Choroby autoimmunizacyjne u dzieci - ebook

AUTORZY

prof. dr hab. n. med. Elżbieta Smolewska

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej

II Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

*****

prof. dr hab. n. med. Aleksandra Lesiak

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr hab. n. med. Joanna Lipińska

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej

II Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr. hab. med. Wojciech Młynarski

Klinika Pediatrii, Onkologii i Hematologii

I Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr n. med. Krzysztof Orczyk

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej

II Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr n. med. Iwona Pietrzak

Klinika Pediatrii, Diabetologii, Endokrynologii i Nefrologii, I Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr n. med. Anna Plocek

Klinika Alergologii, Gastroenterologii i Żywienia Dzieci

III Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr n. med. Łukasz Przysło

Klinika Neurologii Rozwojowej i Epileptologii

Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med. Justyna Roszkiewicz

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej

II Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr hab. n. med. Joanna Smyczyńska

Klinika Pediatrii, Diabetologii, Endokrynologii i Nefrologii

I Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Szadkowska

Klinika Pediatrii, Diabetologii, Endokrynologii i Nefrologii

I Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr hab. n. med., Ewa Toporowska-Kowalska, prof. UM

Klinika Alergologii, Gastroenterologii i Żywienia Dzieci

III Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr n. med. Iwona Trybulska-Foryś

Klinika Alergologii, Gastroenterologii i Żywienia Dzieci

III Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Zeman

Klinika Pediatrii, Immunologii i Nefrologii

Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med. Małgorzata Zubowska

Klinika Pediatrii, Diabetologii, Endokrynologii i Nefrologii

I Katedra Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w ŁodziPRZEDMOWA

_Szanowni Państwo,_

Pomysł przygotowania książki omawiającej w sposób kompleksowy zagadnienia chorób z autoimmunizacji w populacji pediatrycznej spotkał się z bardzo dobrym przyjęciem przez zaproszonych do ich napisania specjalistów, którzy na co dzień zajmują się pacjentami z tymi jednostkami chorobowymi. W części ogólnej omówiono autoimmunizację jako jeden z możliwych typów nieprawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego, rodzaje mechanizmów do niego prowadzących, zwrócono uwagę na specyfikę chorób autoimmunizacyjnych w różnych specjalnościach pediatrycznych, postępy w opiece nad pacjentami oraz przedstawiono ogólne zasady diagnostyki. Dodatkowo zamieszczono tu rozdziały poświęcone zasadom szczepień ochronnych, diety oraz znaczenia mikrobiomu u dzieci z chorobami autoimmunizacyjnymi, które są bardzo ważne i interesujące, zarówno dla lekarzy jak i dla pacjentów oraz ich opiekunów.

Kolejne rozdziały książki to przegląd chorób autoimmunizacyjnych w poszczególnych specjalnościach pediatrycznych napisany przez ekspertów w danej dziedzinie, którzy posiadają aktualną, szeroką wiedzę teoretyczną i praktyczną. Każdy czytelnik może tu bez problemu odnaleźć interesujące go zagadnienie, ujęte w taki sposób, aby szybko zaplanować proces diagnostyczno-terapeutyczny u konkretnego pacjenta. Książka wzbogacona jest licznymi fotografiami oraz algorytmami postępowania przydatnymi w codziennej praktyce klinicznej.

Chociaż moja wspaniała mentorka – prof. dr hab. n. med. Henryka Brózik – znakomita specjalistka pediatrii i reumatologii, w sytuacji postępowania z dzieckiem o niestandardowym obrazie klinicznym, sprawiającym problemy zarówno diagnostyczne jak i terapeutyczne mawiała, że „nic nie chce być jak w książce” to wraz z Autorami podręcznika jak i Redakcją PZWL mamy jednak nadzieję, że w przeważającej liczbie przypadków Państwa pacjentów będzie on pomocnym drogowskazem.

Jako redaktor naukowy książki i wieloletni pracownik Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, jestem niezwykle dumna, że całe przedsięwzięcie udało się zrealizować siłami łódzkiego środowiska akademickiego, przy ogromnym wsparciu oczywiście Redakcji PZWL w Warszawie, w tym pani Joanny Szejby jako Wydawcy książki. Dziękując wszystkim zaangażowanym w ten projekt za współpracę, życzliwe podejście, kreatywność oraz poświęcony czas gorąco zachęcam Czytelnika do lektury.

Prof. dr hab. n. med. _Elżbieta Smolewska_1
WSTĘP
Elżbieta Smolewska

Autoimmunizacja stanowi szerokie spektrum badawcze, w ramach którego zawarty jest każdy aspekt immunologii. Odpowiedź układu odpornościowego skierowana przeciwko własnym komórkom i tkankom jest ściśle związana z równoległą odpowiedzią ochronną, skierowaną przeciwko patogenom, które ten układ pobudzają do kontroli. Obie odpowiedzi wymagają powstania specyficznych limfocytów zaangażowanych w prezentację odpowiednich antygenów oraz odpowiednich komórek na tkankach docelowych. Poznanie patogenezy mechanizmów autoimmunizacji jest podstawą rozwoju nowych terapii mających na celu poprawę stanu zdrowia pacjentów. W obecnych czasach znajomość przebiegu procesów autoimmunizacji jest dużo większa niż kiedykolwiek wcześniej i dlatego szybko dochodzi do jej przeniesienia na pole kliniczne. Postępy w dziedzinie genetyki, poznanie zasad działania wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej oraz przeniesienie tej wiedzy do patogenezy chorób z autoimmunizacji osiągnęły punkt, w którym nowe odkrycia wpływają radykalnie na poprawę efektów leczenia. Przykładem są chociażby terapie biologiczne, które zrewolucjonizowały leczenie układowych chorób tkanki łącznej, zmieniając diametralnie jakość życia pacjentów.

Choroba z autoimmunizacji jest definiowana jako uszkodzenie tkanek poprzez mechanizmy nabytej odpowiedzi immunologicznej spowodowane obecnością autoantygenów. Rozwój choroby poprzez transfer aktywnych komponentów odpowiedzi immunologicznej na właściwego odbiorcę (zwykle model zwierzęcy lub w niektórych sytuacjach pasaż matczyno-płodowy autoprzeciwciał) jest najlepszym dowodem na to, że choroba jest spowodowana autoimmunizacją. Choroba autoimmunizacyjna jest uważana za kontinuum pomiędzy tymi, które są organospecyficzne, a tymi, które nie są organospecyficzne (ryc. 1.1).

Rycina 1.1. Spektrum chorób z autoimmunizacji.

