Chemia medyczna - ebook

Przedmowa

Książka jest skierowana do studentów i doktorantów, którzy mają podstawowe wiadomości z zakresu chemii i studiują na kierunkach obejmujących zagadnienia z obszaru chemii medycznej.

Chemia medyczna ma na celu przekazanie, w czytelnym i interesującym stylu, zagadnień dotyczących projektowania leków i mechanizmów molekularnych, poprzez które leki działają w organizmie. Autor podkreśla znaczenie chemii medycznej w całym naszym życiu i usiłuje zaszczepić Czytelnikowi fascynację pracą w dziedzinie, w której nakładają się dyscypliny naukowe, takie jak chemia, biochemia, fizjologia, mikrobiologia, biologia komórki i farmakologia. W związku z tym książka jest szczególnie interesująca dla studentów, którzy rozważają przyszłą karierę w branży farmaceutycznej.

Po sukcesie pierwszych pięciu wydań, a także pożytecznych informacjach zwrotnych od czytelników, nastąpiła reorganizacja i aktualizacja rozdziałów, szczególnie tych w Części E. Dodano także rozdział o lekach sercowo-naczy­niowych.

Po rozdziale wprowadzającym książka podzielona jest na pięć części:

- • Część A zawiera pięć rozdziałów, które obejmują budowę i funkcje ważnych celów działania leków, takich jak receptory, enzymy i kwasy nukleinowe. Studenci z dużym doświadczeniem z zakresu biochemii znają już ten materiał, ale mogą znaleźć w tych rozdziałach przydatną powtórkę istotnych punktów.
- • Część B obejmuje farmakodynamikę w rozdziałach 7–10 i farmakokinetykę w rozdziale 11. Farmakodynamika to badanie interakcji między lekami a ich celami molekularnymi oraz konsekwencji tych interakcji. Farmakokinetyka dotyczy przede wszystkim problemów związanych z osiąganiem określonego celu przez lek w organizmie.
- • Część C obejmuje ogólne zasady i strategie związane z odkrywaniem i projektowaniem nowych leków oraz opracowywaniem do wprowadzenia ich na rynek farmaceutyczny
- • Część D dotyczy konkretnych „narzędzi”, które są nieocenione w projektowaniu leków, tj. QSAR, synteza kombinatoryczna i projektowanie wspomagane komputerowo.
- • Część E obejmuje wybór konkretnych zagadnień z zakresu chemii medycznej – leki przeciwbakteryjne, przeciw­wirusowe i przeciwnowotworowe, cholinergiczne i inhi­bitory cholinoesteraz, adrenergiczne, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwwrzodowe i leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego. W pewnym stopniu rozdziały te odzwierciedlają zmieniający się nacisk w badaniach chemii medycznej.

Leki przeciwbakteryjne, cholinergiczne, adrenergiczne i opioidy mają długą historię, a znaczna część początkowego rozwoju tych leków polegała w dużej mierze na przypadkowych modyfikacjach związków wiodących na zasadzie prób i błędów. Takie podejście było marnotrawstwem, ale doprowadziło do odkrycia różnych strategii projektowania, które mogłoby być zastosowane w bardziej racjonalnym podejściu do projektowania leków. Opracowanie leku przeciwwrzodowego cymetydyny (rozdział 25) stanowi jeden z pierwszych przykładów racjonalnego podejścia do chemii medycznej. Jednak prawdziwa rewolucja w projektowaniu leków wynikała z ogromnego postępu dokonanego w biologii molekularnej i genetyce, który zapewnił szczegółowe zrozumienie celów działania leków i ich działania na poziomie molekularnym. To, w powiązaniu z wykorzystaniem modelowania molekularnego i krystalografii rentgenowskiej, zrewolucjonizowało projektowanie leków. Opracowanie inhibitorów proteazy jako leków przeciwwirusowych (rozdział 20), inhibitorów kinazy jako leków przeciwnowotworowych (rozdział 21) oraz statyn jako leków obniżających poziom cholesterolu (Analiza przypadku 1) są najlepszymi przykładami nowoczesnego podejścia.

G. L. P.

Grudzień 2016Podziękowania

Autor i Oxford University Press chcieliby podziękować następującym osobom, które udzieliły porad i wsparcia przy różnych etapach wydania tego podręcznika:

Dr Lee Banting, School of Pharmacy and Biomedical Sciences, University of Portsmouth, UK

Dr Don Green, Department of Health and Human Sciences, London Metropolitan University, UK

Dr Mike Southern, Department of Chemistry, Trinity College, University of Dublin, Ireland

Dr Mikael Elofsson (Assistant Professor), Department of Chemistry, Umeå University, Sweden

Dr Ed Moret, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Utrecht University, The Netherlands

Professor John Nielsen, Department of Natural Sciences, Royal Veterinary and Agricultural University, Denmark

Professor H. Timmerman, Department of Medicinal Chemistry, Vrije Universiteit, Amsterdam, The Netherlands

Professor Nouri Neamati, School of Pharmacy, University of Southern California, USA

Professor Kristina Luthman, Department of Chemistry, Gothenburg University, Sweden

Professor Taleb Altel, College of Pharmacy, University of Sarjah, United Arab Emirates

Professor Dirk Rijkers, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Utrecht University, The Netherlands

Dr Sushama Dandekar, Department of Chemistry, University of North Texas, USA

Dr John Spencer, Department of Chemistry, School of Life Sciences, University of Sussex, UK

Dr Angeline Kanagasooriam, School of Physical Sciences, University of Kent at Canterbury, UK

Dr A. Ganesan, School of Chemistry, University of South­am­pton, UK

Dr Rachel Dickens, Department of Chemistry, University of Durham, UK

Dr Gerd Wagner, School of Chemical Sciences and Pharmacy, University of East Anglia, UK

Dr Colin Fishwick, School of Chemistry, University of Leeds, UK

Professor Paul O’Neil, Department of Chemistry, University of Liverpool, UK

Professor Trond Ulven, Department of Chemistry, University of Southern Denmark, Denmark

Professor Jennifer Powers, Department of Chemistry and Biochemistry, Kennesaw State University, USA

Professor Joanne Kehlbeck, Department of Chemistry, Union College, USA

Dr Robert Sindelar, Faculty of Pharmaceutical Sciences, University of British Columbia, Canada

Professor John Carran, Department of Chemistry, Queen’s University, Canada

Professor Anne Johnson, Department of Chemistry and Biology, Ryerson University, Canada

