Choroby infekcyjne przewodu pokarmowego - ebook

Autorzy

prof. dr hab. n. med. Barbara Bień
Klinika Geriatrii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
SP ZOZ MSWiA w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Tomasz Brzozowski
Katedra Fizjologii
Wydział Lekarski
Collegium Medicum
Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

dr n. med. Anna Chaber-Ciopińska
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Klinika Gastroenterologii Onkologicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

prof. dr hab. n. med. Andrzej Dąbrowski
Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat
Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej
Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

dr n. med. Paweł Grzesiowski
Szkoła Zdrowia Publicznego
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Centrum Medycyny Zapobiegawczej i Rehabilitacji w Warszawie

prof. emer. dr hab. n. med. Jacek Juszczyk
b. Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Piotr Kajfasz
Ośrodek Medyczny Służby Zagranicznej
Ministerstwo Spraw Zagranicznych

lek. med. Natalia Kilisińska-Sołowianowicz
Klinika Geriatrii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
SP ZOZ MSWiA w Białymstoku

dr hab. n. med. Michał Kukla
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. med. Piotr Majewski
Zakład Diagnostyki Mikrobiologicznej i Immunologii Infekcyjnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Gajane Martirosian
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej
Wydział Lekarski w Katowicach
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Piotr Milkiewicz
Samodzielna Pracownia Medycyny Translacyjnej
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie
Klinika Hepatologii i Chorób Wewnętrznych
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Andrzej Mróz
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej
Zakład Patomorfologii
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr n. med. Dominika Ojdana
Zakład Diagnostyki Mikrobiologicznej i Immunologii Infekcyjnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Elżbieta Ołdak
Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Dzieci
Dziecięcy Szpital Kliniczny w Białymstoku
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Lucyna Ostrowska
Zakład Dietetyki i Żywienia Klinicznego
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Jacek Pachlewski
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Klinika Gastroenterologii Onkologicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

prof. dr hab. n. med. Anatol Panasiuk
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Bożena Panasiuk
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Małgorzata Pietruska
Zakład Chorób Przyzębia i Błony Śluzowej Jamy Ustnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Jarosław Reguła
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Klinika Gastroenterologii Onkologicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie

prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska
Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii
z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Chorób Zapalnych Jelit
Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie
Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu
Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

dr hab. n. med. Paweł Sacha
Zakład Diagnostyki Mikrobiologicznej i Immunologii Infekcyjnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Andrzej Siemiątkowski
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Anna Sieńko
Zakład Diagnostyki Mikrobiologicznej i Immunologii Infekcyjnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Katarzyna Sikorska
Zakład Medycyny Tropikalnej i Epidemiologii
Katedra Medycyny Tropikalnej i Parazytologii
Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej
Wydział Nauk o Zdrowiu
Gdański Uniwersytet Medyczny
Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych
Uniwersyteckie Centrum Medycyny Morskiej i Tropikalnej

dr n. med. Magdalena Suchacz
Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Hanna Szajewska
Klinika Pediatrii
Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Elżbieta Tryniszewska
Zakład Diagnostyki Mikrobiologicznej i Immunologii Infekcyjnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Urszula Wereszczyńska-Siemiątkowska
Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Piotr Wieczorek
Zakład Diagnostyki Mikrobiologicznej i Immunologii Infekcyjnej
Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

prof. dr hab. n. med. Alicja Wiercińska-Drapało
Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii
Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Ewa Wunsch
Samodzielna Pracownia Medycyny Translacyjnej
Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Edyta Zagórowicz
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej
Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Klinika Gastroenterologii Onkologicznej
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-CuriePrzedmowa

Czynniki infekcyjne towarzyszą człowiekowi w zdrowiu i chorobie, przez całe życie. Drobnoustroje fizjologicznie obecne są na skórze, błonach śluzowych oraz w układzie oddechowym, moczowo-płciowym i pokarmowym. Koegzystencja drobnoustrojów z człowiekiem modyfikuje jego metabolizm, odporność, a także wpływa na predyspozycje występowania różnych chorób. Znaczna większość drobnoustrojów nie jest w stanie pokonać bariery odporności, jednak części udaje się wniknąć do organizmu. Najbardziej różnorodny jest mikrobiom przewodu pokarmowego. Występuje w nim ponad 1000 gatunków bakterii oraz wiele gatunków archeonów, wirusów, grzybów, a nawet pasożytów. Są wśród nich drobnoustroje niechorobotwórcze, jak też takie, które wywołują uszkodzenie oraz choroby jelit. U zdrowego człowieka mikrobiom jelitowy pozostaje w równowadze i uczestniczy w wielu ważnych procesach życiowych, jak trawienie, przyswajanie związków odżywczych, ale jest też źródłem witamin oraz substancji, które chronią organizm przed rozwojem drobnoustrojów chorobotwórczych. Fizjologiczne podstawy ochrony przed infekcjami jelitowymi różnią się w zależności od wieku. U dzieci oraz u osób w podeszłym wieku czynnikami sprzyjającymi infekcji są mniej sprawne mechanizmy odporności swoistej i nieswoistej oraz wyraźne zmiany w składzie mikrobioty jelitowej w stosunku do osób dorosłych.

Czynniki prowadzące do zaburzeń równowagi w świecie mikrobioty jelitowej stwarzają sprzyjające warunki do rozwoju patogenów, a tym samym uszkodzenia bariery jelitowej. Należą do nich antybiotyki, konserwanty żywności, chemioterapia, radioterapia, zaburzenia krążenia w łożysku trzewnym (miażdżycowe zmiany naczyń u osób w podeszłym wieku) oraz choroby nieswoiste jelit, jak wrzodziejące zapalenie jelita czy choroba Leśniowskiego-Crohna. Inną przyczyną infekcji w przewodzie pokarmowym jest spożycie pokarmów lub płynów zawierających czynniki chorobotwórcze, najczęściej w wyniku zanieczyszczonej, źle wytwarzanej lub przechowywanej żywności. Następstwa rozwoju drobnoustrojów chorobotwórczych w przewodzie pokarmowym są różnorodne. Poza uszkodzeniem jelita, drobnoustroje oraz ich metabolity lub toksyny mogą ulegać translokacji do krążenia ogólnego, oddziałując na funkcjonowanie odległych narządów, jak wątroba, mózg, płuca, serce czy nerki.