Do organów docelowych w chorobach narządowospecyficznych należą: tarczyca, nadnercza, żołądek i trzustka. W chorobach nieswoistych narządowo, zwanych układowymi (np. toczeń rumieniowaty układowy), może być zajętych wiele organów, np. skóra, stawy, nerki, układ krwiotwórczy czy układ nerwowy. Interesującym, z punktu widzenia klinicznego, zjawiskiem jest nakładanie się różnych cech chorobowych, np. w grupie chorób reumatycznych cechy reumatoidalnego zapalenia stawów są często związane z klinicznym obrazem tocznia rumieniowatego układowego. Dana osoba może mieć więc więcej niż jedną chorobę z autoimmunizacji, co określane jest jako mozaika autoimmunizacyjna.

Nowoczesne możliwości leczenia chorób z autoimmunizacji opierają się na stosowaniu przeciwciał monoklonalnych, skierowanych przeciwko kluczowym elementom patogenezy poszczególnych jednostek chorobowych. Badania rodzin, w tym bliźniąt, dowodzą predyspozycji genetycznej do autoimmunizacji. Co więcej, wiele chorób ma związek z genami głównego układu zgodności tkankowej (_major histocompatibility complex_, MHC), czyli grupą genów zlokalizowanych na chromosomie 6, które kontrolują wiele aspektów odpowiedzi immunologicznej, włącznie z prezentacją antygenów. Geny kontrolujące predyspozycje do autoimmunizacji są na ogół heterogenne u osób z poszczególnymi chorobami. Poza czynnikami środowiskowymi odpowiedzialnymi za utratę tolerancji na własne antygeny, uwaga zwrócona jest na czynniki infekcyjne i w tym kierunku prowadzonych jest wiele badań. Są uważane za winowajców odpowiedzialnych za aktywację procesu autoimmunizacji. Mechanizmy, poprzez które dochodzi do autoimmunizacji, obejmują zjawisko mimikry molekularnej, produkcję superantygenów, szerzenie się epitopów antygenowych (_epitope spreading_ – przetwarzanie i prezentacja autoantygenów w czasie infekcji) oraz prowokowanie tzw. aktywacji przy okazji (_bystander activation_). Mechanizmy te odgrywają zasadniczą rolę w rozwoju autoimmunizacji i zostaną szczegółowo wyjaśnione w kolejnym rozdziale.

W kontekście chorób z autoimmunizacji warto również wspomnieć o ewolucji teorii higienicznej i znaczeniu mikrobioty jelitowej w rozwoju zapalenia na podłożu autoimmunizacji. Cytokiny regulatorowe, zwłaszcza takie jak interleukina-10 i TGF-β (_transforming growth factor-β_), są tu prawdopodobnie kluczowe wraz z rolą Toll-like receptorów. Ewolucja teorii higienicznej skłania się ku poglądowi, że mogą istnieć związki pomiędzy naturalną selekcją i adaptacją, będące pod kontrolą czynników infekcyjnych.

Piśmiennictwo

1. Bach J.F.: _Revisiting the Hygiene Hypothesis in the Context of Autoimmunity_. Front Immunol. 2021; 11: 615192.

2. Betson D.B.: _Autoimmunity: A New Frontier Awaits_. Curr Opin Immunol. 2018; 55: iii–iv. doi: 10.1016/j.coi.2018.11.005.

3. Brogan P.A., Dillon M.J.: _Autoimmune diseases in children_. Current Paediatrics. 2005; 15: 23–31.

4. Cho J.H., Feldman M.: _Heterogeneity of autoimmune diseases: pathophysiologic insights from genetics and implications for new therapies_. Nat Med. 2015; 21: 730–738.

5. Male D., Brostoff D.B., Roitt I.: _Autoimmunizacja i choroby autoimmunizacyjne_. W: _Immunologia_ (red. pol. J. Żeromski), wyd. VII. Elselvier 2006: 365–381.2
MECHANIZMY AUTOIMMUNIZACJI
Krzysztof Zeman

2.1. Układ odpornościowy

Układ odpornościowy człowieka zapewnia zachowanie integralności i nienaruszalności całego organizmu, a także poszczególnych tkanek i narządów poprzez możliwość rozwinięcia skutecznej odpowiedzi immunologicznej, a co za tym idzie – szybkiej i efektywnej eliminacji patogenów i innych obcych cząstek. Posiada precyzyjne mechanizmy rozpoznawania struktur własnych i obcych oraz unikalne zdolności uczenia się i zapamiętywania informacji po kontakcie z antygenem. Aby chronić nasz organizm przed nieustannie zmieniającymi swoje strategie ataku potencjalnie patogennymi mikroorganizmami, w ewolucyjnym procesie rozwoju wykształciły się i rozwinęły mechanizmy, które eliminują zarówno obce cząsteczki wnikające do organizmu, jak i własne – uszkodzone lub nieprawidłowe komórki i tkanki.

Utrzymanie równowagi składu i funkcji układu odpornościowego pozwala na jego optymalne i efektywne działanie. Jeśli system reaguje nadmiernie lub niedostatecznie na zagrożenia pojawiające się z zewnątrz lub wewnątrz organizmu, może dojść do rozwoju infekcji, chorób autoimmunizacyjnych, alergicznych lub nowotworowych.

2.2. Mechanizmy tolerancji na własne antygeny

Tolerancja immunologiczna zapobiega szkodliwej reakcji na własne tkanki. Jest kluczowa dla organizmu, ponieważ układ odpornościowy tworzy różnorodną sieć receptorów swoistych antygenowo, a niektóre z nich są autoreaktywne. Ustrój, aby uniknąć autoreaktywności, musi wykształcić mechanizmy tolerancji w celu odróżnienia antygenów własnych od obcych.

Centralne mechanizmy zapewniające tolerancję powstają podczas rozwoju limfocytów T w grasicy już w życiu płodowym. Ponad 90% dojrzewających komórek jest eliminowanych w procesach selekcji negatywnej i pozytywnej – najbardziej fascynującym zjawisku immunologicznym odpowiedzialnym za utrzymanie tolerancji na własne antygeny. W czasie tzw. pozytywnej selekcji giną limfocyty T, które mają zdolność wiązania się z autoantygenami prezentowanymi w kontekście własnych cząsteczek układu zgodności tkankowej (_major histocompatibility complex_, MHC). Ponadto w mechanizmie selekcji negatywnej eliminowane są także limfocyty, które wiążą się z cząsteczkami MHC z wysokim powinowactwem.

Tolerancja w obwodowych narządach limfatycznych ma na celu niedopuszczenie do aktywacji autoreaktywnych limfocytów T i B. Główną rolę odgrywają tu mechanizmy: aktywnej supresji (rola limfocytów regulatorowych Treg i ich subpopulacji oraz limfocytów Breg aktywnie hamujących odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko własnym antygenom), delecji klonalnej (eliminacja klonów aktywowanych limfocytów), ignorancji immunologicznej (anatomiczne lub molekularne ograniczenie dostępu do antygenu), anergii limfocytów (aktywacja limfocytów dziewiczych tylko jednym sygnałem, bez współdziałania cząstek kostymulujących, aktywacja punktów kontrolnych układu odpornościowego, tzw. _immune checkpoints_).