Dr Jane Hanrahan, Faculty of Pharmacy, University of Sydney, Australia

Dr Ethel Forbes, School of Science, University of the West of Scotland, UK

Dr Zoe Waller, School of Pharmacy, University of East Anglia, UK

Dr Susan Matthews, School of Pharmacy, University of East Anglia, UK

Professor Ulf Nilsson, Organic Chemistry, Lund University, Sweden

Dr Russell Pearson, School of Physical and Geographical Sciences, Keele University, UK

Dr Rachel Codd, Sydney Medical School, The University of Sydney, Australia

Dr Marcus Durrant, Department of Chemical and Forensic Sciences, Northumbria University, UK

Dr Alison Hill, College of Life and Environmental Sciences, University of Exeter, UK

Dr Connie Locher, School of Biomedical, Biomolecular and Chemical Sciences, University of Western Australia, Australia

Associate Professor Jon Vabeno, Department of Pharmacy, University of Tromso, Norway

Dr Celine Cano, Northern Institute for Cancer Research, Newcastle University, UK

Professor Steven Bull, Department of Chemistry, University of Bath, UK

Professor John Marriott, School of Pharmacy, University of Birmingham, UK

Associate Professor Jonathan Watts, University of South­ampton, UK

Associate Professor Alexander Zelikin, Aarhus University, Denmark

Prof. Dr Iwan de Esch, Division of Medicinal Chemistry, VU University Amsterdam, The Netherlands

Dr Patricia Ragazzon, School of Environment & Life Sciences, University of Salford, UK

Dr David Adams, School of Pharmacy and Biomedical Sciences, University of Central Lancashire, UK

Autor chciałby wyrazić swoją wdzięczność dr Johnowi Spencerowi z University of Sussex współautorowi rozdziału 16, przygotowanie kilku artykułów internetowych oraz Journal Club, który towarzyszy temu wydaniu książki. Wielkie uznanie należą się Nahoumowi Anthony i dr Rachel Clark z Instytutu Nauk Farmaceutycznych i Biomedycznych z University of Strathclyde, za pomoc w tworzeniu rys. 2.9, ramki 8.2 rys. 1 i 3, rys. 17.9, 17.44, 20.15, 20.22, 20.54 i 20.55.

Autor dziękuje też dr. Jamesowi Keelerowi z Wydziału Chemii, University of Cambridge, który wygenerował modele molekularne pojawiające się w internetowym centrum zasobów. A także dr. Stephenowi Bromidge z GlaxoSmith­Kline za pozwolenie opisania jego pracy nad projektowaniem selektywnych antagonistów receptorów 5-HT2C oraz za udostępnienie wykresów.

Podziękowania należą się także Cambridge Scientific, Oxford Molecular oraz Tripos za porady i pomoc w pisaniu rozdziału 17. Wreszcie podziękowania kieruje również do dr Des Nicholow, dr Jorge Chacon, dr Ciarany Ewins, dr Callum McHugh i dr Fiony Henriquez za nieocenione wsparcie w University of the West of Scotland.CZĘŚĆ A

Chemia medyczna jest dziedziną zajmującą się badaniem, w jaki sposób można projektować i rozwijać nowe leki. W procesie tym niezwykle istotne jest dokładne zrozumienie struktury
i funkcji celów molekularnych występujących w organizmie.

Głównymi celami działania leków są zazwyczaj duże cząsteczki (makrocząsteczki), takie jak białka i kwasy nukleinowe. Znajomość struktur, właściwości i funkcji tych makrocząsteczek ma kluczowe znaczenie, jeśli chcemy zaprojektować nowe leki. Istnieje wiele przyczyn takiego stanu rzeczy.

Po pierwsze, ważne jest, aby wiedzieć, jakie funkcje pełnią różne makrocząsteczki w organizmie i czy zadziałanie na nie może mieć pozytywny wpływ na leczenie określonej choroby. Nie ma sensu projektować leku do hamowania enzymu trawiennego, jeśli ktoś szuka nowego środka przeciwbólowego.

Po drugie, jeśli chcemy zaprojektować lek, który będzie skutecznie wiązał się z celem molekularnym to poznanie tej struktury ma kluczowe znaczenie. Znajomość struktury docelowej i jej grup funkcyjnych pozwoli chemikowi medycznemu zaprojektować lek zawierający komplementarne grupy funkcyjne, które będą wiązały lek z jego celem.

Po trzecie, lek nie tylko musi wiązać się z celem, ale musi też wiązać się z właściwym jego regionem. Białka i kwasy nukleinowe są wyjątkowo dużymi cząsteczkami w porównaniu do cząsteczki leku, a jeśli lek zwiąże się z niewłaściwą częścią
makrocząsteczki, może nie wywołać żadnego efektu. W tym względzie z pomocą chemikowi medycznemu przyjdzie dokładne
poznanie stuktury i funkcji celu działania leku.

I na koniec, jeśli zamierza się zaprojektować skuteczny lek, który będzie wpływał na konkretny proces, to niezwykle istotne jest zrozumienie sposobu funkcjonowania danej makro­cząsteczki. Na przykład, poznanie mechanizmu działania enzymów katalizujących reakcje było niezwykle ważne w zaprojektowaniu wielu istotnych leków, na przykład inhibitorów proteazy stosowanych w terapii zakażeń HIV (podrozdział 20.7).

Białka są najważniejszymi celami działania leków stosowanymi w chemii medycznej, dlatego nie powinno dziwić, że w Części A (Rozdziały 2–5) główny nacisk położono właśnie na nie. Istnieje jednak kilka ważnych leków, które oddziałują z kwasami nukleinowymi. Struktura i funkcja tych makrocząs­teczek zostały omówione w Rozdziale 6.

Jeśli masz doświadczenie w biochemii, znaczna część materiału w tej sekcji może być ci już znana i możesz przejść bezpośrednio do części B. Ewentualnie możesz potraktować materiał znajdujący się w części A, jako przydatne powtórzenie
wiadomości.2. Struktura i funkcja białek

Zdecydowana większość leków stosowanych w medycynie działa na białka, takie jak receptory, enzymy i białka transportowe. Dlatego, aby zrozumieć działanie leku, ważne jest poznanie struktury białka. Białka mają cztery poziomy organizacji struktury – pierwszorzędową, drugorzędową, trzeciorzędową i czwartorzędową.

2.1. Pierwszorzędowa struktura białka

Struktura pierwszorzędowa to kolejność, w której poszczególne aminokwasy tworzące białko są połączone ze sobą poprzez wiązania peptydowe (rys. 2.1). W tabeli 2.1 zamieszczono 20 podstawowych aminokwasów występujących w organizmie człowieka. Do zapisu poszczególnych aminokwasów stosuje się najczęściej kody trójliterowe lub rzadziej jednoliterowe. Struktury aminokwasów przedstawiono w Załączniku 1. Na rysunku 2.2 została przedstawiona pierwszorzędowa struktura Met-enkefaliny (jednego z endo­gennych środków przeciwbólowych).

