Choroby zapalne układu nerwowego u dzieci - ebook

Biblioteka pediatry

KOMITET REDAKCYJNY

PRZEWODNICZĄCA:

Prof. dr hab. med. WANDA KAWALEC

CZŁONKOWIE:

Prof. dr hab. med. JERZY BODALSKI

Prof. dr hab. med. JACEK GRYGALEWICZ

Prof. dr hab. med. EWA HELWICH

Prof. dr hab. med. RYSZARD KORCZOWSKI

Prof. dr hab. med. M. KATARZYNA KORNACKA

Prof. dr hab. med. JERZY KOWALCZYK

Prof. dr hab. med. JANUSZ MACIEJEWSKI

Prof. dr hab. med. TADEUSZ MAZURCZAK

Prof. dr hab. med. ANDRZEJ MILANOWSKI

Prof. dr hab. med. JERZY SOCHA

AUTORZY:

Dr hab. n. med. DARIUSZ ADAMEK

Dr hab. n. med. ALEKSANDER GARLICKI

Prof. dr hab. n. med. MAREK KACIŃSKI

Dr n. med. RYSZARD KONIOR

Dr hab. n. med. ANNA PITUCH-NOWOROLSKAPrzedmowa

Książka ta została napisana przez zespół autorów reprezentujących kilka specjalności. Zapalenia są nadal groźnymi chorobami układu nerwowego, a leczenie ich zmienia się ustawicznie. Fakt, że dotyczą one dzieci i młodzieży, w tym dzieci najmłodszych, stwarza dodatkowe wyzwania. Chorzy ci są bowiem hospitalizowani na wielu różnych oddziałach szpitalnych, leczeni w ambulatoriach albo też pozostają pod opieką lekarzy domowych. Książka ta ma za zadanie przynajmniej w pewnym stopniu ułatwić wczesną diagnostykę i leczenie neuroinfekcji. Wszyscy, którzy zajmują się chorymi dziećmi na co dzień, wiedzą bowiem, jak istotny jest czynnik czasu, upływającego do wdrożenia celowanego leczenia.

Podręcznik z tego zakresu nie był wydawany w Polsce od wielu lat. A wiadomości nabywane już w okresie studiów medycznych i w ramach szkolenia podyplomowego sprzyjają trafnym i szybkim rozpoznaniom. Książka adresowana jest zatem zarówno do lekarzy obejmujących swoją opieką dzieci, niezależnie od ich szczegółowej specjalizacji, jak i do przyszłych lekarzy. Przede wszystkim powinna zainteresować pediatrów, neuropediatrów, lekarzy chorób zakaźnych, lekarzy rodzinnych, a także lekarzy medycyny ratunkowej. Wiadomości w niej zawarte mogą być również przydatne w pracy pielęgniarek i sanitariuszy, zwłaszcza w zakresie praktycznych zaleceń przedstawionych w poszczególnych rozdziałach.

Dzieci z chorobami zapalnymi układu nerwowego stanowią zawsze wyróżniającą się grupę w pracy personelu medycznego zarówno w aspekcie profilaktycznym, jak i diagnostyczno-terapeutycznym. W tych przypadkach należy postępować szybko i zdecydowanie, patrząc krytycznie na poprzedni etap choroby i jej dotychczasowe leczenie. Bardzo ważne są zatem kompetencje lekarza, ważne jest także ustalenie, którym jest on z kolei lekarzem w odniesieniu do obecnej choroby dziecka. Nie można również zapominać, że z upływem lat następują zmiany nie tylko w organizmie człowieka, ale również w organizmach patogenów i że to one właśnie są wielokrotnie powodem występujących nieporozumień w związku z odmiennym od dotychczasowego przebiegiem choroby. Należy pamiętać o ograniczonych ciągle metodach terapii i do każdego zapalenia układu nerwowego u dzieci podchodzić z należytą ostrożnością. Wynik zachorowania i leczenia zależy bowiem zawsze od rozległości i rodzaju powikłań i to właśnie one stanowią nadrzędne kryterium oceny jakości postępowania.