2.3. Autoimmunizacja

Autoimmunizacja to odpowiedź układu odpornościowego przeciwko własnym antygenom, powstająca wskutek przełamania mechanizmów tolerancji na autoantygeny. Podstawę odpowiedzi autoimmunizacyjnej stanowi utracona zdolność układu odpornościowego do rozróżniania między antygenem swoim i obcym. Decyzja o rozpoczęciu odpowiedzi immunologicznej najprawdopodobniej zależy od tego, czy antygen jest uznany za niebezpieczny. Sygnał o niebezpieczeństwie może płynąć z miejsca zapalenia, w którym w wyniku zniszczenia komórek i tkanek uwalniają się autoantygeny (tab. 2.1).

Tabela 2.1. Niektóre autoantygeny i związane z nimi choroby autoimmunizacyjne

---------------------------------------- ------------------------------
Tyreoglobulina, peroksydaza tarczycowa Choroba Hashimoto
Receptor dla TSH Choroba Gravesa i Basedowa
Receptor dla acetylocholiny Miastenia gravis
Gangliozydy GM1 i GM2 Zespół Guillaina–Barrégo
Dekarboksylaza kwasu glutaminowego Cukrzyca typu 1
Antygen melanocytarny Łysienie plackowate
Dwunicieniowe DNA Toczeń rumieniowaty układowy
Dehydrogenaza pirogronianowa Pierwotna marskość żółciowa
21-hydroksylaza, 17-hydroksylaza Choroba Addisona
---------------------------------------- ------------------------------

Wskutek udziału autoreaktywnych limfocytów T i skierowanych przeciwko autoantygenom autoprzeciwciałom wytwarzanym przez autoreaktywne limfocyty B dochodzi do dalszej destrukcji własnych tkanek. Wiele dobrze scharakteryzowanych autoprzeciwciał wykorzystuje się jako jeden z elementów serologicznej diagnostyki chorób autoimmunizacyjnych (tab. 2.2).

W niektórych chorobach autoimmunizacyjnych przeważają mechanizmy komórkowej odpowiedzi immunologicznej (cukrzyca typu 1, choroba Hashimoto, stwardnienie rozsiane, bielactwo), w innych mechanizmy humoralnej odpowiedzi immunologicznej (choroba Gravesa i Basedowa, toczeń rumieniowaty układowy). Często te oba typy odpowiedzi występują wspólnie i wzajemnie się uzupełniają.

W ostatnich latach jedną z ważniejszych ról przypisuje się, obok limfocytów cytotoksycznych, limfocytom Th17, które wytwarzają interleukinę 17 (IL-17). IL-17 wspomaga odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko bakteriom i grzybom poprzez pobudzanie makrofagów oraz komórek nabłonka, śródbłonka i fibroblastów do wytwarzania innych cytokin. Wysokie stężenia tej cytokiny są znajdowane w surowicy i naciekach limfocytarnych u osób z chorobami autoimmunizacyjnymi (toczeń rumieniowaty układowy, choroba Leśniowskiego–Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, reumatoidalne zapalenie stawów i inne).

Tabela 2.2. Niektóre autoprzeciwciała o znaczeniu diagnostycznym

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------
anty-TPO – przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej, anty-TG-przeciwciała przeciwko tyreoglobulinie Choroba Hashimoto

anty-TSH-R – przeciwciała stymulujące receptor TSH Choroba Gravesa i Basedowa

ANA – przeciwciała przeciwjądrowe Toczeń rumieniowaty układowy

anty-dsDNA – przeciwciała przeciwko podwójnej nici DNA Toczeń rumieniowaty układowy

ANCA – przeciwciała przeciwko cytoplazmie, mieloperoksydazie, 3 proteazie serynowej neutrofili Układowe zapalenia naczyń

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

anty-tTG – przeciwciała przeciw tranglutaminazie tkankowej, anty-EmA – przeciwciała przeciwendomyzjalne Celiakia

ICA – przeciwciała przeciw cytoplazmie komórek wysp trzustkowych, IAA – przeciwciała przeciwko insulinie, anty-GAD – przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego Cukrzyca typu 1

Anty-CCP – przeciwciała przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi Reumatoidalne zapalenie stawów

ASMA – przeciwciała przeciw mięśniom gładkim, przeciwciała przeciwko aktynie Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby

AMA – przeciwciała przeciwmitochondrialne M2 Pierwotna marskość żółciowa

anty-GBM – przeciwciała przeciw błonie podstawnej kłębuszków nerkowych Kłębuszkowe zapalenie nerek

Przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu Castle’a; APCA – przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym żołądka Zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka

anty-Scl-70 – przeciwciała przeciw topoizomerazie I Twardzina układowa

anty-SS-A (Ro) – przeciwciała przeciw cytoplazmatycznej rybonukleinie Choroba Sjögrena

ASCA – przeciwciała przeciwko _Saccharomyces cerevisiae_ Choroba Leśniowskiego–Crohna
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------------------------------------------------

Mechanizmy humoralne w chorobach autoimmunizacyjnych to najczęściej rola autoprzeciwciał, które po połączeniu się z autoantygenami na powierzchni komórek lub z ich receptorami mogą wyzwalać mechanizmy destrukcji (reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, choroba Hashimoto). W innym mechanizmie autoprzeciwciała wiążą się z uwolnionymi antygenami, tworząc kompleksy immunologiczne, które mogą odkładać się w tkankach, doprowadzając do zapalenia i ich niszczenia (np. toczeń rumieniowaty układowy). Tu ważna jest rola aktywacji układu dopełniacza, której konsekwencją jest powstanie kompleksu atakującego błonę komórkową i uszkodzenie komórek.

W indukcji procesów autoimmunizacyjnych ważną rolę przypisuje się zjawisku rozprzestrzeniania się epitopów, wynikającemu z uszkodzenia tkanek w przebiegu postępującego, przewlekającego się zapalenia, które może uruchamiać odpowiedź komórkową i humoralną skierowaną przeciwko antygenom własnych tkanek.

Zwraca się uwagę na możliwość indukcji autoimmunizacji jako powikłania zaburzeń zaliczanych do chorób autozapalnych, np. w chorobie Leśniowskiego–Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego czy w celiakii.

2.4. Choroby autoimmunizacyjne

Choroba autoimmunizacyjna to powstające wskutek odpowiedzi immunologicznej własnego układu odpornościowego uszkodzenie tkanek lub zaburzenie czynności narządu. Grupa chorób o podłożu autoimmunizacyjnym obejmuje ponad 100 jednostek i dotyczy około 7–10% populacji światowej. Są to choroby najczęściej wielogenowe, przewlekłe, przebiegające zazwyczaj z okresami remisji i zaostrzeń. Wiele z nich doprowadza do niepełnosprawności, inwalidztwa i/lub śmierci. Zwykle występują po okresie dojrzewania, ale coraz częściej są obserwowane u dzieci – dotyczy to przede wszystkim cukrzycy typu 1 i chorób reumatycznych. Zwraca się uwagę na znaczenie płci – choroby autoimmunizacyjne zdecydowanie częściej występują u kobiet, z wyjątkiem zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) i zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka.