Tabela 2.1. 20 podstawowych aminokwasów występujących w organizmie człowieka

Syntetyzowane w organizmie człowieka

Przyjmowane z pokarmem

Aminokwasy

Kody

Aminokwasy

Kody

3-literowe

1-literowe

3-literowe

1-literowe

Alanina

Ala

A

Histydyna

His

H

Arginina

Arg

R

Izoleucyna

Ile

I

Asparagina

Asn

N

Leucyna

Leu

L

Kwas asparaginowy

Asp

D

Lizyna

Lys

K

Cysteina

Cys

C

Metionina

Met

M

Kwas glutaminowy

Glu

E

Fenyloalanina

Phe

F

Glutamina

Gln

Q

Treonina

Thr

T

Glicyna

Gly

G

Tryptofan

Trp

W

Prolina

Pro

P

Walina

Val

V

Seryna

Ser

S

Tyrozyna

Tyr

Y

Rys. 2.1. Pierwszorzędowa struktura białek (R1, R2 i R3 = łańcuchy boczne aminokwasów)

Wiązanie peptydowe w białkach jest z natury płaskie, co wynika ze jego formy rezonansowej, którą przedstawiono na rys. 2.3. Daje to wiązaniu peptydowemu częściowy charakter wiązania podwójnego, co zapobiega rotacji. W rezultacie rotacja wiązań w szkielecie białkowym jest możliwa tylko dla wiązań znajdujących się po obu stronach wiązania peptydowego. Ma to istotne konsekwencje dla struktury trzeciorzędowej białka (podrozdział 2.3.6).

Rys. 2.2. Met-enkefalina. Zapis skrócony to H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH lub YGGFM

Rys. 2.3. Płaskie wiązanie peptydowe (dopuszczalna rotacja wolnych wiązań dotyczy tylko wiązań zaznaczonych kolorem)

Istnieją dwie możliwe konformacje wiązania peptydowego (rys. 2.4). Konformacja trans, która normalnie występuje w białkach, ponieważ konformacja cis prowadzi do przeszkody sterycznej między resztami aminokwasów. Jednak, konformacja cis jest możliwa dla wiązań peptydowych występujących obok reszty proliny.

Rys. 2.4. Konformacja trans i cis wiązania peptydowego

2.2. Drugorzędowa struktura białek

Drugorzędowa struktura białek składa się z fragmentów uporządkowanej struktury łańcuchów białkowych. W białkach strukturalnych, takich jak wełna i jedwab, struktury drugorzędowe są bardzo rozbudowane i odpowiadają za ogólny kształt i właściwości tych białek. Jednak większość innych białek również ma strukturę drugorzędową. Istnieją trzy główne struktury drugorzędne – α-helisa, β-harmonijka i β-zakręt.

2.2.1. α-Helisa (helisa alfa)

Alfa helisa powstaje poprzez skręcenie łańcucha białkowego tak, że w szkielecie powstają wiązania wodorowe pomiędzy grupami aminokwasów tworzących wiązania peptydowe. Wiązania wodorowe są skierowane wzdłuż osi helisy, jak pokazano na rys. 2.5. Natomiast reszty aminokwasów tworzących białko wystają pod kątem prostym z helisy, minimalizując tym samym interakcje steryczne, co stabilizuje jej strukturę. Inne rzadziej występujące w białkach typy helis, takie jak 3(10)-helisa, która jest bardziej rozciągnięta niż idealna α-helisa, oraz π-helisa, która jest bardziej zwarta i niezwykle rzadko spotykana.

Rys. 2.5. α-Helisa struktury białek z zaznaczonymi wewnątrzcząsteczkowymi wiązaniami wodorowymi oraz położeniem łańcuchów bocznych

Sprawdź swoją wiedzę i wykonaj modelowanie molekularne za pomocą ćwiczenia 2.1 na stronie www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick6e/

2.2.2. β-Harmonijka (β pofałdowana kartka)

β-Harmonijka składa się z warstw łańcuchów białkowych ułożonych jeden na drugim, tak jak pokazano na rys. 2.6. Również w tym przypadku struktura jest utrzymywana przez wiązania wodorowe tworzące się między łańcuchami peptydowymi. Reszty aminokwasowe ustawione są pod kątem prostym do powierzchni β pofałdowanej kartki, co powoduje zmniejszenie interakcji sterycznych. Łańcuchy w β-harmo­nijce mogą przebiegać w przeciwnych kierunkach (antyrównoległe) lub w tym samym kierunku (równolegle) (rys. 2.7).

Rys. 2.6. β-Harmonijka (układ antyrównoległy)

Rys. 2.7. Wiązanie wodorowe w antyrównoległych i równoległych strukturach β-harminijki (strzałki wskazują na C-koniec łańcucha)

2.2.3. β-Zakręt

Zakręt β umożliwia łańcuchowi polipeptydowemu gwałtowny obrót i przejście w przeciwnym kierunku. Jest to ważne, aby umożliwić białku przyjęcie bardziej kulistej zwartej formy. Dla stabilizacji struktury β-zakrętu istotne jest powstanie wiązania wodorowego między resztami znajdującymi się przy wiązaniu peptydowym pomiędzy pierwszym i trzecim aminokwasie tworzącym zwój (rys. 2.8). Mniej ostre zakręty łańcucha polipeptydowego mogą również powstawać poprzez tworzenie dłuższych pętli. Mimo tego, że są one mniej regularne w swojej strukturze i często usztywnione, to są dobrze zdefiniowane.

Rys. 2.8. Struktura β-zakrętu z zaznaczonym wiązaniem wodorowym między pierwszym i trzecim wiązaniem peptydowym

2.3. Trzeciorzędowa struktura białek

Struktura trzeciorzędowa stanowi całkowity, trójwymiarowy kształt cząsteczki białka. Białka strukturalne mają dość uporządkowany kształt, natomiast białka globularne, takie jak enzymy i receptory (rozdziały 3 i 4), zwijają się, tworząc bardziej złożone formy. Trzeciorzędowa struktura enzymów i receptorów ma kluczowe znaczenie dla ich funkcji, a także dla ich interakcji z lekami. Dlatego tak istotne jest zrozumienie zasad tworzenia struktury trzeciorzędowej.