Aby lekarz mógł osiągnąć optymalny wynik leczenia, powinien znać wyniki podstawowych badań, mających duże znaczenie w praktyce. Dlatego też współautorami tego podręcznika są: neurolog dziecięcy, immunolog kliniczny i neuropatolog, w jego przygotowaniu brali także udział specjaliści pediatrii i chorób zakaźnych. Wszystkim Im składam podziękowanie za kompetentny trud i przekazanie czytelnikom własnego doświadczenia zawodowego.

Podręcznik nie ukazałby się z pewnością bez zachęty ze strony Biblioteki Pediatry i jej Przewodniczącej, Pani Profesor Wandy Kawalec. Jego wydanie wymagało również cierpliwego trudu Wydawnictwa Lekarskiego PZWL. Wszystkim, którzy w jakikolwiek sposób przyczynili się do realizacji tego przedsięwzięcia, autorzy tej książki składają gorące podziękowanie.

Prof. dr hab. n. med. Marek Kuciński1 Odporność a układ nerwowy Anna Pituch-Noworolska

Wpływ układu nerwowego na układ odporności

Obecnie wiadomo, że pomiędzy pozornie niezależnymi układami: nerwowym i odporności, istnieje silny związek i obustronna zależność. Regulacyjne działanie układu nerwowego na układ odporności odbywa się na kilku poziomach, z wykorzystaniem dróg anatomicznych i czynników rozpuszczalnych pochodzenia nerwowego. Sieć wzajemnych połączeń, przez drogi nerwowe, kaskadę hormonów oraz bezpośrednie interakcje komórkowe, pozwala na regulację i modulację odporności przez ośrodkowy (OUN) i obwodowy układ nerwowy (UN). Głównymi mechanizmami, przez które układ nerwowy wpływa na układ odporności, jest regulacja syntezy hormonów w odpowiedzi na stres, syntezy hormonów kory nadnerczy oraz funkcjonowanie autonomicznego układu nerwowego z udziałem noradrenaliny i acetylocholiny, będącymi głównymi neuroprzekaźnikami. Układ nerwów współczulnych i nawet w większym stopniu przywspółczulnych oraz nerwy obwodowego UN oddziałują miejscowo na struktury układu odporności, będące w bezpośrednim kontakcie z ich zakończeniami.

W odporności swoistej biorą udział komórki prezentujące antygen (dendrytyczne, monocyty i makrofagi), limfocyty T związane z odpornością komórkową i limfocyty B związane z odpornością humoralną, plazmocyty produkujące immunoglobuliny oraz komórki NK. Komórki te są zlokalizowane w narządach stanowiących układ odporności, tj. szpiku kostnym, śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych, tkance chłonnej związanej z błonami śluzowymi (MALT) oraz luźnej tkance chłonnej obecnej w różnych narządach. Unerwienie śledziony, węzłów chłonnych i przewodu pokarmowego stanowi właśnie taki bezpośredni kontakt struktur nerwowych i układu odporności.

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Działanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) reguluje syntezę hormonów kory nadnerczy, w tym glikokortykosteroidów, które wywierają wyraźny wpływ na układ odporności. Hormony kory nadnerczy oddziałują na komórki mające cytoplazmatyczne receptory dla glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Znana jest cala rodzina tych receptorów, będących składową zespołu czynników transkrypcyjnych zależnych od ligand. Receptory mają część N-końcową włączającą domenę Tau, domenę wiążącą się z DNA i Ugandami. Reakcja cząsteczki hormonu z wewnątrzkomórkowym receptorem prowadzi do dysocjacji receptora od kompleksu białek wstrząsu cieplnego (HSP), przemieszczenia do rejonu jądra komórkowego i wiązania z DNA oraz aktywacji procesu transkrypcji. Efekt działania hormonów kory nadnerczy na układ odporności jest związany z ich poziomem. W warunkach fizjologicznych (z poziomem niskim) ich działanie jest głównie regulacyjne i modulujące, a słabo immunosupresyjne. Dawki farmakologiczne (wyższe niż fizjologiczne) powodują natomiast głównie efekt immunosupresyjny w zakresie odporności humoralnej oraz komórkowej. Pośrednio, przez zmianę przepuszczalności naczyń i zmianę ekspresji molekuł adhezyjnych, hormony kory nadnerczy działają modyfikująco na przemieszczanie się komórek immunokompetentnych. Na poziomie komórkowym hormony te wpływają na ich stan aktywacji, różnicowanie i dojrzewanie, a także na indukcję procesu apoptozy.