Celem stworzenia monografii „Choroby infekcyjne przewodu pokarmowego” była chęć dostarczenia uporządkowanej wiedzy lekarzom różnych specjalności. Ta interdyscyplinarna publikacja zawiera informacje z pogranicza fizjologii, chorób zakaźnych, mikrobiologii oraz gastroenterologii, pediatrii, geriatrii, intensywnej terapii, dietetyki czy medycyny podróży. Mam nadzieję, że wiedza zawarta w monografii spełni Państwa oczekiwania i będzie pomocna w codziennej praktyce klinicznej.

Z poważaniem,

prof. dr hab. med. Anatol Panasiuk

Uniwersytet Medyczny w BiałymstokuRozdział 1

Fizjologiczne mechanizmy motoryki i wydzielania żołądka i jelit

Tomasz Brzozowski

1.1. WPROWADZENIE

W skład układu pokarmowego wchodzą: przewód pokarmowy, w tym jama ustna, przełyk, żołądek, jelito cienkie i jelito grube, oraz powiązane z tymi strukturami gruczoły trawieńcowe, jakimi są ślinianki, trzustka i wątroba. Do najważniejszych funkcji układu pokarmowego należy pasaż pokarmów i wchłanianie składników odżywczych, głównie witamin, soli mineralnych i wody. Procesy trawienia i wchłaniania pokarmów są ściśle kontrolowane zarówno przez układ nerwowy, jak i przez układ hormonalny. Wchłanianie pokarmów jest poprzedzone procesami trawienia złożonych składem białek, węglowodanów i tłuszczów do prostszych produktów metabolizmu tych związków. Również ten proces jest kontrolowany przez szereg mechanizmów nerwowo-hormonalnych, do których zalicza się obie klasyczne części autonomicznego układu nerwowego, cholinergiczną i adrenergiczną, oraz „trzecią”, tzw. enteryczną część tego układu. Wydzielane na zakończeniach układu nerwowego autonomicznego neuromediatory czy ośrodkowe lub obwodowe hormony, określane mianem enterohormonów, pobudzają lub hamują czynności wydzielnicze komórek endokrynnych przewodu pokarmowego do sekrecji soków trawiennych. Część tych enterohormonów, wydzielanych również na zakończeniach aksonów układu nerwowego autonomicznego, kontroluje procesy ruchowe komórek mięśni gładkich, określane mianem aktywności motorycznej górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz dróg żółciowych. Następujące po sobie skurcze i rozkurcze mięśniówki podłużnej i okrężnej, budujących przewód pokarmowy, umożliwiają mieszanie się treści przewodu pokarmowego z wydzielinami poszczególnych jego części, warunkując prawidłowy pasaż treści pokarmowej do części obwodowych, czyli dalszych odcinków przewodu pokarmowego. Poszczególne czynności, takie jak wydzielanie, motoryka, trawienie, wchłanianie i wydalanie, podlegają rytmice okołodobowej organizmu, czyli tzw. zegarowi biologicznemu. I tak np. wydzielanie żołądkowo-jelitowe w przewodzie pokarmowym jest największe w godzinach popołudniowych, a znacznie mniejsze w godzinach nocnych. Dzięki tym procesom sekrecji przy wydatnym współdziałaniu układów sercowo-naczyniowego i nerkowego możliwe jest prawidłowe wchłanianie i wydalanie zbędnych produktów przemiany materii.

1.2. NEUROGENNA I ENDOKRYNNA REGULACJA PRZYJMOWANIA POKARMU

Utrzymanie homeostazy energetycznej ustroju jest ściśle regulowane przez ośrodki zarówno ośrodkowe, jak i obwodowe autonomicznego układu nerwowego, odpowiedzialne za akt przyjmowania pokarmu. Głównym ośrodkowym centrum odpowiedzialnym za przyjmowanie pokarmu jest podwzgórze. W jądrach obszaru bocznego podwzgórza znajduje się ośrodek głodu, natomiast w jądrach przykomorowych – ośrodek sytości (ryc. 1.1). Ośrodki te pozostają ze sobą w przeciwstawnym związku, na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, tzn. drażnienie ośrodka głodu powoduje poszukiwanie i przyjmowanie pokarmu, natomiast pobudzenie ośrodka sytości prowadzi do zaniku łaknienia, a po jego trwałym uszkodzeniu – do jadłowstrętu psychicznego. Hormony oreksygenne, grelina i oreksyny A i B, działają pobudzająco na ośrodek głodu. W wyniku ich działania w jądrze łukowatym podwzgórza aktywowaniu ulegają neurony uwalniające w ośrodku łaknienia peptydy stymulujące łaknienie, głównie neuropeptyd Y (NPY) i peptyd pochodzący od agouti (agouti-related peptide, AgRP). Natomiast hormony anorektyczne, takie jak cholecystokinina (CCK), peptyd YY (PYY) i peptyd glukagonopodobny-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), pobudzają w jądrze łukowatym neurony uwalniające w ośrodku sytości proopiomelanokortynę (proopiomelanocortin, POMC) i hormon α-melanotropowy (α-melanotropin stimulating hormone, α-MSH) oraz transkrypt regulowany kokainą i amfetaminą, czyli układ CART. To powoduje uczucie sytości i na zasadzie ujemnego sprzężenia tych mediatorów – utratę apetytu.