Białka globularne, najczęściej składają się z obszarów uporządkowanej struktury drugorzędowej, której rodzaj i skład odróżnia od siebie białka. Na przykład, kinaza zależna od cykliny 2 (białko, które katalizuje reakcje fosforylacji) zbudowana jest z regionów α-helis i β-harmonijki (rys. 2.9), natomiast enzym trawienny – chymotrypsyna, jest zbudowany z niewielkiej struktury drugorzędowej. Niemniej jednak łańcuchy białkowe zarówno w kinazie zależnej od cykliny 2, jak i chymotrypsyny zwijają się, tworząc złożony, charakterystyczny, kulisty kształt. Jak to się dzieje?

Rys. 2.9. Struktura przestrzenna białka (1hcl) z bazy PDB (ang. Protein Data Bank) dla ludzkiej kinazy zależnej od cykliny 2 (CDK2), w której cylindry przedstawiają α-helisy, a strzałki β-kartki. Baza PDB zawiera struktury przestrzenne 3D białek, z których można bezpłatnie korzystać. Każdy plik struktury białkowej otrzymuje kod, na przykład 1hcl

Na pierwszy rzut oka trójwymiarowa struktura kinazy zależnej od cykliny 2 wygląda jak kłębek sznurka, którą właśnie bawił się kot. W rzeczywistości przedstawiona struktura ma bardzo precyzyjny kształt, który jest determinowany przez strukturę pierwszorzędową i dokładnie taki sam kształt przyjmuje każda cząsteczka tego białka w organizmie^(*). Rzeczywiście, w laboratorium możliwe jest syntezowanie białek, które automatycznie przyjmują tę samą trójwymiarową strukturę i działają jak naturalnie występujące białko. Przykładem jest enzym proteaza HIV-1 (podrozdział 20.7.4.1).

Rodzi to pytanie. Dlaczego łańcuch aminokwasów przyjmuje tak precyzyjny trójwymiarowy kształt? Na pierwszy rzut oka nie ma to sensu. Jeśli położymy kawałek sznurka na stole, nie ułoży się on w skomplikowany i złożony kształt. Dlaczego więc tak dzieje się z łańcuchem aminokwasów?

Odpowiedzią jest fakt, że białko nie jest tylko zwykłym kawałkiem sznurka. Składa się ono z dużej liczby różnych chemicznych grup funkcyjnych, które tworzą wiązania peptydowe szkieletu białkowego, jak również różne łańcuchy boczne aminokwasów. Mogą one oddziaływać między sobą, odpychając się lub przyciągając. Dlatego białko będzie się skręcać i obracać, aż do znalezienia najbardziej stabilnego kształtu lub konformacji, w której zminimalizowane będą niekorzystne interakcje i zwiększone te korzystne, czyli powstanie struktura trzeciorzędowa (rys. 2.10).

Rys. 2.10. Tworzenie struktury trzeciorzędowej w wyniku oddziaływań wewnątrzcząsteczkowych

Z wyjątkiem wiązań disiarczkowych, oddziaływania przyciągające zaangażowane w tworzenie struktury trzeciorzędowej, są takie same jak oddziaływania międzycząsteczkowe opisane w podrozdz. 1.3. Te ostatnie występują między różnymi cząsteczkami, podczas gdy wiązania odpowiadające za białkową strukturę trzeciorzędową występują w obrębie tej samej cząsteczki, a więc nazywane są wiązaniami wewnątrzcząsteczkowymi. Niemniej jednak zasady opisane w podrozdz. 1.3 są takie same.

2.3.1. Wiązania kowalencyjne: wiązania disiarczkowe

Cysteina ma resztę z grupą tiolową zdolną do tworzenia wiązania kowalencyjnego w trzeciorzędowej strukturze białka. Gdy dwie takie reszty są blisko siebie, w wyniku utleniania może powstać kowalencyjne wiązanie disiarczkowe. W ten sposób tworzy się most kowalencyjny między dwiema różnymi częściami łańcucha białkowego (rys. 2.11). Należy zauważyć, że dwie reszty cysteiny zaangażowane w tworzenie tego wiązania mogą być daleko od siebie w pierwszorzędowej strukturze białka, ale zbliżają się do siebie w wyniku fałdowania struktury białka.

Rys. 2.11. Tworzenie kowalencyjnego wiązania disiarczkowego między dwoma łańcuchami bocznymi cysteiny

2.3.2. Wiązania jonowe lub elektrostatyczne

Wiązanie jonowe lub mostek solny może powstać między jonem karboksylanowym reszty kwasowej, np.: kwas asparaginowy lub kwas glutaminowy, a jonem aminowym reszty zasadowej, jak lizyna, arginina lub histydyna (rys. 2.12). Jest to najsilniejsze wiązanie wewnątrzcząsteczkowe.

Rys. 2.12. Wiązanie jonowe między łańcuchami bocznymi kwasu asparaginowego i lizyny

2.3.3. Wiązania wodorowe

Wiązania wodorowe uważane są za słabą formę oddziaływania jonowego, ponieważ obejmują one interakcje między atomami mającymi częściowe ładunki. Mogą być utworzone między dużą liczbą reszt aminokwasowych, takich jak seryna, treonina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, glutamina, lizyna, arginina, histydyna, tryptofan, tyrozyna i asparagina. Dwa przykłady pokazano na rys. 2.13.

Rys. 2.13. Wiązania wodorowe między łańcuchami bocznymi aminokwasów

2.3.4. Oddziaływania van der Waalsa i hydrofobowe

Oddziaływania van der Waalsa są słabszymi oddziaływaniami niż wiązania wodorowe i mogą zachodzić między dwoma hydrofobowymi regionami białka. Na przykład mogą powstać między dwiema grupami alkilowymi (rys. 2.14). Aminokwasy, takie jak: alanina, walina, leucyna, izoleucyna, fenyloalanina i prolina, mają hydrofobowe łańcuchy boczne zdolne do interakcji między sobą za pomocą odziaływań van der Waalsa. Łańcuchy boczne innych aminokwasów, np. metionina, tryptofan, treonina i tyrozyna, zawierają polarne grupy funkcyjne, jednak łańcuchy boczne mają również znaczny charakter hydrofobowy, a zatem dla tych aminokwasów również możliwe są oddziaływania van der Waalsa. Interakcje hydrofobowe (podrozdz. 1.3.6) są również ważne w oddziaływaniach reszt hydrofobowych.