Limfocyty T wspomagające (T helper, Th) dzielą się na subpopulację Th1 i Th2. Charakteryzuje je synteza i uwalnianie różnych cytokin. Zasadniczym produktem limfocytów Th1 są cytokiny o działaniu prozapalnym, a limfocytów Th2 cytokiny o działaniu przeciwzapalnym. Hormony kory nadnerczy przesuwają aktywność limfocytów T z Th1 do Th2, przez zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych (interleukin: IL-1,1L-2, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, TNF, IFNγ, GM-CSF) i stymulację tworzenia cytokin przeciwzapalnych (IL-4, IL-10, IL-13). Poza zmniejszeniem syntezy cytokin prozapalnych hormony kory nadnerczy zmniejszają również tworzenie nacieków zapalnych przez komórki immunokompetentne. Poprzez represję czynnika jądrowego NFkB glikokortykosteroidy hamują ekspresję molekuł adhezyjnych (ICAM-1, ELAM-1, VCAM-1), odgrywających szczególną rolę w przemieszczaniu się oraz migracji komórek do ogniska zapalnego.

Neurotrofiny

Syntetyzowane w układzie odporności przez komórki immunokompetentne czynniki o funkcji sygnałowej i aktywującej nazywane są cytokinami, a w UN podobne czynniki nazywa się neurotrofinami. Do neurotrofin należą 3 rodziny czynników, w tym m.in. NGF - czynnik wzrostowy nerwów, BDNF - czynnik neurolroficzny pochodzenia mózgowego, oraz opisany ostatnio GDNF - czynnik produkowany przez komórki glejowe, oraz pokrewne mu białka: nearluryna, artemina i persefina. Do rodziny czynników o funkcji neuropoe tycznej należy także CNTF - czynnik neurotroficzny pochodzenia rzęskowego. Podstawową znaną rolą neurotrofin jest udział w procesie rozwoju tkanki nerwowej oraz w regeneracyjnej odpowiedzi na czynniki degenerujące i uszkadzające dojrzale neurony. Inną postulowaną ich rolą ma być funkcja mediatora komunikacji pomiędzy UN a układem odporności.

Jednak ani cytokiny ani neurotrofiny nie są syntetyzowane wyłącznie przez komórki immunokompelentne czy nerwowe. Wykazano, iż limfocyty T i B, makrofagi oraz masłocyty wykazują ekspresję NGF, a limfocyty B mają ponadto receptory (p75^(NTR) oraz TrkA) dla tego czynnika. Uważa się, że NGF wpływa na proliferację i czas przeżycia limfocytów B oraz na syntezę immunoglobulin. Ponadto sugeruje się, że NGF może wpływać na takie funkcje makrofagów, jak prezentacja antygenów oraz zdolność do migracji.

Ostatnio wykazano produkcję BDNF przez limfocyty i monocyty, co sugeruje oddziaływanie układu odporności na UN z wykorzystaniem tych samych molekuł sygnałowych, to jest neurotrofin. BDNF uważany był za czynnik powstający wyłącznie w obrębie tkanki nerwowej. Obecnie wiadomo, na podstawie badań in vitro i eksperymentalnych modeli uszkodzenia tkanki OUN, że jest on produkowany przez komórki układu odporności. Produkują go limfocyty i monocyty naciekające tkankę nerwową w przewlekłych stanach zapalnych i stwardnieniu rozsianym.

Neurotrofiny, a zwłaszcza NGF, są immunomodulatorami, wpływającymi na naciekające komórki układu odporności oraz komórki mikrogleju znajdujące się w okolicy nacieków. Z NGF wiąże się obniżenie ekspresji antygenów MHC klasy II na komórkach mikrogleju prezentujących antygen oraz zmiana ekspresji cząsteczek B7-I (CD80) i CD40 o funkcji kostymulującej odpowiedź immunologiczną. W eksperymentalnym modelu zapalenia mózgu wykazano, iż NGF wpływa hamująco na tworzenie się nacieków zapalnych na skutek regulowania migracji monocytów i limfocytów przez barierę krew-mózg oraz produkcję i uwalnianie cytokin przez naciekające komórki.

