawiono także paradoks Simpsona wyjaśniony za pomocą warunkowej niezależności zmiennych losowych. Zaprezentowano również test McNemara służący do porównania skuteczności dwóch metod diagnostycznych wraz ze współczynnikiem zgodności kappa Cohena. Podano też krzywą ROC dla oceny diagnostycznych symptomów chorób i testów diagnostycznych. Na koniec omówiono wprowadzenie asymptotycznych przedziałów ufności dla ryzyka względnego i ilorazu szans. Tę część, oznaczoną gwiazdką, czytelnicy bez przygotowania matematycznego mogą opuścić bez szkody dla dalszego zrozumienia wykładu.

W rozdziale 3 przedstawiono wybrane testy statystyczne: testy dla dwóch równoległych próbek i dla powiązanych par próbek, testowania korelacji, asymptotyczny test niezależności chi-kwadrat i dokładne testy (dwumianowy i Fishera).

W rozdziale 4 przedstawiono zagadnienia regresji liniowej (prostej i wielorakiej), regresji logistycznej wraz z krokową selekcją zmiennych do modelu regresji opartej na kryterium AIC i BIC. Gwiazdką oznaczono związki metody wiarygodności z estymacją parametrów regresji liniowej i logistycznej oraz zagadnienie regresji liniowej z losowymi zmiennymi objaśniającymi. Rozdział 5 dotyczy jednoczynnikowej analizy wariancji wraz z omówieniem koncepcji porównań wielokrotnych oraz dwuczynnikowej analizy wariancji. W rozdziale 6 omówiono zagadnienia dyskryminacji blisko związane z zagadnieniami klasyfikacji obiektów. Przedstawiono liniową i kwadratową funkcję dyskryminacji wraz z metodą oceny metod klasyfikacji: ocena błędów na próbie testowej i za pomocą kroswalidacji. Wyprowadzenie wzorów dyskryminacji linowej i kwadratowej oraz związki z bayesowskim podejściem podano w rozdziałach oznaczonych gwiazdką, przeznaczonych dla czytelnika o większym przygotowaniu matematycznym. Rozdział 7 zawiera zagadnienia analizy przeżycia. Podano krzywą Kaplana–Meiera, estymator Nelsona–Aalena skumulowanej funkcji hazardu wraz z modelem proporcjonalnych hazardów Coxa.

W końcowym 8 rozdziale przedstawiono podstawowe koncepcje metaanalizy (model stałych i losowych efektów), która formułuje wnioski na podstawie wcześniej przeprowadzonych badań. Podano też metaregresje wraz z omówieniem obciążenia publikacyjnego polegającego na tym, że częściej publikuje się prace potwierdzające pewną prawidłowość niż wyniki niepotwierdzające tej prawidłowości.

Rozdziały 1–3 mogą służyć do podstawowego kursu biostatystyki, a rozdziały 4–8 stanowią zaawansowane metody analizy danych. W książce oprócz wyjaśniania podstawowych pojęć i metod statystycznych znajdziemy szereg dygresji i liczne przykłady myślenia statystycznego, porad, dlaczego nie możemy użyć pewnych metod w konkretnych sytuacjach.

Na koniec przyznam, że z dużą przyjemnością przeczytałem recenzowaną książkę i mogę ją polecić swoim studentom różnych kursów statystyki i biostatystyki.

Dr hab. Konrad Furmańczyk, prof. SGGW

Zakład Profilaktyki Zagrożeń Środowiskowych,
Alergologii i Immunologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Warszawa, 15.06.2022 r.1. PODSTAWY

1.1. Populacja i próbka

Populacja to zbiorowość jednostek/obiektów/osób, która jest przedmiotem zainteresowania i której własności chcemy zbadać. W zastosowaniach medycznych elementami populacji mogą być pacjenci. W badaniach farmaceutycznych może nas interesować, powiedzmy, skład chemiczny pewnego leku. Rozpatruje się zatem „populację” składającą się z indywidualnych dawek tego leku. Epidemiologia zajmuje się populacjami osób narażonych na zachorowania.