Rys. 2.14. Oddziaływania van der Waalsa między łańcuchami bocznymi aminokwasów

2.3.5. Hierarchia znaczenia oddziaływań wiążących

Może się wydawać, że znaczenia wiązań tworzonych w trzeciorzędowej strukturze białkowej, będzie zmieniała się w tej samej kolejności, co ich siły, czyli: wiązanie kowalencyjne, jonowe, wodorowe, a na koniec van der Waalsa. W rzeczywis­tości jest odwrotnie. W większości białek najważniejszymi oddziaływaniami są siły van der Waalsa i wiązania wodorowe, podczas gdy najmniej istotnymi są oddziaływania powstające na skutek tworzenia się wiązań kowalencyjnych i jonowych.

Są ku temu dwa powody. Po pierwsze, w większości białek istnieje więcej możliwości tworzenia oddziaływań van der Waalsa i wiązań wodorowych niż tworzenia wiązań kowalencyjnych czy jonowych. Aby to zrozumieć, wystarczy tylko zdać sobie sprawę z liczby i typów aminokwasów znajdujących się w typowym białku globularnym. Jedynym aminokwasem, który może tworzyć kowalencyjne wiązanie disiarczkowe, jest cysteina. Tymczasem istnieje wiele więcej aminokwasów, które mogą oddziaływać ze sobą poprzez wiązania wodorowe i oddziaływania van der Waalsa. Jednakże, istnieją przykłady białek z dużą liczbą mostków disiarczkowych, w których wiązania kowalencyjne mają znaczącą rolę w tworzeniu struktury trzeciorzędowej. Wiązania disiarczkowe odgrywają również znacznie większą rolę w małych polipeptydach, takich jak hormony peptydowe, wazopresyna i oksytocyna (rys. 2.15). Niemniej jednak, w większości białek, wiązania disiarczkowe odgrywają niewielką rolę w kontrolowaniu struktury trzeciorzędowej.

Rys. 2.15. Wazopresyna i oksytocyna

Jeśli chodzi o wiązanie jonowe, istnieje tylko ograniczona liczba aminokwasów z resztami zdolnymi do tworzenia tych wiązań. Dlatego jest ich mniej niż wiązań wodorowych lub oddziaływań van der Waalsa, dla których istnieje duża liczba reszt aminokwasowych zdolnych do ich tworzenia.

Istnieje także drugi powód, dla którego oddziaływania van der Waalsa są najważniejszą formą interakcji w strukturze trzeciorzędowej. Przecież białka nie istnieją w próżni; są otoczone wodą. A woda jest wysoce polarnym związkiem, który łatwo oddziałuje z polarnymi, hydrofilowymi resztami aminokwasowymi zdolnymi do tworzenia wiązań wodorowych (rys. 2.16). Pozostałe niepolarne, hydrofobowe reszty aminokwasowe nie mogą oddziaływać z wodą. Dlatego najbardziej stabilna struktura trzeciorzędowa będzie zapewniona, gdy grupy hydrofilowe znajdą się na powierzchni białka, gdzie mogą oddziaływać z wodą, a grupy hydrofobowe w centrum, w którym są odizolowane od wody i oddzia­łują między sobą. Ponieważ hydrofilowe amino­kwasy tworzą wiązania wodorowe z wodą, liczba wiązań jonowych i wodorowych tworzących strukturę trzeciorzędową jest zmniejszona. Powoduje to, że interakcje hydrofobowe i siły van der Waalsa w znacznym stopniu odpowiadają za powstanie trójwymiarowego kształtu białka.

Rys. 2.16. Interakcje białkowych reszt aminokwasowych z wodą

Z powyższych względów, wnętrze białka musi mieć charakter hydrofobowy i niepolarny. Ma to poważne konsekwencje. Na przykład pomaga wyjaśnić, dlaczego enzymy katalizują reakcje, które nie powinny zajść w środowisku wodnym ludzkiego organizmu. Enzymy zawierają na swojej powierzchni wgłębienie lub szczelinę zwane miejscem aktywnym. Miejsce aktywne jest skierowane do wnętrza białka, dlatego ma ono zazwyczaj charakter hydrofobowy, przez co zapewnia środowisko niewodne dla zachodzącej reakcji (rozdz. 3).

Wiele innych rodzajów białek zawiera podobne wgłębienia lub szczeliny, które są miejscem wiążącym naturalnych ligandów. Są one również bardziej hydrofobowe niż ich powierzchnia, dlatego w wiązaniu liganda ważną rolę odgrywają oddziaływania van der Waalsa i oddziaływania hydrofobowe. Zrozumienie tych interakcji ma kluczowe znaczenie w projektowaniu skutecznych leków, które będą ukierunkowane na te miejsca wiążące.

2.3.6. Rola płaskiego wiązania peptydowego

Płaskie wiązania peptydowe, choć nie bezpośrednio, odgrywają istotną rolę w tworzeniu struktury trzeciorzędowej białek. Obrót wokół wiązania peptydowego jest utrudniony, a preferowaną konformacją jest konformacja trans, dlatego liczba możliwych konformacji, jakie białko może przyjąć, jest znacznie ograniczona. Zwiększa to prawdopodobieństwo przyjęcia ściśle określonej konformacji. Polimery nie mające w swojej strukturze wiązań peptydowych nie mają ściśle określonej konformacji, ponieważ zmiana entropii wymagana do utworzenia wysoce uporządkowanej struktury jest wyjątkowo niekorzystna. Wiązania peptydowe mogą również tworzyć wiązania wodorowe z łańcuchami bocznymi aminokwasów, co dodatkowo wpływa na kształt struktury trzeciorzędowej białka.

2.4. Czwartorzędowa struktura białek

Czwartorzędową strukturę mają jedynie te białka, które składają się z wielu podjednostek polipeptydowych. Na przykład, hemoglobina składa się z czterech cząsteczek białkowych – dwóch identycznych podjednostek alfa i dwóch identycznych podjednostek beta (nie należy tego mylić z terminologią alfa i beta stosowaną w strukturze drugorzędowej). Czwartorzędowa struktura hemoglobiny jest wynikiem tego, w jaki sposób te cztery jednostki białkowe łączą się ze sobą.

Wiązanie jonowe okazują się być ważniejsze dla tworzenia struktury czwartorzędowej białka niż trzeciorzędowej, ponieważ do jej powstania konieczne jest wystąpienie interakcji między zewnętrznymi powierzchniami cząsteczek białka. Jednak pewną rolę odgrywają także interakcje hydrofobowe i siły van der Waalsa. Nie jest możliwe, aby struktura białka ułożyła się tak, że wszystkie grupy hydrofobowe zostaną skierowane do jego wnętrza. Niektóre z tych grup mogą pozostać na powierzchni. Jeśli utworzą one mały hydro­fobowy obszar na powierzchni białka, to dla dwóch cząsteczek białka zdecydowanie korzystne będzie, utworzenie dimeru w taki sposób, aby te dwa obszary hydrofobowe były zwrócone ku sobie, a nie eksponowane na środowisko wodne (rys. 2.17). Możliwe jest również, aby w strukturze czwartorzędowej podjednostki splatały się ze sobą (podrozdz. 24.9.2).