Obwodowy układ nerwowy

Narządy wchodzące w skład układu odporności są unerwione przez autonomiczny UN, z przewagą układu współczulnego. Komórki układu odporności znajdują się w bliskim kontakcie z zakończeniami nerwów, a ponadto wykazują ekspresję receptorów dla molekuł neuroprzekaźnikowych, noradrenaliny, neuropeptydu Y oraz acetylocholiny. Reakcja receptora i neuroprzekaźnika β-adrenergicznego na powierzchni limfocytów podnosi wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego AMP (cAMP), co prowadzi do zmiany takich funkcji limfocytów, jak odpowiedź na mitogeny oraz proliferacja i produkcja przeciwciał. Ponadto akumulacja cAMP hamuje syntezę cytokin TNF, IL-2, IFNγ i IL-12, a stymuluje syntezę IL-4, IL-5, IL-6 i IL10. Jest to mechanizm powodujący opisane już przesunięcie odpowiedzi z typu Th1 w stronę limfocytów Th2. Obniżenie stężenia cAMP przywraca natomiast odpowiedź typu Th1 i syntezę cytokin prozapalnych.

Synteza i uwalnianie neuroprzekaźników z presynaptycznych zbiorników może być regulowane przez cytokiny produkowane przez limfocyty i monocyty, znajdujące się w pobliżu zakończeń nerwowych. Hamujący wpływ na uwalnianie noradrenaliny wywierają cytokiny IL-1, IL-2, IL-6 oraz TNF. A ponadto limfocyty i monocyty również same syntetyzują neuroprzekaźniki, co także moduluje poziom tych substancji i ich uwalnianie z zakończeń nerwowych. Powyższe zależności dowodzą, iż wzajemne regulacje UN i układu odporności odbywają się na różnych poziomach, od OUN począwszy aż do bezpośrednich połączeń pomiędzy komórkami układu odporności a strukturami nerwowymi w różnych narządach.

Wpływ układu odporności na układ nerwowy

Efekt obecności komórek immunokompetentnych i ich produktów w układzie nerwowym

Zasadniczym czynnikiem regulującym obecność komórek immunokompetentnych w obrębie układu nerwowego jest bariera krew-mózg. Utrudnia ona nie tylko migrację komórek, ale również przechodzenie większych cząsteczek. Limfocyty i makrofagi migrują do tkanek nerwowych po uszkodzeniu bariery, jak w czasie procesu zapalnego lub po urazie. Znane są także obserwacje, iż poza biernym przenikaniem przez tę barierę niektóre elementy komórkowe (w tym limfocyty) oraz białka są transportowane przez nią aktywnie. Chodzi tu m.in. o cytokiny syntetyzowane przez komórki układu odporności oraz przez astrocyty i komórki mikrogleju, uważane za molekuły efektorowe. Odgrywają one istotną rolę w procesach podtrzymujących przeżywanie lub prowadzą do obumierania komórek nerwowych. W stanach zapalnych, kiedy do tkanki nerwowej migrują aktywowane komórki układu odporności, poziom cytokin jest wysoki. Uważa się, że aktywność cytokin jest jednym z mechanizmów prowadzących do obumierania tkanki nerwowej. Stosowanie antagonistów receptorów cytokin, jak IL-1R, którego ekspresję wykazują komórki nerwowe, prowadzi do zmniejszenia obszaru uszkodzenia po wylewie w badaniach modelowych na zwierzętach.

Działanie cytokin, czynników wzrostowych oraz innych cząsteczek produkowanych i uwalnianych poza układem nerwowym

Cytokiny syntetyzowane poza UN oddziałują w obrębie UN podobnie jak hormony, regulując przede wszystkim funkcje OUN. Odgrywają one rolę w powstawaniu gorączki, regulowaniu snu, nastroju, niektórych funkcji poznawczych oraz wspomaganiu pamięci. Uważa się, że za „poczucie choroby” również odpowiadają cytokiny. Cytokiny przechodzą przez barierę krew-mózg albo w miejscach, w których nie jest ona całkiem szczelna, albo w miejscach jej uszkodzenia. Niewielkie ilości IL-1α, IL-1b, IL-6, TNF, IFNγoraz receptorów IL-1R i czynnika wzrostowego GM-CSF są aktywnie transportowane przez barierę krew-mózg. Cytokiny oddziałują na komórki nerwowe bezpośrednio lub pośrednio, przez indukowanie produkcji innych cytokin (np. IL-1) oraz system cyklooksygenazy i syntezy prostaglandyn w obrębie OUN.