Sygnały mechaniczne, takie jak np. rozciąganie żołądka przez pokarm, stymulują receptory mechanoreceptywne, a rodzaj pokarmów (białka, węglowodany, tłuszcze) decyduje o pobudzeniu chemoreceptorów jelitowego (enterycznego) układu nerwowego, z których sygnały są przekazywane do ośrodków w pniu mózgowym (NTS, nucleus tractus solitarius). Sygnał ten przekazywany jest dalej do jądra łukowatego, a przez neurony POMC i α-MSH do wspomnianego ośrodka sytości. Uwalnianie hormonów jelitowych nadaje charakter zarówno oreksygenny, jak i anorektyczny sygnałom przewodzonym do podwzgórza. Hormonalne sygnały oreksygenne i anorektyczne z jelit oraz z adipocytów w postaci leptyny reagują z receptorami obecnymi we włóknach aferentnych, głównie nerwów wagalnych (błędnych) oraz na drodze endokrynnej, z centralnymi receptorami w jądrze łukowatym. Ostatecznie grelina i oreksyna pobudzają NPY i AgRP, działając bezpośrednio na ośrodki jądra łukowatego. Natomiast obniżenie apetytu i następowa sytość to wynik działania peptydów anorektycznych, pobudzających receptory w jądrze łukowatym, uwalniających głównie POMC i α-MSH w ośrodku sytości i zarazem zmniejszających działanie greliny, oreksyn, NPY i AgRP w ośrodku głodu (ryc. 1.1). Ze względu na szybkość przewodzenia tych sygnałów regulacja ta ma charakter krótkoterminowy, w odróżnieniu od regulacji długoterminowej, za którą odpowiedzialna jest leptyna kodowana przez gen ob i uwalniana z adipocytów oraz insulina produkowana przez komórki B (dawna nazwa β) komórek wysp trzustkowych. Leptyna dociera do podwzgórza i hamuje przyjmowanie pokarmu przez pobudzenie receptorów obwodowych i podwzgórzowych (db-R), stanowiąc długoterminowy sygnał sytości. Leptyna występuje także w błonie śluzowej żołądka, szczególnie w komórkach głównych, i uwalnia się pod wpływem sygnałów pokarmowych, a także pod działaniem CCK. To żołądkowe uwalnianie leptyny, w odróżnieniu od uwalniania tego hormonu z adipocytów tkanki tłuszczowej, jest przykładem krótkoterminowego żołądkowego sygnału sytości, które zwrotnie hamuje dalsze przyjmowanie pokarmu. Ponadto uwalniana w ten sposób leptyna hamuje na drodze sprzężenia zwrotnego uwalnianie i fizjologiczne działanie greliny przez wpływ na obwodowe nerwy czuciowe i bezpośrednio na jądro łukowate oraz ośrodek łaknienia w podwzgórzu.

Rycina 1.1.
Mechanizmy ośrodkowej i obwodowej regulacji przyjmowania pokarmu opartej na współdziałaniu hormonów żołądkowo-jelitowych, sygnałów mechanicznych i składników pokarmowych z ośrodkami głodu i sytości w podwzgórzu.

1.3. AKTYWNOŚĆ MIOELEKTRYCZNA I MOTORYCZNA ŻOŁĄDKA

Żołądek jest narządem odpowiedzialnym za produkcję kwasu solnego (HCl), gdzie odbywa się przede wszystkim magazynowanie pokarmu, a także wchłanianie substancji rozpuszczalnych w wodzie i tłuszczach (np. alkoholu, niektórych leków). Żołądek jest również miejscem wstępnego trawienia białek. W świetle żołądka, gdzie panuje niskie pH żołądkowe, ma miejsce przygotowanie treści pokarmowej do trawienia, następnie kontynuowanego w dalszym odcinku przewodu pokarmowego, tzn. w jelicie cienkim. W żołądku wyróżnia się wpust, dno, trzon, część przedodźwiernikową (antrum) i zwieracz odźwiernika. Najliczniejszą frakcję gruczołową stanowią gruczoły właściwe, zbudowane zasadniczo z pięciu typów komórek: głównych, okładzinowych, niezróżnicowanych, do których zalicza się też komórki macierzyste, komórek śluzowych części szyjkowej gruczołów i komórek dokrewnych. Żołądek jest unerwiony przez autonomiczne nerwy zewnętrzne – zarówno przywspółczulne, jak i współczulne – oraz neurony enterycznego układu nerwowego (enteric nervous system, ENS), na który składają się dwa sploty: splot mięśniowy Auerbacha i podśluzówkowy Meissnera, obecne w jego ścianie, oraz odchodzące od nich połączenia neuronalne w postaci krótkich i rozgałęziających się interneuronów pośredniczących. Za aktywność motoryczną są odpowiedzialne komórki śródmiąższowe Cajala, które są umiejscowione między komórkami mięśni gładkich. Komórki te charakteryzują się zmiennym potencjałem spoczynkowym, co umożliwia ich funkcjonowanie jako komórek rozrusznikowych. Są one źródłem zmian elektrycznych wyrażających się w postaci fal wolnych.