Rys. 2.17. Struktura czwartorzędowa białka składającego się z dwóch podjednostek

2.5. Translacyjne i potranslacyjne modyfikacje białek

Proces syntezy białka w komórce nazywamy translacją (podrozdz. 6.2.2). Wiele białek jest modyfikowanych już po procesie translacji (rys. 2.18). Modyfikacje te mogą dawać szeroki zakres efektów. Na przykład, N-końcowe fragmenty wielu białek są acetylowane, co czyni te białka bardziej odpornymi na degradację. Acetylacja białek odgrywa również rolę w kontroli transkrypcji, proliferacji i różnicowania komórek (podrozdz. 21.7.3).

Rys. 2.18. Przykłady modyfikacji potranslacyjnych białek

Włókna kolagenu są stabilizowane przez hydroksylację reszt proliny, a niewystarczająca jej hydroksylacja powoduje szkorbut (spowodowany niedoborem witaminy C).

Reszty kwasu glutaminowego w cząsteczce protrombiny – białka krzepnięcia, są karboksylowane w celu utworzenia struktur γ-karboksyglutaminianu. W przypadku niedoboru witaminy K nie dochodzi do karboksylacji, co może powodować skłonność do krwawień. Reszty serynowe, treoninowe i tyrozynowe wielu białek są fosforylowane, co odgrywa istotną rolę w komórkowych szlakach sygnalizacyjnych (podrozdz. 5.2–5.4).

Wiele białek obecnych na powierzchni komórek łączy się z węglowodanami przez reszty asparaginy. Przyłączenie tych węglowodanów stanowi ważne modyfikacje potranslacyjne odpowiedzialne za komunikowanie się komórek, wiele procesów chorobotwórczych oraz działanie leków (podrozdz. 10.7). Białka te są nazywane glikoproteinami lub proteo­glikanami i należą do większej grupy makrocząsteczek zwanej glikokoniugatami.

Niektóre białka ulegają potranslacyjnemu rozszczepieniu na mniejsze białka lub peptydy. Na przykład enkefaliny są małymi peptydami, które powstają z białek w sposób opisany w rozdz. 24 (podrozdz. 24.8). Aktywne enzymy czasami powstają poprzez rozszczepienie większego białka prekursorowego. Zazwyczaj służy to ochronie komórki przed nieograniczonym działaniem enzymu. Na przykład enzymy trawienne znajdują się w trzustce jako nieaktywne białkowe prekursory i są wytwarzane tylko wtedy, gdy prekursor białka zostanie uwolniony do jelita. W krzepnięciu krwi rozpuszczalne białko fibrynogenu jest rozkładane do nierozpuszczalnej fibryny, gdy jest ona potrzebna do krzepnięcia (podrozdz. 26.9). Niektóre hormony polipeptydowe są również wytwarzane przez rozszczepianie prekursorów białkowych. Wreszcie, rozszczepienie wirusowej poliproteiny na białka składowe jest ważnym etapem w cyklu życiowym retrowirusów, co okazało się istotnym celem dla kilku leków stosowanych obecnie w leczeniu AIDS i zapalenia wątroby typu C (podrozdz. 20.7.4 i 20.10.1).

2.6. Proteomika

Wielki rozgłos, zresztą słusznie, zyskał niedawno zakończony projekt poznania ludzkiego genomu (ang. Human Genome Project). Nauka zajmująca się analizą genomu nazywa się genomiką i obejmuje identyfikację kodu genetycznego zarówno ludzi, jak i innych gatunków. Sukces tego projektu był ważnym przełomem, który zapoczątkował nową erę w badaniach z dziedziny chemii medycznej. Jednak należy zdawać sobie sprawę z faktu, że identyfikacja ludzkiego genomu oznacza jedynie początek znacznie dłuższego procesu. Jak dowiemy się w rozdziale 6, DNA stanowi jedynie plan działania dla syntezy białek. Dlatego obecnie wiele badań jest ukierunkowanych na identyfikację białek występujących we wszystkich komórkach organizmu, a także na sposób ich wzajemnego oddziaływania – ta dziedzina nauki nazywa się proteomiką. Proteomika, ze względu na złożoność interakcji, które mogą zachodzić między białkami (patrz rozdz. 5), stanowi znacznie większe wyzwanie niż genomika. Ponadto, typ i funkcja białek obecnych w każdej komórce zależy od rodzaju komórki i tego, czy jest ona w stanie fizjologicznym czy zmienionym chorobowo. Niemniej jednak, poczyniono postępy w identyfikacji struktury i funkcji białek, z których kilka okazało się nowymi celami dla leków. Nie było to łatwe zadanie, które dodatkowo utrudniał fakt, że jest nie możliwe tak po prostu wyprowadzić struktury białek tylko na podstawie poznanej sekwencji genów. Dzieje się tak, ponieważ różne białka mogą pochodzić z pojedynczego genu, do tego białka są często modyfikowane dopiero po ich syntezie (podrozdz. 2.5). Istnieje około 40 000 genów, podczas gdy typowa komórka zawiera setki tysięcy różnych białek. Ponadto znajomość struktury białka niekoniecznie wskazuje, jaka może być jego funkcja lub interakcje.

Identyfikacja białek obecnych w komórce zazwyczaj obejmuje analizę zawartości komórki i oddzielenie białek przy użyciu techniki znanej jako dwuwymiarowa elektroforeza żelowa. Następnie może być wykorzystana spektro­metria mas do określenia masy cząsteczkowej każdego białka. Zakładając, że uzyskano czystą próbkę białka, można zidentyfikować jego pierwszorzędową strukturę za pomocą tradycyjnych technik sekwencjonowania. Analiza struktury drugorzędnej i trzeciorzędnej jest trudniejsza. Jeśli białko może zostać skrystalizowane, jest możliwe określenie jego struktury za pomocą krystalografii rentgenowskiej. Jednak nie wszystkie białka mogą zostać skrystalizowane, a nawet jeśli mogą, jest możliwe, że konformacja w postaci krystalicznej różni się od tej w roztworze. W ostatnich latach do identyfikowania trzeciorzędowej struktury niektórych białek, z powodzeniem, stosowana jest spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR).