Jednym z lepiej poznanych jest mechanizm powstawania gorączki. Komórki układu odporności pod wpływem bakterii uwalniają cytokiny pirogenne - IL-1, TNF i IL-6. Cytokiny te reagują z receptorami na komórkach śródbłonka naczyń. Kolejnym etapem procesu stymulacji jest przekazanie sygnału przez NFkB, p38MAPK i Jun, z następową syntezą prostaglandyn i tlenku azotu. Mediatory te przechodzą do tkanki mózgowej i aktywują ośrodek gorączki w rejonie podwzgórza.

W czasie zakażenia często obserwuje się zaburzenia snu. Są one wynikiem z jednej strony obecności czynnika wywołującego infekcję (np. bakterii uwalniających dipeptyd muramylowy), który bezpośrednio oddziałuje na ośrodek snu, jak i panelu cytokin produkowanych w odpowiedzi na zakażenie. Cytokiny IL-1, IL-2, IL-6, TNF, IFNα, IL-13, IL-15, IL-18 oraz TGF-p zmieniają „architektonikę” snu przez wydłużenie fazy snu wolnofalowego, zmianę fazy snu REM oraz fragmentowanie snu, prowadzące do uczucia zmęczenia następnego dnia. Niektóre cytokiny (IL-1, IL-2, IL-6, TNF) modyfikują zachowanie osób chorych tak, aby pomagać w oszczędzaniu energii przez zmniejszenie aktywności oraz nasilać tendencję do odpoczynku. Niekorzystnym zjawiskiem jest natomiast zmniejszenie łaknienia oraz utrata zainteresowania i nastawienie depresyjne. To działanie depresyjne cytokin może być tak silne, że u chorych leczonych IL-2 lub IFNα obserwowano tendencje samobójcze.

Działanie składowych dopełniacza

Układ dopełniacza składa się z ok. 30 białek, odgrywających istotną rolę w regulacji procesu zapalnego i w obronie przeciw czynnikom zapalnym (bakteriom, pierwotniakom i pasożytom). Aktywacja układu dopełniacza prowadzi do lizy docelowego drobnoustroju albo komórki. Opisane zostały 3 drogi prowadzące do aktywacji kaskady dopełniacza i tworzenia kompleksu uszkadzającego błonę komórkową: klasyczna, alternatywna oraz lektynowa. Większość białek stanowiących układ dopełniacza jest syntetyzowana przez komórki wątroby i uwalniana do krwi. Wyjątek stanowi składowa Cl, syntetyzowana przez nabłonek jelitowy, oraz czynnik D - przez tkankę tłuszczową. Bariera krew-mózg stanowi sito dla cząsteczek, w tym również dla składowych dopełniacza. Brak dopełniacza pochodzącego z surowicy może z jednej strony osłabiać obronę przed zakażeniami, a z drugiej zmniejsza ryzyko uszkodzenia własnych tkanek. Stwierdzenie aktywności dopełniacza w obrębie OUN sugeruje syntezę jego białek przez komórki UN. Wykazano, iż astrocyty, oligodendrocyty, mikroglej oraz neurony są potencjalnym źródłem tworzenia składowych dopełniacza. A ponadto, że uszkodzenie bariery krew-mózg obserwowane w stanach patologicznych zwiększa możliwość przenikania składowych dopełniacza z osocza krwi, co może częściowo wyjaśniać aktywność dopełniacza w obrębie OUN.