Przyczyna wielu chorób i zjawisk autoimmunizacyjnych nie jest do końca poznana. Wiadomo, że pewien poziom autoreaktywności jest fizjologiczny i niezbędny do prawidłowego funkcjonowania układu odpornościowego: kontakt z autoantygenem przyczynia się do dojrzewania limfocytów i do przetrwania na obwodzie dziewiczych limfocytów T i B.

Aby uznać, że określone zjawiska autoimmunizacyjne doprowadziły do choroby autoimmunizacyjnej, należy rozważyć obecność następujących kryteriów:

• potwierdzić, że w danej chorobie występują swoiste autoprzeciwciała lub autoreaktywne limfocyty T (np. większość autoimmunizacyjnych chorób endokrynologicznych),

• potwierdzić obecność autoprzeciwciał lub limfocytów T w miejscu uszkodzenia tkanek (np. toczeń rumieniowaty układowy, niektóre postaci kłębuszkowego zapalenia nerek, autoimmunizacyjne choroby tarczycy),

• powiązać miano autoprzeciwciał lub nasilenie odpowiedzi limfocytów T z aktywnością choroby (np. układowe zapalenia naczyń, toczeń trzewny układowy),

• wykazać, że zastosowana immunosupresja prowadzi do poprawy klinicznej (nieswoiście, w wielu chorobach).

Należy pamiętać, że transfer autoprzeciwciał lub limfocytów z osoby chorej do innej osoby prowadzi do rozwoju choroby autoimmunizacyjnej (np. aktywny transfer przezłożyskowy matczynych autoreaktywnych IgG do płodu może indukować u noworodka przemijającą chorobę autoimmunizacyjną: toczeń skórny z całkowitym blokiem serca, autoimmunizacyjną niedokrwistość hemolityczną, pierwotną małopłytkowość immunologiczną).

Tradycyjnie choroby autoimmunizacyjne dzieli się na narządowo-swoiste i układowe. W chorobach narządowoswoistych autoantygeny zwykle znajdują się w pojedynczym narządzie lub grupie tkanek (choroba Hashimoto, choroba Gravesa i Basedowa, choroba Addisona, cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, niedokrwistość złośliwa, bielactwo, łysienie plackowate); w chorobach układowych mogą występować w wielu miejscach w ustroju (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina, zapalenie skórno-mięśniowe, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zespół Sjögrena). Dana osoba może mieć więcej niż jedną chorobę autoimmunizacyjną narządowo-swoistą lub więcej niż jedną chorobę układową.

2.5. Czynniki wyzwalające reakcję autoimmunizacyjną

Rozważa się tu rolę wielu czynników środowiskowych prowadzących do modyfikacji epigenetycznej i zaburzenia mechanizmów autotolerancji i/lub wyzwolenia reakcji autoimmunizacyjnych. Główną rolę mogą odgrywać: wpływ przewlekłej ekspozycji na związki organiczne czy szereg czynników chemicznych, stosowanie niektórych leków (np. D-penicylamina i niektóre postaci kłębuszkowego zapalenia nerek, miastenia gravis), rodzaj stosowanej diety, stres. Zwraca się także uwagę na znaczenie promieniowania słonecznego UVB (toczeń rumieniowaty układowy) i jonizującego (zmiana struktury antygenowej), a także fizyczne urazy narządu lub tkanek (uwolnienie antygenów sekwestrowanych).

Znaczenie czynników genetycznych wiąże się z produktami genów, co szczególnie widoczne jest w analizie patogenezy rzadkich autoimmunizacyjnych chorób monogenowych. Zwraca się uwagę na defekty i polimorfizmy genów powiązane z funkcją układu odpornościowego, zwłaszcza przedłużoną odpowiedzią zapalną, utratą tolerancji, zaburzonymi szlakami rozpoznania antygenu, różnicowania się limfocytów T, wytwarzania cytokin (choroba Leśniowskiego–Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów), zaburzoną funkcją układu dopełniacza (np. toczeń rumieniowaty układowy) czy współzależności z genami kodującymi cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (np. HLA-B27 i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, HLA-DR3 i DR4 – cukrzyca insulinozależna, HLA-DQ2 i HLA-DQ8 i celiakia).

Udokumentowane znaczenie w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych mają czynniki infekcyjne. Wskazuje się na możliwość rozwoju choroby autoimmunizacyjnej po przebytej infekcji, zwłaszcza o etiologii wirusowej. Obserwowano m.in. związki: zakażenia wirusem Epsteina–Barr z wystąpieniem tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy; zakażenia wirusem ospy wietrznej czy odry a pierwotną małopłytkowością immunologiczną; zakażenia retrowirusem a stwardnieniem rozsianym; zakażenia wirusem Coxsackie lub różyczki a cukrzycą typu 1; zakażenia wirusem cytomegalii a toczniem rumieniowatym układowym czy kłębuszkowym zapaleniem nerek; zakażenia wirusem grypy czy wirusem opryszczki a zespołem Guillaina–Barrégo. Najnowsze doniesienia wskazują także na potencjalny wzrost częstości chorób autoimmunizacyjnych u osób po przebytym zakażeniu SARS-Cov-2.

Zakażenia bakteryjne (także wirusowe) indukują reakcje autoimmunizacyjne najczęściej na drodze zjawiska tzw. mimikry antygenowej wynikającego z podobieństwa epitopów bakteryjnych do antygenów własnych tkanek i wyzwolenia niekorzystnej reakcji immunologicznej. Najbardziej klasycznymi znajdowanymi współzależnościami są: zakażenia _Streptococcus pyogenes_ i gorączka reumatyczna (np. białko M paciorkowców i antygen mięśnia sercowego), _Streptococcus pyogenes_ i popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek (antygen paciorkowca i antygen błony podstawnej nerek), _Yersinia enterocolitica_ i choroba Gravesa i Basedowa, _Klebsiella pneumoniae_ i ZZSK czy _Campylobacter jejuni_ i zespół Guillaina–Barrégo. Wskutek nadmiernej aktywacji mechanizmów wczesnego rozpoznania patogenu, zwiększonej ekspresji białek szoku cieplnego (HSP), zwiększonego wytwarzania interferonów (IFN-α) i cytokin, m.in. prozapalnych lub cytokin aktywujących wytwarzanie limfocytów Th17, może dojść do indukcji procesów doprowadzających do niszczenia własnych tkanek i indukcji reakcji autoimmunizacyjnych.