Okres międzytrawienny, a więc bez przyjęcia posiłku, jest okresem między końcem jednego okresu trawiennego fazy a początkiem kolejnego. Aktywność wydzielnicza komórek sekrecyjnych przewodu pokarmowego w tym czasie jest niska, a co za tym następuje – również uwalnianie głównych hormonów endokrynnych, w tym gastryny, sekretyny i CCK, jest niewielkie i wydzielanie gruczołów trawiennych jest na poziomie podstawowym. Wzrasta natomiast w tym okresie uwalnianie greliny, hormonu pobudzającego apetyt, co sprzyja czynności przyjęcia pokarmu. Wówczas w żołądku rozpoczyna się okres przejścia fali intensywnego skurczu mięśniówki tego narządu, która następuje cyklicznie w okresach 90-minutowych i rozchodzi się od żołądka przez całą długość jelita cienkiego aż do jelita grubego (ryc. 1.2). Dlatego zjawisko to nosi nazwę wędrującego kompleksu motorycznego (migrating motor complex, MMC). W każdym miejscu przewodu pokarmowego ta aktywność skurczowa, trwająca 5–10 minut, jest silniejsza niż obserwowana podczas okresu trawiennego. Miocyty ściany żołądka wykazują dwa rodzaje aktywności elektrycznej: podstawowy rytm elektryczny (basic electrical rhythm, BER), w którym przeważają fale wolne oraz wyładowania iglicowe generowane na szczytach fal wolnych w postaci kilku, a nawet kilkunastu potencjałów czynnościowych. BER jest zainicjowany w połowie krzywizny większej żołądka (okolica rozrusznikowa) i ma charakter samoistnych, rytmicznych wahań potencjału błonowego o częstotliwości 3 cykle/min. W czasie fazy depolaryzacji BER może dojść do powstania pojedynczych lub licznych potencjałów czynnościowych, których ostateczną konsekwencją są skurcze mięśni gładkich ściany żołądka.

Zarówno pochodzenie, jak i regulacja MMC są złożone i przypuszczalnie obejmują neurohormonalny czynnik pobudzający motylinę uwalnianą z komórek EC₂ i grelinę uwalnianą z komórek neuroendokrynnych komórek Gr błony śluzowej żołądka. Ciekawe, że MMC nie zależy od nerwów obwodowych i ENS, lecz wiąże się ze wzrostem stężenia krążącej motyliny. Wahania motyliny w osoczu krwi pokazują wyraźną korelację z częstotliwością MMC (ryc. 1.2). W ten sposób motylina reguluje motorykę żołądka i jelit, która w swojej naturze ma charakter propulsywny. Temu procesowi towarzyszą zmiany wydzielania, co ma na celu oczyszczenie żołądka i jelit przez przesuwanie i w efekcie końcowym usunięcie niestrawionego materiału pokarmowego oraz bakterii.

Rycina 1.2.
Zależność aktywności mioelektrycznej i motorycznej przewodu pokarmowego od wzrostu motyliny w osoczu krwi. Przyjęcie pokarmu zmniejsza uwalnianie motyliny i tym samym hamuje wędrujący kompleks mioelektryczny (MMC).

1.4. WYDZIELANIE ŻOŁĄDKOWE I JEGO NERWOWO-HORMONALNA KONTROLA

Na czynność wydzielniczą żołądka składa się wydzielanie śluzu bogatego w różnorodne związki wielkocząsteczkowe, takie jak mukopolisacharydy, glikoproteiny oraz białka. Śluz wydzielany jest zarówno przez komórki śluzowe nabłonka powierzchni, jak i komórki śluzowe ulokowane w szyjkach gruczołów właściwych, gruczołów wpustowych i odźwiernikowych (ryc. 1.3).

Istotne jest, że mucyny wraz z wydzieliną alkaliczną dwuwęglanów (HCO^(–)₃) tworzą warstwę neutralizującą protony H⁺ i stanowiącą kluczowy element bariery śluzówkowej. Głównym zadaniem bariery jest osłanianie komórek błony śluzowej przed uszkodzeniami w wyniku działania kwasu solnego, produkowanego przez komórki okładzinowe, osiągającego w świetle żołądka wartość pH = 1, podczas szczytowego pobudzenia pokarmem. Bariera śluzówkowa niejako chroni tę błonę śluzową przed drażniącym i uszkadzającym działaniem substancji płynnych, pokarmów stałych, przypraw, leków, bakterii itp. Istotną własnością tej bariery jest zdolność do zobojętniania protonów H⁺, co sprawia, że jony te w minimalnym stopniu penetrują w głąb śluzówki i tym samym – z jednej strony bariera mechaniczna, z drugiej zaś funkcjonalna, zapewniają ochronę komórek gruczołów żołądkowych przed uszkodzeniem. Oprócz wydzielania alkalicznego śluzu, zdolność do tzw. „cytoprotekcji” żołądkowej posiadają prostaglandyny (PG), produkowane w wyniku aktywacji szlaku cyklooksygenazy-1 (cyclooxygenase-1, COX-1), obecnej w nabłonku żołądkowym i w śródbłonku naczyniowym mikrokrążenia żołądkowego. Ponadto barierę wspomagają ścisłe złącza między komórkami nabłonka powierzchniowego i hydrofobowość błony śluzowej. Podstawową komponentą wydzielniczą jest wspomniana sekrecja jonów H⁺ (w stężeniu osiągającym wartość 150–160 mEq/l), zachodząca dzięki transportowi aktywnemu, który zapewnia obecność pompy protonowej ATP-azy H⁺/K⁺ (ryc. 1.4). Ważną wspomagającą rolę w procesie wydzielania protonów H⁺ w komórkach okładzinowych odgrywa pompa Na⁺/K⁺, obecna w boczno-przypodstawnej części tych komórek, która jest źródłem jonów K⁺, wchodzących w wymianę z jonami H⁺ w pompie protonowej. Jony Cl^(–) dostają się do komórek okładzinowych wbrew gradientowi elektrochemicznemu na zasadzie wymiany z jonami HCO^(–)₃, dyfundującymi do krwi. Jony H⁺ pełnią funkcję bakteriobójczą, a ponadto w ich obecności dochodzi do uczynnienia nieaktywnych białek prekursorów, pepsynogenów i aktywacji enzymu proteolitycznego, pepsyny. Aktywacja i wydzielanie pepsyny w kwasowym środowisku wytworzonym dzięki obecności protonów H⁺ rozpoczynają trawienie białek, które jest następnie kontynuowane w jelitach. W komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka zachodzi również wydzielanie czynnika wewnętrznego, odpowiedzialnego za transport egzogennie przyjmowanej z pokarmem witaminy B₁₂ i jej ostateczne wchłanianie z jelit.