Astrocyty są komórkami wykazującymi aktywność porównywalną do komórek immunokompetcnlnych. Wykazano, iż astrocyty syntetyzują cytokiny i mają zdolność odpowiedzi na cytokiny obecne w ich sąsiedztwie. Cytokiny prozapalne indukują bowiem na powierzchni astrocytów ekspresję molekuł adhezyjnych oraz determinant układu zgodności tkankowej, co sugeruje pojawianie się zdolności do prezentowania antygenów. Ponadto astrocyty w odpowiedzi na czynniki chemotaktyczne mogą migrować do rejonów zapalnych oraz produkować składowe dopełniacza. Wykazują one zmienny poziom, w tym niektóre bardzo niski (C1q). Pod wpływem cytokin prozapalnych (IL-ip, TNF) oraz interferonu poziom ich jednak wzrasta. Wykazano zarówno obecność mRNA dla składowych dopełniacza, jak i syntezę białek i pełną aktywność lityczną dopełniacza pochodzącego z astrocytów. Sugeruje to, że synteza dopełniacza przez te komórki jest produkcją autokrynną i podlega własnej regulacji, a astrocyty wydają się być głównym źródłem dopełniacza w obrębie OUN.

Regulacja kaskadowej aktywacji dopełniacza jest bardzo precyzyjna, a w jej skład wchodzą również receptory i czynniki regulacyjne (np. inhibitor C1 czy czynnik H). Astrocyty mają zdolność tworzenia czynników regulacyjnych tej aktywacji, jak inhibitorów, białka S i białka klusteryny. Wykazują one na swojej powierzchni ekspresję czynników, chroniących przed uszkodzeniem błony i komórki przez kompleks składowych dopełniacza. Do tych czynników należą DAF (decay accelerating factor), MCP (powierzchniowe białko kofaktorowe) i CR1 (receptor dla składowej C1). Ponadto wykazują one ekspresję receptorów dla wszystkich składowych układu dopełniacza (CR1-CR4, C3aR, C5aR).

Oligodendrocyty i neurony syntetyzujące składowe dopełniacza również syntetyzują czynniki regulacyjne i czynniki chroniące przed uszkodzeniem regulowanym przez dopełniacz, jednak synteza ta dotyczy tylko niektórych składowych i niektórych czynników regulacyjnych (tab. 1.1).

Obecność dopełniacza w OUN jest związana nie tylko z opsonizacją i zwalczaniem zakażenia, migracją astrocytów do miejsca zakażenia, ale również z niszczeniem oligodendrocytów i neuronów przez dopełniacz. Obecność receptorów dla składowych dopełniacza może być dodatkowo niekorzystna, bowiem niektóre wirusy wykorzystują je do przejścia przez błonę do wnętrza komórki. I tak obecność CR2 ułatwia zakażenie wirusem EBV, a ekspresja MCP zakażenie komórek OUN wirusem ospy wietrznej.

+--------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+------------------------+
| Autoprzeciwciała | Struktury reagujące we fluorescencji | Choroby układu nerwowego | Inne choroby nowotworowe | Antygen | Czułość, swoistość (%) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+------------------------+
| Anty-Yo (PCA-1 antygen komórek Purkinjego) | ziarniste świecenie cytoplazmy komórek nerwowych gruszkowatych (Purkinjego) | ostre i podostre zespoły móżdżkowe | rak sutka i jajnika, rzadziej rak płuc (adenocarcinoma) z objawami ataksji | rybosomy, siateczka cytoplazmatyczna, aparat Golgiego | 40, |
| | | | | | |
| | | | | | 70-100 (miano |
| | | | | | |
| | | | | | > 1:500) |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+------------------------+
| Anty-Hu, | jądra komórek gruszkowatych i innych obecnych w móżdżku, komórki nowotworowe raka nadnerczy i siatkówki | encephalomyelitis (włącznie z rejonem limbicznym i pnia oraz degeneracją móżdżku), neuropatia czuciowa i autonomiczna | drobnokomórkowy rak płuc, rzadziej neuroblastoma rhabdomyosarcoma, rak stercza, seminoma | neuronowe białka rodziny Hu | 30-40, |
| | | | | | |
| ANNA-1 (antygeny neuronalne) | | | | | 95-100 |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+------------------------+
| Anty-Ri, ANNA-2 | jądra neuronów, siatkówka (trudne do oceny) | ataksja osiowa, zaburzenia nerwów wzrokowych (opsoclonus/myoclonus) | drobnokomórkowy rak płuc i rak sutka | neuronalne białka jądrowe (55 kD i 80 kD) | nieokreślona |
| | | | | | |
| | | | | | 90-100 |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+------------------------+
| CV-2 | oligodendrocyty | zapalenie tęczówki, retinopatia, zapalenie mózgu i rdzenia | drobnokomórkowy rak płuc, grasiczak, rak nadnerczy, siatkówki | białko 66 kD komórek glejowych | nieokreślona, |
| | | | | | |
| | | | | | ok. 70 |
+--------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------+------------------------+