Jedne z ciekawszych teorii wynikają z obserwacji, że coraz rzadszy, zwłaszcza w krajach rozwiniętych, kontakt z czynnikami infekcyjnymi może prowadzić do zaburzeń w „treningu immunologicznym” i do zaburzeń w odpowiedzi na antygeny własnych komórek, a w konsekwencji – rozwoju autoimmunizacji. Dużą wagę przypisuje się także właściwemu składowi flory jelitowej, kształtującemu się pod wpływem m.in. rodzaju porodu, sposobu karmienia noworodka i niemowlęcia, nawykom żywieniowym (rodzajowi diety), przyjmowanym środkom farmakologicznym (np. antybiotykom). Rodzaj bakterii zasiedlających nasz przewód pokarmowy, a także ich metabolity mogą być ważnym czynnikiem wpływającym na rozwój tolerancji immunologicznej i mogą wpływać na regulację i przebieg odpowiedzi immunologicznej, w tym na antygeny własnych tkanek.

Piśmiennictwo

1. Christen U.: _Pathogen infection and autoimmune disease_. Clin. Exp. Immunol. 2018; 195: 10–14.

2. Kucuksezer U.C., Ozdemir C., Akdis M. i wsp.: _Influence of Innate Immunity on Immune Tolerance_. Acta Medica Academica. 2020; 49: 164–180.

3. Kapsogeorgou E.K., Tzioufas A.G.: _Autoantibodies in Autoimmune Diseases: Clinical and Critical Evaluation_. Isr. Med. Assoc. J. 2016; 18: 519–524.

4. Mc Comb S., Thiriot A., Akache B. i wsp.: _Introduction to the Immune System_. Methods Mol. Biol. 2019; 2024: 1–24.

5. Netea M., Domínguez-Andrés J., Barreiro L.B. i wsp.: _Defining trained immunity and its role in health and disease_. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20: 375–388.

6. Netea M., Schlitzer A., Placek K. i wsp.: _Innate and Adaptive Immune Memory: an Evolutionary Continuum in the Host’s Response to Pathogens_. Cell Host Microbe. 2019; 25: 13–26.

7. Nowis D., Wańkowicz-Kalińska A., Winiarska M.: _Zjawiska autoimmunizacyjne_. W: _Immunologia_ (red. J. Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lase i wsp.). PWN, Warszawa 2017; 362–383.

8. Pituch-Noworolska A., Siedlar M.: _Podstawy mechanizmów autoimmunizacji_. W: Bryniarski K.: _Immunologia_. Wyd. Edra Urban &Partner, Wrocław 2017: 245–260.

9. Peignier A., Parker D.: _Trained immunity and host-pathogen interactions_. Cell Microbiol. 2020; 22: e13261.

10. Pollard K.M., Cauvi D.M., Mayeux J.M. i wsp.: _Mechanisms of Environment-Induced Autoimmunity_. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2021; 61: 135–157.

11. Rogowskii V.: _Immune Tolerance as the Physiologic Counterpart of Chronic Inflammation_. Front. Immunol. 2020; 11: 2061.

12. Rojas M., Restrepo-Jiménez, Monsalve D.M. i wsp.: _Molecular mimicry and autoimmunity_. J. Autoimmun. 2018; 95: 100–123.

13. Selmi C.: _Autoimmunity in 2017_. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2018; 55: 239–253.

14. Senatorski G.: _Choroby autoimmunizacyjne_. W: _Immunologia kliniczna_ (red. nauk. wyd. pol. G. Senatorski). Wyd. Czelej, Lublin, 2008: 103–117.

15. Shukla S.K., Singh G., Ahmad S. i wsp.: _Infections, genetic and environmental factors in pathogenesis of autoimmune thyroid diseases_. Microb. Pathog. 2018; 116: 279–288.

16. Scheinecker C., Göschl L., Bonelli M.: _Treg cells in health and autoimmune diseases: New insights from single cell analysis_. J. Autoimmun. 2020; 110: 10237.

17. Wang L., Wang F.S., Gershwin M.E.: _Human autoimmune diseases: a comprehensive update_. J. Intern. Med. 2015; 278: 369–395.

18. Xiao Z.X., Miller J.S., Zheng S.G.: _An updated advance of autoantibodies in autoimmune diseases_. Autoimmun. Rev. 2021; 20: 102743.

19. Zeman K., Paśnik J.: _Immunologia_. W: _Alergia, choroby alergiczne, astma_ (red. A. Fal). Wyd. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010: 36–56.3
CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE W WIEKU ROZWOJOWYM
Elżbieta Smolewska

W ciągu ostatnich 30 lat częstość występowania chorób autoimmunizacyjnych (_autoimmune diseases_, AID) znacząco wzrosła wraz ze wzrostem liczby badań dotyczących czynników ryzyka oraz znaczenia wpływów środowiskowych na podatność na te schorzenia. Ten wzrost zachorowań jest równoległy do występowania chorób alergicznych oraz nowotworowych, natomiast fakt, że w krajach wysoko rozwiniętych liczba infekcji jest mniejsza, stał się podstawą do sformułowania teorii higienicznej. Typowymi przykładami chorób z autoimmunizacji u dzieci są: stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu 1, zapalne choroby jelit, toczeń rumieniowaty układowy, pierwotna marskość żółciowa wątroby, miastenia, autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy czy celiakia. Zależność występowania tych chorób od statusu socjoekonomicznego, ich szybki wzrost częstości w krajach rozwiniętych oraz obserwacje w wybranych grupach populacji migrantów wskazują na znaczący udział czynników środowiskowych. Spośród nich za trzy najważniejsze uważa się: infekcje, ekologię i odżywianie. Globalnie występowanie AID wśród dzieci ocenia się na około 5%, z czego najczęściej występuje autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy (1–2%) ze zdecydowaną dominacją wśród płci żeńskiej (4 : 1). Nawet subkliniczny przebieg choroby może powodować wiele powikłań takich jak wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego. Ponadto subkliniczna niedoczynność tarczycy może być przyczyną zaburzeń poznawczych i objawów niespecyficznych, takich jak zmęczenie i zmiany nastroju. Z kolei nadczynność tarczycy dotyczy około 15% pacjentów pediatrycznych z chorobą tarczycy i większość przypadków jest związanych z chorobą Gravesa i Basedowa. Wiadomo również, że niektóre AID współwystępują u jednego pacjenta, co tłumaczy się wspólnymi mechanizmami patogenetycznymi i podatnością genetyczną. Przykładowo dzieci z cukrzycą typu 1 mogą prezentować także objawy autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy Hashimoto i choroby Gravesa i Basedowa (15–30%), choroby Addisona (0,5%), autoimmmunizacyjnego zapalenia żołądka (5–10%), choroby trzewnej (4–9%) czy bielactwa (2–10%). Świadomość tego faktu powinna nakazywać odpowiednio wczesny skrining w kierunku tych chorób.