Rycina 1.3.
Regulacja wydzielania kwasu solnego z komórek okładzinowych żołądka. Zakwaszenie części antralnej żołądka przez protony H⁺ prowadzi do uwalniania z komórek D hormonu somatostatyny, która zwrotnie hamuje aktywność komórek ECL do wydzielania histaminy, współcześnie uważanej za główny bodziec wydzielniczy dla komórek okładzinowych.

W żołądku, podobnie jak praktycznie na całej długości przewodu pokarmowego, przeważają przywspółczulne włókna nerwowe, które dochodzą do żołądka za pośrednictwem nerwów błędnych, natomiast źródłem unerwienia współczulnego są włókna pochodzące ze splotu trzewnego. Oba układy nerwowe działają antagonistycznie w zakresie regulacji motoryki i wydzielania żołądkowego. Włókna przywspółczulne pobudzają, a współczulne hamują te funkcje. Włókna nerwowe biegnące ze splotów ściany żołądka uwalniają szereg neuromediatorów: acetylocholinę, tlenek azotu (NO), neurotenzynę, substancję P, somatostatynę, peptyd pochodny genu kalcytoniny (calcitonin gene-related peptide, CGRP), peptyd uwalniający gastrynę (gastrin releasing peptide, GRP), kontrolujących aktywność skurczową oraz czynność wydzielniczą tego narządu. Unerwienie czuciowe żołądka, w większości pochodzenia wagalnego, stanowi drogę aferentną, biorącą początek dzięki licznym receptorom zlokalizowanym w błonie mięśniowej i śluzowej. Aferentne włókna czuciowe docierają do pnia mózgu za pośrednictwem nerwów błędnych oraz nerwów współczulnych. Szybkość opróżniania żołądka jest kontrolowana przez odruchy nerwowe i hormony przewodu pokarmowego, zależy również od własności fizykochemicznych pokarmu. Najszybciej żołądek opuszczają węglowodany, a najdłużej pozostają w nim tłuszcze. Płyny hipertoniczne pozostają w żołądku dłużej niż izotoniczne, podobnie jak większe fragmenty pokarmowe i pokarm wysokokaloryczny.Na poprzedniej stronie:
Rycina 1.4.
Sygnały zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe uczestniczące w mechanizmie wydzielania żołądkowego jonów H⁺ przez pompę protonową H⁺/K⁺ ATP-azę oraz główne punkty uchwytu farmakologicznych blokerów wydzielania żołądkowego.

Ponadto na czynności fizjologiczne żołądka wpływają hormony uwalniane z komórek dokrewnych obecnych w przewodzie pokarmowym. Biorąc pod uwagę budowę chemiczną oraz występujące w pewnym stopniu podobieństwo w zakresie działania tych hormonów, można podzielić je na dwie podstawowe grupy: gastrynopodobną (gastryna i cholecystokinina) i sekretynopodobną (sekretyna, glukagon, peptyd hamujący czynność żołądka ). Ponadto występuje szereg innych hormonów, niezakwalifikowanych do tych dwóch rodzin.

Błona śluzowa żołądka odznacza się szybkim potencjałem regeneracyjnym zależnym od obecności komórek macierzystych pnia, znajdującym się w każdym rodzaju gruczołów żołądkowych. Odnowa komórek wierzchnich i zlokalizowanych u podstawy gruczołów (dołeczków) żołądkowych jest bardzo szybka, a ich ruch w kierunku ujścia gruczołów do światła gruczołów rozpoczyna się, zwłaszcza po uszkodzeniu błony, już w ciągu kilkunastu sekund i trwa od kilku do kilkunastu minut lub godzin, w zależności od typu komórek. Komórki macierzyste mają zdolność do licznych podziałów mitotycznych i tworzą tzw. strefę regeneracyjną gruczołów zdolną do różnicowania w kierunku komórek okładzinowych, śluzowych, komórek G, a także komórek głównych. Nowe komórki na etapie różnicowania wędrują w głąb i różnicują się zwłaszcza w komórki główne oraz okładzinowe, podczas gdy komórki nabłonka powierzchni przesuwają się do góry w kierunku ujścia gruczołów do światła żołądka.

Pobudzanie do wydzielania żołądkowego kwasu solnego zachodzi przez trzy fizjologiczne czynniki, w tym gastrynę, acetylocholinę i histaminę, które oddziałują na komórki okładzinowe za pomocą swoistych receptorów. Gastryna wydzielana jest w antrum oraz w dwunastnicy przez komórki G systemu wewnątrzwydzielniczego APUD (amine precursor uptake and decarboxylation), natomiast acetylocholina pochodzi z neuronów przedzwojowych nerwów błędnych. W błonie śluzowej zlokalizowane są ponadto komórki enterochromatofinowe (enterochromaffin-like cells, ECL), podobne histologicznie do komórek tucznych (mastocytów), które uwalniają histaminę. Stwierdzono obecność receptorów gastrynowych i cholinergicznych na komórkach ECL, co przemawia za parakrynnym efektem histaminy, obecnie postrzeganej jako główny i końcowy chemostymulator komórek okładzinowych do wydzielania soku żołądkowego bogatego w protony H⁺ (ryc. 1.4). Dowodem na kluczowy udział histaminy w mechanizmie wydzielania żołądkowego jest fakt, że przy braku histaminy efekt sekrecyjny gastryny i acetylocholiny jest znacznie słabszy niż w obecności tego mediatora.