Następnie pojawia się problem identyfikacji roli białka w komórce i tego, czy będzie ono przydatne jako cel działania leku. Jeśli okaże się, że jest to obiecujący cel dla działania leku, ostatnim problemem pozostaje odkrycie lub zaprojektowanie leku, który będzie z nim oddziaływać.

Podsumowanie

- • Kolejność, w jakiej aminokwasy są połączone ze sobą w białku, nazywa się strukturą pierwszorzędową.
- • Drugorzędowa struktura białka odnosi się do regionów uporządkowanej struktury w białkach, takich jak α-helisy, β-pofałdowane kartki lub β-zakręty.
- • Trójwymiarowy kształt białka nazywany jest jego strukturą trzecio­rzędową.
- • Białka zawierające dwie lub więcej podjednostek mają strukturę czwartorzędową, która określa, w jaki sposób podjednostki są rozmieszczone względem siebie.
- • Struktury drugorzędne, trzeciorzędowe i czwartorzędowe powstają, aby umożliwić tworzenie korzystnych wiązań wewnątrz­cząsteczkowych i międzycząsteczkowych oraz zminimalizować niekorzystne oddziaływania między nimi.
- • Preferowaną lokalizacją aminokwasów z resztami polarnymi jest zewnętrzna powierzchnia białka, ponieważ umożliwia to interakcje wiązania wodorowego z wodą. Preferowaną lokalizacją amino­kwasów z resztami niepolarnymi jest wnętrze białka, ponieważ ułatwia to oddziaływania van der Waalsa oraz hydro­fobowe.
- • Wiele białek podlega modyfikacjom potranslacyjnym.
-

2.7. Funkcja białka

Teraz możemy już przejść do omówienia różnych rodzajów białek, które są celem działania leków.

2.7.1. Białka strukturalne

Białka strukturalne zwykle nie są celem działania leków. Jednak pewnym wyjątkiem jest białko strukturalne – tubulina. Cząsteczki tubuliny polimeryzują, tworząc w cytoplazmie komórki małe rurki zwane mikrotubulami (rys. 2.19). Mikrotubule te pełnią różne funkcje w komórce, w tym odpowiadają za utrzymanie kształtu, egzocytozę i uwalnianie neuroprzekaźników. Są one również zaangażowane w ruch­liwość komórek. Na przykład komórki zapalne zwane neutrofilami to poruszające się komórki, które normalnie odpowiadają za ochronę organizmu przed infekcją. Mogą jednak również migrować do wnętrza stawów, powodując stan zapalny a w efekcie doprowadzić do zapalenia stawów.

Rys. 2.19. Polimeryzacja tubuliny

Tubulina ma również kluczowe znaczenie dla podziału komórek. Gdy komórka ma się podzielić, jej mikrotubule ulegają depolimeryzacji, tworząc tubulinę. Tubulina jest następnie polimeryzowana w celu utworzenia struktury zwanej wrzecionem, które służy do podziału dwóch nowopowstałych komórek. Ponadto wrzeciono jest strukturą, dzięki której chromosomy z pierwotnej komórki są przenoszone do jąder komórek potomnych (rys. 2.20). Leki, których działanie jest ukierunkowane na tubulinę i hamowanie tego procesu, są skutecznymi lekami przeciwnowotworowymi (podrozdz. 10.2.2).

Rys. 2.20. Podział komórki

Białka strukturalne wirusów są ważne dla przetrwania wirusa poza komórką gospodarza. Niektóre z tych białek okazują się być interesującymi celami działania leków i są wykorzystywane w projektowaniu nowych środków przeciwwirusowych, co omówiono bardziej szczegółowo w podrozdz. 20.7.5 i 20.9.

2.7.2. Białka transportujące

Białka transportujące znajdują się w błonie komórkowej i działają jak komórkowi „przemytnicy” – przemycają przez błonę komórkową związki będące ważnymi składnikami aminokwasów, cukrów i zasad kwasu nukleinowego, dzięki czemu komórka może syntetyzować swoje białka, węglowodany i kwasy nukleinowe. Są również istotne w transporcie ważnych neuroprzekaźników (podrozdz. 4.2) z powrotem do neuronu, z którego zostały uwolnione, dzięki temu neuro­przekaźniki mają ograniczony czas działania. Ale dlaczego taki przemyt jest konieczny? Dlaczego te cząsteczki nie mogą same przejść przez błonę? Po prostu, cząsteczki te są strukturami polarnymi i nie mogą przejść przez hydrofobową błonę komórkową.

Białka transportowe mogą swobodnie pływać w błonie komórkowej, ponieważ mają na swojej zewnętrznej powierzchni hydrofobowe reszty, które korzystnie oddziałują z hydrofobowym wnętrzem błony komórkowej. Fragment białka transportującego eksponowany na zewnętrznej powierzchni błony komórkowej zawiera miejsce wiążące, do którego może się przyłączyć cząsteczka polarna, np. aminokwas. Cząstka ta jest chowana w hydrofilowej kieszeni białka transportującego, które przenosi ją przez błonę, a następnie uwalnia po drugiej jej stronie (rys. 2.21).

Rys. 2.21. Białka transportowe

Białka transportujące nie wszystkie są identyczne; istnieją specyficzne białka transportujące dla poszczególnych cząsteczek, które muszą być transportowane przez błonę. Miejsca wiążące białek transportujących różnią się strukturą, tak że mogą one rozpoznać i wiązać konkretnego „gościa”. Istnieje kilka ważnych leków działających poprzez białka transportujące (podrozdział 10.1).

2.7.3. Enzymy i receptory

W chemii medycznej najważniejszymi celami działania leków są enzymy i receptory. Poszczególne rozdziały są poświęcone strukturze i funkcji tych białek – odpowiednio rozdz. 3 i 4.

2.7.4. Różne białka i interakcje białko–białko

W biologii komórki istnieje wiele sytuacji, w których dla osiągnięcia konkretnego efektu niezbędna jest interakcja pomiędzy białkami. Widzieliśmy już taki przykład w przypadku polimeryzacji białka tubuliny prowadzącej do powstania mikrotubul (podrozdz. 2.7.1).