Innym ważnym aspektem AID w populacji pediatrycznej jest przestrzeganie zaleceń lekarskich po ustaleniu rozpoznania tzw. _adherence_. Na przykładzie dzieci z autoimmunizacyjnymi chorobami reumatycznymi Miotto e Silva i wsp. wykazali, że aż niemal 25% pacjentów nie przestrzega bądź słabo przestrzega zaleceń medycznych. Jako przyczyny autorzy pracy wskazują przede wszystkim takie względy, jak: niski status socjoekonomiczny, stres rodziców/pacjentów, dysfunkcja rodziny, brak dostępności do leków, rodzaj ubezpieczenia, niepożądane efekty leczenia i jednoczesne stosowanie więcej niż trzech innych leków w ciągu dnia. Badanie epidemiologiczne dotyczące opieki nad pacjentami z młodzieńczym toczniem rumieniowatym układowym w Ameryce Łacińskiej obejmujące prawie 300 dzieci wykazało, że brak _adherence_ do leczenia był najważniejszą kwestią raportowaną przez 95% respondentów, pomimo dużej dostępności glikokortykosteroidów, leków antymalarycznych i immunosupresyjnych (powyżej 80%). Dlatego niezwykle istotną kwestią jest ocena i prewencja niskiego _adherence_, co stanowi duże wyzwanie w codziennej praktyce klinicznej. W opiece nad pacjentami pediatrycznymi z AID powinien więc uczestniczyć wielodyscyplinarny zespół medyczny ze specjalistą danej dziedziny na czele, we współpracy z lekarzem pediatrą opiekującym się na co dzień dzieckiem (realizacja szczepień ochronnych, leczenie infekcji, monitorowanie działań niepożądanych leków).

Kolejną ważną kwestią, poruszaną nie tylko przez lekarzy, lecz także przez samych pacjentów z AID oraz ich opiekunów są obniżona jakość życia oraz depresja związane z przewlekłą chorobą, które występują u ponad 50% chorych. Dysfunkcja układu immunologicznego nie tylko prowadzi do zapalenia zajętych organów, ale też jest odpowiedzialna za nieprawidłowości takie jak zmęczenie czy objawy depresji. Z tego powodu pacjenci z AID bardzo często wymagają wsparcia psychologicznego czy nawet psychiatrycznego.

W dostępnym piśmiennictwie podkreśla się również związek AID ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób nowotworowych w porównaniu z populacją ogólną. Związek pomiędzy autoimmunizacją a procesami nowotworowymi jest dynamiczny i dwukierunkowy. Postępy w wiedzy dotyczącej biologii, epidemiologii i długotrwałych następstw autoimmunizacyjnych chorób reumatycznych dowodzą wielu związków tych dwóch stanów chorobowych. Uzyskane dane sugerują, że przewlekłe zapalenie towarzyszące chorobom reumatycznym oraz stosowane leczenie mogą uczestniczyć w promowaniu rozwoju procesu nowotworowego. Dzieje się również odwrotnie – przeciwnowotworowa odpowiedź immunologiczna może być związana z reakcją krzyżową na własne tkanki i rozpocząć proces autoimmunizacji. Uważna obserwacja obu grup pacjentów, wykonanie wczesnych badań skriningowych jest jeszcze jednym z aspektów opieki medycznej nad tymi chorymi.

Piśmiennictwo

1. Cooper G.S., Bynum M.LK., Somers E.C.: _Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases_. J Autoimmun. 2009; 33: 197–207.

2. Ferreira J.C., Trindade V.C., Espada G. i wsp.: Epidemiology and management practices for childhood-onset systemic lupus erythematosus patients: a survey in Latin America. Clin Rheumatol. 2018; 37: 3299–3307.

3. Głowińska-Olszewska B, Szabłowski M, Panas P, i wsp. _Increasing Co-occurrence of Additional Autoimmune Disorders at Diabetes Type 1 Onset Among Children and Adolescents Diagnosed in Years 2010–2018—Single-Center Study_. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020; 11: 476.

4. Kahaly G.J., Hansen M.P.: _Type 1 diabetes associated autoimmunity_. Autoimmun Rev. 2016; 15: 644–648.

5. Lerner A., Jeremias P., Matthias T.: _The world incidence and prevalence of autoimmune diseases is increasing_. Int J Celiac Dis. 2015; 3: 151–155.

6. Masetti R., Tiri A., Tignanelli A. i wsp.: _Autoimmunity and cancer_. Autoimmun Rev. 2021; 20: 102882.

7. Minelli R., Gaiani F., Kayali S. i wsp.: _Thyroid and celiac disease in pediatric age: a literature review_. Acta Biomed. 2018 Dec 17; 89(9-S): 11–16.

8. Miotto e Silva V.B., Okamoto K.Y., Ozaki L.S. i wsp.: _Early detection of poor adherence to treatment of pediatric rheumatic diseases: Pediatric Rheumatology Adherence Questionnaire (PRAQ) – A pilot study_. Rev Paul Pediatr. 2019; 37: 149–155.

9. Pryce C.R., Fontana A_.: Depression in Autoimmune Diseases_. W: _Inflammation-Associated Depression: Evidence, Mechanisms and Implications_ (red. R. Dantzer, L. Capuron). Current Topics in Behavioral Neurosciences, vol. 31. Springer, Cham.

10. Yu K.H., Kuo C.F., Huang L.H. i wsp.: _Cancer Risk in Patients With Inflammatory Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases_: A Nationwide Population-Based Dynamic Cohort Study in Taiwan. Medicine (Baltimore). 2016; 95: e3540.4
ZASADY DIAGNOSTYKI I LECZENIA W CHOROBACH AUTOIMMUNIZACYJNYCH
Joanna Lipińska

W diagnostyce wszystkich chorób, zatem i w chorobach z autoagresji, podstawą rozpoznania są dobrze zebrany wywiad i prawidłowo przeprowadzone badanie kliniczne oraz zaplanowanie badań dodatkowych. Informacje uzyskane od pacjenta i jego rodziny warunkują właściwie ukierunkowany proces diagnostyczny. Istotne jest nie tylko zebranie szczegółowego wywiadu dotyczącego aktualnego stanu zdrowia chorego, lecz także danych o wcześniejszych chorobach, hospitalizacjach, zabiegach chirurgicznych. Te informacje, czasem pozornie ze sobą niepowiązane, mogą znacznie ułatwić i przyspieszyć proces diagnostyczny. Należy podkreślić, że wynik testu/badania to jedynie element całego procesu podejmowania decyzji diagnostycznych i terapeutycznych, dlatego musi być interpretowany w korelacji/zestawieniu z badaniami: podmiotowym, przedmiotowym i pozostałymi badaniami dodatkowymi pacjenta.