Zazwyczaj nie można zbadać czy zaobserwować wszystkich elementów populacji. Jeśli populacja jest bardzo liczna, to pełne badanie jest zbyt kosztowne. Zdarzają się sytuacje, kiedy jednostki poddane badaniu ulegają zniszczeniu (dawki leku poddane analizie chemicznej). Wreszcie, może nas interesować populacja wyobrażona, „potencjalna” (populacja pacjentów zawierająca osoby, które zachorują w przyszłości).

Próbka składa się z tych elementów populacji, które badamy lub obserwujemy. Jest z reguły niewielką częścią populacji. Informacja zawarta w próbce pozwala na poznanie populacji w sposób przybliżony i z konieczności obarczony pewnym błędem. Próbka jest losowa, jeśli na jej wybór wpływają zjawiska przypadkowe. Czasami przypadkowy charakter ma samo pojawianie się obiektów dostępnych badaniu. Czasami losowość jest sztucznie „wytwarzana” przez statystyka na etapie zbierania danych. Najczęściej losowość jest nieuniknioną cechą badanego zjawiska (zapadalność na choroby nowotworowe, długość życia, wynik terapii). Jeśli dane statystyczne możemy traktować jako zmienne losowe, to rachunek prawdopodobieństwa umożliwia oszacowanie błędu badania i stopień niepewności wyników.

Podsumujmy:

- Dane statystyczne są opisem jednostek należących do próbki losowej.
- Celem badania są własności populacji, z której pochodzi próbka.

To, co powiedzieliśmy powyżej, jest ogólnikowe i wymaga uściślenia. Do wnioskowania statystycznego konieczne jest sformułowanie matematycznego modelu badanego zjawiska. W tym modelu populację utożsamiamy z rozkładem prawdopodobieństwa, zaś próbkę losową z ciągiem zmiennych losowych (przeważnie wielowymiarowych). Postaramy się to wyjaśnić w dalszych rozdziałach.

1.2. Rodzaje badań

Typ badania, czyli sposób zbierania danych, ma zasadnicze znaczenie w analizie tych danych.

1.2.1. Badania obserwacyjne

Rozróżniamy badania retrospektywne i prospektywne. Badania prospektywne charakteryzują się tym, że dla poszczególnych jednostek najpierw identyfikujemy zmienne objaśniające, a następnie obserwujemy zmienną odpowiedzi (skutek, zmienną wyjaśnianą). W badaniach retrospektywnych zaobserwowany jest najpierw skutek, a dopiero później zbierane są informacje o (ewentualnych) przyczynach (zmiennych objaśniających).

- Badania typu przypadek-kontrola (case-control studies). Są to z reguły badania retrospektywne. Obserwujemy grupę jednostek z określonym poziomem zmiennej odpowiedzi (powiedzmy, chorych z określonym rozpoznaniem). To jest grupa „przypadków”. Grupę „kontrolną” wybieramy z pozostałej części populacji (powiedzmy, spośród zdrowych). Dane zawierają wartości zmiennych objaśniających dla jednostek z obu grup (najczęściej dane są zbierane w formie ankiety dotyczącej przeszłości). W podrozdziale 2.2.2 wskażemy na trudności w analizie takich danych (przykład 2.2.2).
- Badania kohortowe (cohort studies). Są to z reguły badania prospektywne. Wybiera się pewną grupę jednostek (z całej populacji lub, częściej, z podpopulacji zdefiniowanej przez poziom zmiennych objaśniających). Obserwuje się tę grupę przez określony przedział czasu, notując wartości zmiennej wyjaśnianej.
- Badania przekrojowe (cross-sectional studies). Wybieramy losową próbkę z populacji i dla każdej wybranej jednostki obserwujemy aktualne wartości zmiennych objaśniających i wyjaśnianych. Badanie ogranicza się do jednego momentu czasowego.

Rysunek 1.1. Schemat przedstawiający przebieg badań prospektywnych (opracowanie własne na podstawie )