Struktury wielu ważnych celów działania leków, takich jak kanały jonowe, enzymy i receptory składają się z dwóch lub więcej podjednostek białkowych złączonych ze sobą. Opisane w rozdziale 5 procesy przesyłania sygnału przedstawiają wiele przypadków, w których różne białka, takie jak receptory, białka sygnałowe i enzymy łączą się ze sobą w celu przesyłania sygnału chemicznego do wnętrza komórki. Działanie insuliny odbywa się za pośrednictwem interakcji białko–białko (podrozdz. 4.8.3). Kontrola ekspresji genów obejmuje wcześniejsze połączenie wielu różnych białek (podrozdz. 4.9 i ramka 8.2). Ważnym elementem odpowiedzi immunologicznej są białka zwane przeciwciałami wchodzące w interakcję z obcymi białkami (podrozdz. 10.7.2). Komunikowanie się komórek obejmuje interakcje białko–białko, czyli proces, który jest ważny nie tylko ze względu na własne białka, ale także mechanizm, za pomocą którego wirusy atakują komórki ludzkiego organizmu (podrozdz. 20.7.1, 20.8.1 i 20.9). Ważne procesy, które mają wpływ na wzrost guza, takie jak angiogeneza i apoptoza (podrozdz. 21.1), również wymagają udziału białek. Białka, zwane białkami opiekuńczymi, inaczej chaperonami lub czaperonami (ang. chaperones), pomagają stabilizować częściowo pofałdowane podczas translacji białka przez interakcje białko–białko. Są również ważne w procesie, w którym stare białka są usuwane do centrum recyklingu komórek. Chaperony są szczególnie ważne, gdy komórka doświadcza niekorzystnych warunków środowiskowych, które mogą uszkodzić białka. Stwierdzono, że synteza białek opiekuńczych zwiększa się w komórkach nowotworowych, co może być odzwierciedleniem powstawania niekorzystnych warunków w tych komórkach, na przykład braku tlenu, zmiany wartości pH i niedoboru składników odżywczych. Hamujące białka opiekuńcze mogą prowadzić do zwiększonej liczby uszkodzeń białek i śmierci komórki. Obecnie są prowadzone badania nad metodami hamowania białka opiekuńczego zwanego HSP90 (HSP oznacza białko szoku cieplnego). Inhibicja tego białka może zapobiec syntezie ważnych receptorów i enzymów biorących udział w procesie wzrostu i podziału komórek, co może przyczynić się do wprowadzenia nowej metody leczenia nowotworów. Hamowanie enzymu działającego jako białko opiekuńcze uważa się również za potencjalną terapię choroby Alzheimera (podrozdz. 22.15.2).

Interakcje białko–białko nie ograniczają się tylko do biochemii człowieka. Ingerencja w te interakcje u innych gatunków może prowadzić do wynalezienia nowych środków przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych. Na przykład proteaza HIV, która jest ważnym enzymem w cyklu życiowym wirusa HIV, stała się także ważnym celem terapeutycznym dla środków przeciwwirusowych (podrozdział 20.7.4). Enzym ten składa się z dwóch identycznych białek, które wiążą się ze sobą, tworząc miejsce aktywne. Znalezienie leku, który zapobiegnie ich łączeniu, stanie się nową metodą hamowania tego enzymu. Podsumowując, obecnie prowadzonych jest wiele badań nad metodami hamowania lub pobudzania interakcji białko–białko (podrozdz. 10.5).

Podsumowanie

- • Białka transportujące, enzymy i receptory są częstymi celami działania leków.
- • Białka transportujące przenoszą podstawowe cząsteczki polarne przez hydrofobową błonę komórkową.
- • Tubulina jest białkiem strukturalnym, które ma kluczowe znaczenie dla podziału komórek i mobilności komórek.
- • Wiele procesów komórkowych zależy od interakcji białek między sobą.

Pytania

1. Narysuj pełną strukturę L-alanylo-L-fenyloalanylo-glicyny.

2. Co jest unikalnego w glicynie w porównaniu z innymi naturalnie występującymi aminokwasami?

3. Zidentyfikuj oddziaływania międzycząsteczkowe/wewnątrz­cząsteczkowe, które mogą zajść w łańcuchach bocznych następujących aminokwasów: seryna, fenyloalanina, glicyna, lizyna, kwas asparaginowy i asparaginian.

4. Łańcuchy kilku białek związanych z błonami komórkowymi wiją się tam i z powrotem przez błonę komórkową, tak że niektóre części struktury białkowej są zewnątrzkomórkowe, niektóre części są wewnątrzkomórkowe, a niektóre części leżą w błonie komórkowej. W jaki sposób pierwszorzędowa struktura białka może pomóc w odróżnieniu części białka osadzonego w błonie komórkowej od tych, które znajdują się na zewnątrz?

5. Jakie problemy mógłbyś przewidzieć, gdybyś próbował syntetyzować L-alanylo-L-walinę bezpośrednio z jej dwóch składowych aminokwasów?

6. Trzeciorzędowa struktura wielu enzymów jest znacząco zmieniona przez fosforylację reszt seryny, treoniny lub tyrozyny. Zidentyfikuj grupy funkcyjne zaangażowane w reakcję fosforylacji i wyjaśnij, dlaczego fosforylacja wpływa na strukturę trzeciorzędową.

7. Jaki jest jednoliterowy kod polipeptydu Glu-Leu-Pro-Asp-Val-Val-Ala-Phe-Lys-Ser-Gly-Gly-Thr?

Pytania wielokrotnego wyboru są dostępne na stronie www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick6e/

Literatura dodatkowa

Ball, P. (2009) Proteins unravelled. Chemistry World, December, 58–62.

Berg, C., Neumeyer, K., and Kirkpatrick, P. (2003) Teriparatide. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 257–8.

Dobson, C. M. (2003) Protein folding and disease: a view from the first Horizon symposium. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 154–60.

Ezzell, C. (2002) Proteins rule. Scientific American, 286, April, 7–33 (proteomics).

Harris, J. M., and Chess, R. B. (2003) Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 214–21.

Stevenson, R. (2002) Proteomic analysis honoured. Chemistry in Britain, 38, November, 21–3.

Teague, S. J. (2003) Implications of protein flexibility for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 527–41.

Polecana literatura uzupełniająca znajduje się w tym rozdziale.Przypisy

Rozdział 1

* Swobodna energia (entalpia swobodna) (ΔG) jest związana ze zmianą entropii (ΔS) według równania ΔG = ΔH – TΔS. Jeśli entropia wzrasta, ΔS jest dodatnia, co powoduje, że ΔG jest bardziej ujemna. Im bardziej ujemna wartość ΔG, tym bardziej prawdopodobne będzie utworzenie wiązania.

** ADME to akronim od ang. absorption, distribution, metabolism, excretion (przyp. tłum.).

Rozdział 2

* Niektóre białka zawierają fragmenty znane jako kofaktory (np. jony metali lub małe cząsteczki organiczne), które mają również wpływ na strukturę trzeciorzędową.