Immunodiagnostyka w chorobach autoimmunizacyjnych pozwala na ustalenie właściwego rozpoznania, wyjaśnia przyczynę zmian (np. zapalenia kłębuszków nerkowych), wskazuje kierunki naprawy defektu (niedobory immunologiczne, endokrynopatie), pozwala monitorować przebieg choroby.

4.1. Zasady doboru zalecanych testów

W doborze odpowiednich narzędzi diagnostycznych istotna jest wartość diagnostyczna testu – ważne jest zatem to, czy wynik rozstrzyga o podjęciu konkretnej decyzji – jest to wówczas test potwierdzenia, czy też o podjęciu leczenia. Równolegle z badaniem materiału diagnostycznego muszą być wykonane odpowiednie próby kontrolne. Konieczna jest również walidacja testu – przeprowadzenie dla danego testu procedur potwierdzających jakość testu, są to: ocena czułości, swoistości powtarzalności itd.

• Czułość – jest stosunkiem wyników prawdziwie dodatnich do sumy prawdziwie dodatnich i fałszywie ujemnych. Jest to zdolność testu do rozpoznania choroby u osób, u których ona występuje. Czułość 100% oznacza, że wszystkie chore osoby mają dodatni wynik.

• Swoistość – jest stosunkiem wyników prawdziwie ujemnych do sumy prawdziwie ujemnych i fałszywie dodatnich. Swoistość 100% oznacza, że wszystkie zdrowe osoby w badanym teście są oznaczone jako zdrowe.

Tabela 4.1. Określenie czułości i swoistości testu

Test

Prawdziwy

Fałszywy

Wynik testu

dodatni

prawdziwie dodatni

fałszywie dodatni

wartość predykcyjna dodatnia

ujemny

fałszywie ujemny

prawdziwie ujemny

wartość predykcyjna ujemna

czułość

swoistość

Przy wyborze testów, metod diagnostycznych należy przyjąć strategię etapowości. Na pierwszym etapie diagnostyki najczęściej należałoby wybrać test jakościowy o szerokim zakresie swoistości (np. przeciwciała przeciwjądrowe: panel ANA 1 czy ANA 2). Jeśli uzyskany wynik jest dodatni, należy wykonać test ilościowy i/lub określający swoistość badanego antygenu (np. dsDNA, RNP i inne). Nie powinno się zlecać obu tych badań równocześnie, gdyż generuje to znaczne koszty, a często okazuje się, że drugi etap nie jest już potrzebny, kiedy wynik pierwszego badania jest ujemny.

Podczas interpretacji wyników musimy uwzględniać wiek i płeć pacjenta (np. u osób starszych, szczególnie u kobiet, często występują niektóre autoprzeciwciała w niskim mianie). Dodatkowo, należy wziąć pod uwagę inne choroby pacjenta i dotychczas prowadzone terapie, np. leczenie immunosupresyjne czy stosowanie immunoglobulin, które obniżają wiarygodność niektórych wyników.

4.2. Metody stosowane w diagnostyce chorób autoimmunizacyjnych

Testy immunodiagnostyczne najczęściej wykorzystywane w chorobach autoimmunizacyjnych:

• wykrywanie autoprzeciwciał i ocena ich stężenia,

• wykrywanie obecności kompleksów immunologicznych w płynach ustrojowych i w bioptatach tkankowych,

• ocena nacieków komórkowych w materiale biopsyjnym,

• oznaczanie ilościowe immunoglobulin (IgA, IgM, IgG), rzadziej IgE i IgD,

• ocena jakościowa Ig (prawidłowe i patologiczne Ig),

• oznaczanie aktywności hemolitycznej składowych dopełniacza,

• ocena przeciwciał przeciw antygenom drobnoustrojów,

• określenie subpopulacji krwinek białych – określenie fenotypu i wartości liczbowych (bezwzględnych i odsetkowych) we krwi lub szpiku kostnym,

• ocena funkcji limfocytów czy granulocytów,

• oznaczanie stężeń cytokin w płynach ustrojowych,

• wykrywanie komórkowych cząsteczek adhezyjnych,

• typowanie antygenów zgodności tkankowej (MHC).

1. Wykrywanie autoprzeciwciał w surowicy:

− _immunofluorescencja pośrednia_ (IIMF): jest przesiewową metodą jakościową, która wykrywa przeciwciała w płynach ustrojowych; może służyć jako badanie przesiewowe w poszukiwaniu autoprzeciwciał w chorobach narządowo nieswoistych lub jako potwierdzenie obecności przeciwciał narządowo swoistych, np.: przeciwciała ANA 1 czy ANA 2,

− _metoda immunoenzymatyczna_ (ELISA): wykrywa swoiste autoprzeciwciała po badaniu przesiewowym, służy do oznaczania ilościowego danego przeciwciała, jest stosowana zwłaszcza do wykrywania przeciwciał w chorobach narządowo swoistych, np. profil ANA 3,

− _Western blot/immunoblot_: metoda ilościowa, wykrywa jednocześnie kilka autoprzeciwciał; stosowana najczęściej jako rozszerzenie testu przesiewowego,

− metody radioizotopowe,

− techniki żelowe.

2. Wykrywanie kompleksów immunologicznych w tkankach:

_– immunofluorescencja bezpośrednia_ (DIMF): polega na bezpośrednim oznaczeniu antygenu za pomocą swoistego przeciwciała znakowanego FITC; metoda jest stosowana w celu stwierdzenia obecności kompleksów immunologicznych, które odkładają się w tkankach i ustalania ich składu (Ig – immunoglobuliny, składowe dopełniacza, antygeny patogenów); najczęściej stosowana na materiale biopsyjnym nerki, skóry, mięśni szkieletowych,

− immunohistochemia.

4.3. Zasady leczenia w chorobach autoimmunizacyjnych

Choroby z autoagresji są schorzeniami przewlekłymi, nie znamy ich przyczyn, nie możemy ich wyleczyć, ale możemy dążyć do ustąpienia objawów. Aktualnie medycyna zmierza w stronę leczenia ukierunkowanego na cel (_treat to target_), terapii spersonalizowanej, zindywidualizowanej, dostosowanej do konkretnego pacjenta. Leczenie planujemy na podstawie uwarunkowań środowiskowych, genetycznych, rozważając korzyści i możliwe objawy uboczne. Celem leczenia są remisja kliniczna albo niska aktywność choroby czy przywrócenie homeostazy w organizmie. Istotna jest nie tylko remisja kliniczna, laboratoryjna, ale też dobra jakość życia, kluczowa szczególnie dla pacjenta. Pacjent mimo choroby powinien normalnie żyć i funkcjonować bez większych ograniczeń, podobnie jak jego rówieśnicy. Nie zawsze jest to możliwe, ale do tego dążymy. Decydując o leczeniu, należy wyważyć wszystkie korzyści i potencjalne objawy niepożądane.