1.5. REGULACJA WYDZIELANIA ŻOŁĄDKOWEGO

Wydzielanie żołądkowe pobudzane pokarmem jest podzielone na trzy fazy, zależnie od miejsca uwalniania oraz charakteru oddziaływania z komórką okładzinową, w którym bodziec pokarmowy aktywuje mechanizmy wydzielnicze. Ten podział jest całkowicie umowny, gdyż zaraz po spożyciu pokarmu wszystkie trzy fazy zachodzą równocześnie. W fazie głowowej, stanowiącej ok. 20% wydzielania poposiłkowego, widok, zapach, smak czy żucie pobudza odpowiednie chemoreceptory i mechanoreceptory języka, jamy ustnej oraz jamy nosowej. Dochodzi wówczas do pobudzenia ośrodków sterujących apetytem w ośrodkowym układzie nerwowym, a następnie przekazania impulsacji pobudzającej za pośrednictwem eferentnych włókien nerwów błędnych do gruczołów wydzielniczych obecnych w żołądku. Uwalniana z zakończeń przed- i pozazwojowych tych nerwów acetylocholina przez receptory M₃ pobudza bezpośrednio komórki okładzinowe, a ponadto – wydzielanie gastryny z komórek G i histaminy z komórek ECL. Histamina pobudza bezpośrednio komórki okładzinowe i główne żołądka do wydzielania kwasu i pepsyny oraz stymuluje komórki G do uwalniania gastryny za pośrednictwem peptydu uwalniającego gastrynę GRP, uwalnianego z neuronów tworzących synapsy z tymi komórkami G (ryc. 1.5). Gastryna, podobnie jak acetylocholina, pobudza wydzielanie histaminy. W związku z tym, że istotnym mechanizmem odpowiedzialnym za występowanie fazy głowowej jest mechanizm neurogenny i głównie zmysłowa aktywacja nerwów błędnych, ich przecięcie, określane mianem wagotomii, całkowicie blokuje procesy wydzielnicze tej fazy.

Rycina 1.5.
Czynniki pokarmowe, mechaniczne rozciąganie i neuropeptydy (gastrin releasing peptide, GRP) uczestniczące w mechanizmie uwalniania gastryny. Znaczenie hamowania antralnego kwasu solnego przez somatostatynę uwalnianą z komórek wewnątrzwydzielniczych D określanej mianem autoregulacji wydzielania żołądkowego.

Faza żołądkowa, stanowiąca ok. 70% wydzielania stymulowanego pokarmem lub histaminą, rozpoczyna się w momencie, gdy pokarm dostanie się do żołądka. Zasadniczym bodźcem wydzielniczym jest gastryna, której uwalnianie z komórek G jest spotęgowane przez produkty trawienia białek, działające zarówno bezpośrednio na komórki okładzinowe, jak i pośrednio przez rozciąganie żołądka przez pokarm. Produkty wstępnego trawienia białek w żołądku (głównie aminokwasy aromatyczne), działając bezpośrednio na komórki G, stymulują je do uwalniania gastryny, ponadto na drodze pośredniej wskutek uwalniania GRP dochodzi również do wzrostu wydzielania w tej fazie. W wyniku aktywacji przez te produkty białkowe i pokarm długich i śródściennych, krótkich odruchów, w których uczestniczą interneurony ENS, następuje bezpośrednie pobudzenie komórek okładzinowych. Co ciekawe, wspomniana wcześniej wagotomia zmniejsza wydzielanie fazy żołądkowej, lecz nie eliminuje całkowicie wydzielania żołądkowego. Dowodzi to faktu, że mechanizm wydzielniczy żołądka nie zależy wybiórczo od aktywacji nerwów błędnych i uwalniania acetylocholiny na zakończeniach pozazwojowych tych włókien. Gdy pokarm znajdzie się w dwunastnicy, rozpoczyna się faza jelitowa, która stanowi najmniej, gdyż ok. 10% całkowitego udziału w procesie wydzielania żołądkowego. Jest ona następstwem zarówno rozciągnięcia opuszki dwunastnicy przez pokarm wędrujący do jelit, jak również działania aminokwasowych i peptydowych składników treści pokarmowej na komórki G obecne w początkowym odcinku dwunastnicy.

Mechanizm hamowania odźwiernikowego rozpoczyna się w chwili, gdy wydzielony z komórek okładzinowych HCl doprowadzi do obniżenia pH w części odźwiernikowej do < 3. W komórkach antrum dochodzi wówczas do wydzielania z komórek D systemu APUD hormonu somatostatyny, która na drodze parakrynnej hamuje wydzielanie gastryny, zmniejsza się również wydzielanie histaminy i jonów H⁺ (ryc. 1.5). Co więcej, dostając się do światła żołądka, somatostatyna w sposób bezpośredni hamuje wydzielanie komórek okładzinowych. Poza tym włączone zostają miejscowe odruchy hamujące wydzielanie komórek okładzinowych i komórek G. Spośród składników pokarmowych obecność kwasów tłuszczowych, jonów H⁺ czy roztworów hiperosmotycznych w treści pokarmowej pasażowanej do dwunastnicy również uaktywnia mechanizmy hormonalne hamujące wydzielanie żołądkowe. Spośród farmakologicznych inhibitorów wydzielania soku żołądkowego największą skuteczność w długości hamowania tego wydzielania osiągają inhibitory pompy protonowej w porównaniu z antagonistami histaminowego receptora H₂ (ryc. 1.6). W przypadku zakwaszenia dwunastnicy przez jony H⁺ hamowanie żołądkowe zachodzi również na drodze odruchu dwunastniczo-żołądkowego, co zwrotnie hamuje wydzielanie żołądkowe. Efekt ten jest potęgowany jeszcze przez uwalnianie hormonów jelitowych, takich jak GIP, sekretyna, cholecystokinina i prawdopodobnie inne czynniki hormonalne i humoralne, jak dotąd jeszcze niezidentyfikowane.

Rycina 1.6.
Porównanie skuteczności blokowania receptorów histaminowych H₂ i pompy protonowej H⁺/K⁺ATP-azy na wydzielanie żołądkowe stymulowane histaminą.

1.6. AKTYWNOŚĆ ELEKTRYCZNA, CZYNNOŚCI MOTORYCZNE I WYDZIELNICZE JELIT

Podobnie jak w żołądku, potencjał spoczynkowy komórek jelitowych wykazuje rytmiczne zmiany, które rozpoczynają się w specjalnych komórkach rozrusznikowych (komórki Cajala) w postaci rytmu fal wolnych (BER). W dwunastnicy, która stanowi „rozrusznik” dla jelita cienkiego, BER osiąga najwyższą częstość w dwunastnicy (12 cykli/min), następnie w górnym odcinku jelita czczego (10 cykli/min). W miarę oddalania się od dwunastnicy częstość tego rytmu fal wolnych stopniowo spada i w jelicie krętym osiąga wartość ok. 7 cykli/min. Podobnie jak w żołądku, poza BER, błona mięśniowa jelita wytwarza także potencjały czynnościowe, które pojawiają się w fazie depolaryzacji cyklu BER. W ten sposób powstałe impulsy elektryczne przekazywane są na komórki warstwy mięśniowej, co inicjuje skurcz mięśniówki jelita. Aktywność motoryczną jelita cienkiego charakteryzują dwa rodzaje skurczów fazowych: skurcze odcinkowe, zwane segmentowymi lub niepropulsywnymi, oraz skurcze perystaltyczne, zwane także robaczkowymi lub propulsywnymi. Na aktywność motoryczną ma wpływ wiele czynników hormonalnych i humoralnych. Spośród hormonów żołądkowo-jelitowych gastryna i CCK wzmagają częstość potencjałów czynnościowych i skurcze jelita, zwłaszcza w fazie III kompleksu MMC, pozostają jednak bez wpływu na fale wolne BER. Poza funkcjami, jakie pełni CCK w motoryce i wydzielaniu jelita cienkiego oraz grubego, hormon ten silnie pobudza wydzielanie enzymów trzustkowych i wzmaga skurcze pęcherzyka żółciowego, przyspieszając jego opróżnianie i jednocześnie rozluźniając zwieracz bańki wątrobowo-trzustkowej (dawniej zwieracz Oddiego) (ryc. 1.7). Sekretyna również nasila motorykę jelita cienkiego, niemniej jednak, w przeciwieństwie do działania głównego hormonu rodziny sekretynowej, pozostałe hormony tej rodziny, takie jak glukagon, VIP (vasoactive intestinal peptide) czy PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), mają umiarkowany wpływ na częstość potencjałów czynnościowych i aktywność skurczową, również nie zmieniają w sposób znaczący BER. Spośród innych hormonów motylina i grelina, podobnie jak w żołądku, wzmagają aktywność elektryczną i skurcze jelitowe oraz wzmagają przy tym skurcz zwieracza odźwiernika. Oba te hormony są odpowiedzialne za okresowy wzrost i regulację aktywności międzytrawiennego wędrującego kompleksu MMC. Spośród głównych neuromediatorów układu autonomicznego acetylocholina wzmaga skurcze jelitowe przez aktywację receptorów muskarynowych M₃ błony mięśniowej jelita, natomiast noradrenalina hamuje motorykę przez pobudzanie swoistych receptorów α-adrenergicznych tej błony.

Rycina 1.7.
Uwalnianie i fizjologiczne działanie cholecystokininy (CCK) na czynności żołądka, wątroby i trzustki. CCK współdziała synergistycznie wraz z sekretyną w mechanizmie pobudzania wydzielania trzustkowego i w kontroli wagi trzustki.

W motoryce jelita grubego można wyróżnić kilka rodzajów skurczów, wśród których najważniejszą funkcję fizjologiczną pełnią skurcze odcinkowe (segmentowe), skurcze propulsywne (perystaltyczne i antyperystaltyczne) oraz skurcze masowe. Ciekawe, że w proksymalnej części okrężnicy BER osiąga niższą częstość (2–3 cykle/min) niż w części dystalnej (6–9 cykli/min), jest to powiązane z funkcjami ostatecznego miksowania treści i formowania kału, koniecznego do wydalania zbędnych produktów przemiany materii. Potencjały czynnościowe generowane na szczytach fal wolnych BER, dzięki którym dochodzi do skurczów okrężnicy, mogą być wywołane czynnikami takimi jak rozciąganie jelita, czynnikami neurogennymi, do których należy pobudzenie układu przywspółczulnego i oddziaływanie niektórych endokrynnych hormonów, zwłaszcza gastryny i CCK.

Czynności wydzielnicze jelita cienkiego są powiązane ze strukturą tej części jelita i obecnością gruczołów dwunastniczych, pierwotnie określanych mianem gruczołów Brunnera. Objętość wydzieliny produkowanej przez te gruczoły jest niewielka i ma charakter śluzowaty oraz wysoce alkaliczny (zakres pH 8,0–9,5). Jest to spowodowane wysoką zawartością mukoproteidów i podwyższoną zawartością jonów HCO^(–)₃ w stężeniu 25–50 mmol/l. Gruczoły w tej części przewodu pokarmowego wytwarzają również nabłonkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor, EGF). EGF pobudza miejscowo regenerację gruczołów, działa troficznie i ochronnie na komórki tych gruczołów, a ponadto przyspiesza gojenie ran i uszkodzeń błony śluzowej zarówno żołądka, jak i dwunastnicy. Wydzielina jelita grubego ma stosunkowo niewielką objętość i obfituje w śluz, zawiera również wodę i elektrolity, w tym głównie jony K⁺, HCO^(–)₃, Cl^(–) i Na⁺, co ostatecznie nadaje jej charakter alkaliczny. Z jelita grubego wchłaniane są woda, jony Na⁺ i Cl^(–) oraz witaminy powstałe przy udziale mikrobioty jelitowej.

Sok dwunastniczy zawiera wiele enzymów trawiennych, z których większość nie jest jednak endogennie wytwarzana, jest natomiast uwalniana z rozpadających się złuszczonych komórek nabłonka jelitowego. Wśród endogennych enzymów jelitowych wyłącznie mucynaza, enterokinaza i pepsynogen II są czynnie wydzielane przez gruczoły dwunastnicze.