Sukces w terapii warunkuje zaufanie pacjenta do lekarza prowadzącego. Jeśli pacjent i rodzic mają współpracować z lekarzem podczas leczenia, muszą mieć jasny cel – leczenie spersonalizowane zaakceptowane przez pacjenta. Od tego zależy tzw. _compliance_, czyli stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich.

Warto podczas kilku pierwszych wizyt poświęcić więcej czasu na to, żeby pacjent i rodzic zrozumieli istotę choroby, wyjaśnić, dlaczego należy rozpocząć terapię, jakie wypływają z tego korzyści, a jakie będą konsekwencje, jeśli pacjent nie będzie się leczyć. Pacjent i opiekunowie powinni otrzymać informację o rokowaniu, czasie trwania leczenia, możliwych do osiągnięcia celach, a także perspektywie zakończenia i odstawienia leków. Informacje należy choremu i opiekunom przekazać przystępnym, zrozumiałym językiem i dać im możliwość zadawania pytań.

Od ponad dwudziestu lat mamy do dyspozycji terapie biologiczne w wielu chorobach autoimmunizacyjnych i ciągle pojawiają się nowe leki. Jest to ogromny postęp w leczeniu, ponieważ przy coraz mniejszych objawach niepożądanych terapii udaje się zminimalizować dolegliwości. Przed rozpoczęciem stosowania leków biologicznych, według obowiązujących programów lekowych, jak i zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, należy przeprowadzić kwalifikację pacjentów do tych terapii. Stosowane leki biologiczne wymagają wielu wcześniejszych badań, a szczególnie wykluczenia aktywnego zakażenia. W trakcie leczenia biologicznego konieczne jest uważne monitorowanie pacjentów pod kątem infekcji – jako efekt niepożądany opisanych terapii zdarzają się nawracające infekcje związane z blokowaniem cytokin prozapalnych czy reaktywacje wcześniejszych zakażeń. Szczegółowe terapie będą omówione przy każdej jednostce chorobowej.

W chorobach przewlekłych niezwykle ważne są regularne kontrole specjalistyczne i monitorowanie aktywności procesu chorobowego i badań, co gwarantuje utrzymanie kontroli nad chorobą. Do oceny ciężkości choroby i jej aktywności konieczne są miarodajne i wiarygodne narzędzia. Coraz więcej rekomendacji opiera się na mierzalnych wskaźnikach aktywności zmian chorobowych, co ułatwia monitorowanie pacjenta i dopasowywanie leczenia. Dzięki współpracy klinicystów z firmami farmaceutycznymi oraz wprowadzającymi nowe technologie mamy coraz nowocześniejsze metody leczenia, naśladujące fizjologiczne mechanizmy wydzielania insuliny, i monitorowania chorych z cukrzycą. Szczegóły monitorowania pacjentów z chorobami autoimmunizacyjnymi będą omówione przy każdej jednostce chorobowej.

Schorzenia autoimmunizacyjne często współistnieją. Chorzy z autoimmunizacyjnymi chorobami przewlekłymi zwykle wymagają opieki interdyscyplinarnej, dlatego powinni być okresowo kontrolowani w wielospecjalistycznych ośrodkach referencyjnych, gdzie można przeprowadzić kompleksową diagnostykę. Jednak stała podstawowa opieka medyczna nadal należy do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, który powinien uzyskać informację od lekarza specjalisty, prowadzącego chorego, aby we właściwy, zgodny z aktualnymi standardami sposób kontynuował leczenie chorego i monitorował badania.

Tabela 4.2. Przykłady zastosowania testów immunologicznych w diagnostyce chorób autoimmunizacyjnych

Diagnostyka

Parametr

Test diagnostyczny

Niedoborów odporności

stężenie immunoglobulin (klasy, podklasy)

fenotyp i stan aktywacji komórek układu odpornościowego

• test precypitacyjny z odczytem turbidymetrycznym lub nefelometrycznym

• ELISA

• immunodyfuzja radialna

• cytometria przepływowa

Cytopenii autoimmunizacyjnych

obecność kompleksów immunologicznych na powierzchni komórek krwi obwodowej (erytrocytów)

• bezpośredni test antyglobulinowy

Chorób autoimmunizacyjnych

obecność autoprzeciwciał

• immunofluorescencja pośrednia

• _Western blot_

• immunoelektroforeza przeciwbieżna

• immunodyfuzja prosta (modyfikacja Ouchterlony’ego)

stężenie autoprzeciwciał

• ELISA (powinowactwo autoprzeciwciał)

• testy radioimmunologiczne

obecność kompleksów immunologicznych (w materiale biopsyjnym lub surowicy)

• immunofluorescencja bezpośrednia

• immunoelektroforeza

• immunohistochemia

• ELISA/cytometria przepływowa (test z użyciem komórek Raji)

obecność czynnika reumatoidalnego

RF klasy IgM:

• test precypitacyjny z odczytem turbidymetrycznym lub nefelometrycznym

RF klasy IgA, IgG lub IgE:

• ELISA

stężenie/obecność inhibitora składnika C1 dopełniacza

• test precypitacyjny z odczytem nefelometrycznym

• immunodyfuzja

• ELISA

Piśmiennictwo

1. de Graeff N., Groot N., Brogan P. i wsp.: _European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides – the SHARE initiative_. Rheumatology (Oxford). 2019 Apr 1; 58(4): 656–671. doi: 10.1093/rheumatology/key322. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2020; 1; 59(4): 919.

2. de Graeff N., Groot N., Ozen S. i wsp.: _European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of Kawasaki disease – the SHARE initiative_. Rheumatology (Oxford). 2019; 1; 58(4): 672–682. doi: 10.1093/rheumatology/key344.

3. Mesko B., Poliska S., Nagy L.: _Gene expression profiles in peripheral blood for the diagnosis of autoimmune diseases_. Trends Mol Med. 2011; 17(4): 223–233. doi: 10.1016/j.molmed.2010.12.004.

4. Plebani M., Pittoni M., Celadin M. i wsp.: _Recent advances in diagnostic technologies for autoimmune diseases_. Autoimmun Rev. 2009; 8(3): 238–243. doi: 10.1016/j.autrev.2008.07.032.

5. Villalta D., Tozzoli R., Tonutti E., Bizzaro N.: _The laboratory approach to the diagnosis of autoimmune diseases: Is it time to change?_ Autoimmunity Reviews. 2007; 6(6): 359–365. doi.org/10.1016/j.autrev.2007.01.009.

6. Yazdany J., Schmajuk G., Robbins M. i wsp.: _Choosing wisely: the American College of Rheumatology’s Top 5 list of things physicians and patients should question_. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65(3): 329–339. doi:10.1002/acr.21930