Błona śluzowa jelita grubego wykazuje liczne krypty, sięgające do jej blaszki mięśniowej, a nabłonek jelita grubego przypomina histologicznie ten obecny w jelicie cienkim, chociaż charakteryzuje go większa liczba komórek kubkowych. Najsilniejszym bodźcem wydzielniczym dla gruczołów dwunastniczych, oprócz pokarmu, jest również rozciąganie mechaniczne jelita przez objętość treści pokarmowej, które powoduje wzrost objętości wydzieliny bez zmian składu elektrolitowego. W tym procesie pośredniczą niektóre hormony, w tym głównie gastryna, sekretyna i CCK, oraz neuromediatory cholinergiczne, uwalniane przez nerwy błędne. Gruczoły dwunastnicze pełnią ważną funkcję ochronną dla integralności zarówno nabłonka enterocytów, jak i struktury gruczołowej jelita. Przemawia za tym fakt, że są one źródłem dużej zawartości śluzu i jonów HCO^(–)₃, przez co swoją alkaliczną wydzieliną niejako osłaniają błonę śluzową dwunastnicy. W ten sposób chronią komórki dwunastnicy przed uszkadzającym wpływem pasażowanej z żołądka kwasowej komponenty soku żołądkowego o niskim pH, która uzyskuje kontakt z błoną śluzową dwunastnicy. Dotyczy to również ochrony przed drażniącymi miejscowo składnikami pokarmowymi, niektórymi lekami, bakteriami i innymi czynnikami o działaniu uszkadzającym i prozapalnym. Głównym bodźcem wydzielniczym w obrębie jelita grubego jest ucisk i rozciąganie ściany jelita, a także bezpośrednie działanie drażniące na gruczoły jelitowe wywierane przez składniki pokarmu i produkty ich rozpadu.

Piśmiennictwo

1. Ariyasu H., Takaya K., Tagami T., et al., Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; vol. 86: 4753–4758.
2. Bado A., Levasseur S., Attoub S. et al., The stomach is a source of leptin. Nature 1998; vol. 394: 790–793.
3. Barrachina M.D., Martinez V., Wang L., Wei J.Y., Tache Y., Synergistic interaction between leptin and cholecystokinin to reduce short-term food intake in lean mice. Proc Natl Acad Sci USA, 1997; vol. 94: 10 455–10 460.
4. Blankstein U., Chen J., Diamant N.E., Davis K.D., Altered brain structure in irritable bowel syndrome: potential contributions of pre-existing and disease-driven factors. Gastroenterology 2010; vol. 138(5): 1783–1789.
5. Brzozowski T., Konturek P.C., Sliwowski Z., Gastroprotective action of orexin-A against stress-induced gastric damage mediated by endogenous prostaglandins, sensory afferent neuropeptides and nitric oxide. Reg Pept 2008; vol. 148: 6–20.
6. Brzozowski T., Konturek S.J., Sliwowski Z. et al., Role of capsaicin-sensitive sensory nerves in gastroprotection against acid-independent and acid-dependent ulcerogens. Digestion 1996; vol. 57: 424–432.
7. Camilleri M., Madsen K., Spiller R., Van Meerveld B.G., Verne G.N., Intestinal barrier function in health and gastrointestinal disease. Neurogastroenterol Motil 2012b; vol. 24(6): 503–512.
8. Corwin R.L., Smith G.P., Different effects of CCK A antagonists on gastric-acid response to CCK and pentagastrin. Peptides 1993; vol. 14: 253–257.
9. Forte J.G., Ganser A.L., Tanisawa A.S., The K+-stimulated ATPase system of microsomal membranes from gastric oxyntic cells. Ann NY Acad Sci 1974; 242: 255–267.
10. Helander H.F., The cells of gastric mucosa. Int Rev Cyto 1981; 70: 217–289.
11. Holst J.J., Difference in the control of somatostatin release from antrum and fundus. In: Hakanson R, Sundler F eds. The stomach as an endocrine organ. Amsterdam: Elsevier Science Publisher 1991: 139–149.
12. Kirchgessner A.L., Orexins in the brain-gut axis. Endocrine Rev 2002; vol. 23: 1–15.
13. Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S.J., Gut clock: implication of circadian rhythms in the gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol 2011a; vol. 62(2): 139–150.
14. Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S.J., Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options. J Physiol Pharmacol 2011b; vol. 62(6): 591–599.
15. Konturek S.J., Brzozowski T., Konturek P.C. et al., Brain-gut and appetite regulating hormones in the control of gastric secretion and mucosal protection. J Physiol Pharmacol 2008; vol. 59, Suppl 2: 7–31.
16. Lloyd K.C.K., Maxwell V., Kovacs T.O., Miller J., Walsh I.H., Cholecystokinin receptor antagonist MK329 blocks intestinal fat induced inhibition of meal stimulated gastric acid secretion. Gastroenterology 1992; vol. 102: 131–138.
17. Masuda Y., Tanaka T., Inomata N. et al., Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats. Biochem Biophys Res Commun 2000; vol. 276: 905–908.
18. Matson C.A., Wiater M.F., Kuijper J.L., Weigle D.S., Synergy between leptin and cholecystokinin (CCK) to control daily caloric intake. Peptides 1997; vol. 18: 1275–1278.
19. Nakazato M., Murakami N., Date Y. et al., A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001; vol. 409: 194–198.
20. Rhee S.H., Pothoulakis C., Mayer E.A., Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009; vol. 6(5): 306–314.
21. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. et al., Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998; vol. 92: 573–585.
22. Thomsen L., Robinson T.L., Lee J.C., Farraway L.A., Hughes M.J., Andrews D.W., Huzinga J.D., Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current. Nat Med 1998: 848–851.
23. Tomasetto C., Karam S.M., Ribieras S., Identification and characterization of a novel gastric peptide hormone; the motilin-related peptide. Gastroenterology 2000; vol. 119: 395–405.