Odporność w chorobach zapalnych układu nerwowego

Przerwanie przez bakterie naturalnych barier obronnych organizmu, takich jak skóra czy błony śluzowe, uruchamia nieswoiste, a następnie swoiste mechanizmy obronne. Nieswoistymi mechanizmami są: fagocytoza opsonizowanych bakterii przez granulocyty, makrofagi, a następnie wewnątrzkomórkowe ich zabicie, zachodzące z wykorzystaniem enzymów, rodników tlenowych i innych systemów bakteriobójczych. Natomiast zapoczątkowanie odpowiedzi swoistej, której końcowym efektem jest synteza swoistych przeciwciał, rozpoczyna się prezentacją antygenu przez komórki prezentujące (APC). Po przekazaniu sygnału i aktywacji limfocytów T oraz następowej aktywacji i proliferacji limfocytów B dochodzi do uczynnienia syntezy przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko danemu antygenowi. Proces swoistej odpowiedzi jest związany z syntezą i uwalnianiem cytokin, należących do grupy prozapalnych, to jest IL-1, IL-2, TNF, IFNγ i IL-6. Procesowi zwalczania zakażenia towarzyszy migracja komórek układu odporności poza naczynia, do miejsca, w którym znajdują się bakterie i tworzy się naciek zapalny. Synteza i uwalnianie cytokin, a następnie swoistych przeciwciał, następuje nie tylko we krwi i w węzłach chłonnych czy śledzionie, ale także miejscowo w nacieku.

Zakażenie wirusowe z kolei jest związane z wewnątrzkomórkowym namnażaniem się wirusa i jedynie okresowym krążeniem wolnych wirusów. Obrona przeciwwirusowa dokonuje się przede wszystkim dzięki interferonom (a, [3 i y) oraz komórkom wykazującym aktywność wirusobójczą NK, makrofagom i aktywowanym limfocytom T. Komórkami prezentującymi antygeny wirusowe oraz aktywującymi komórki NK są komórki dendrytyczne. W zapaleniach UN swoiste przeciwciała o aktywności przeciwwirusowej odgrywają mniejszą rolę niż przeciwciała skierowane przeciw antygenom bakteryjnym. Jednak podobnie jak w przypadku zakażenia bakteryjnego odpowiedź immunologiczna jest związana z produkcją i uwalnianiem znacznej ilości cytokin, chemokin oraz innych czynników.

Zakażenia wirusowe indukują, poza grupą interferonów, także syntezę TNF, IL-6, IL-J2 i chemokiny MIP1a. Szczególnie ważna jest nasilona synteza IL-J2, która jest induktorem uwalniania IFNγ przez komórki NK. Aktywowane limfocyty T nie tylko rozpoznają, ale i eliminują komórki zakażone wirusem. Limfocyty CD4+ rozpoznają ponadto w kontekście MHC białka wirusowe klasy II na powierzchni zakażonych komórek. W odpowiedzi na te antygeny limfocyty CD4+ syntetyzują cytokiny o aktywności przeciwwirusowej. Natomiast limfocyty CD8+, po rozpoznaniu białek wirusowych w kontekście determinant MHC klasy I, syntetyzują cytokiny o aktywności wirusobójczej, a także same jako cytotoksyczne limfocyty T eliminują zakażone komórki. Powstanie cyto toksyczny eh limfocytów T CD8+ wymaga jednak kilku dni, a okres ten jest krótszy w przypadku reinfekcji tym samym wirusem.

Istnieje kilka mechanizmów usuwania zakażonych komórek, jednak najczęściej jest to indukcja apoptozy. W przypadku narządów, w których niszczenie komórek prowadzi do znacznych uszkodzeń z powodu braku możliwości regeneracji, istnieje mechanizm tzw. oczyszczania z wirusa (viral purging). Nie jest on jeszcze dokładnie poznany, ale uważa się, iż uwalniane przez cytotoksyczne limfocyty T cytokiny prowadzą do wewnątrzkomórkowego zniszczenia wirusa i usunięcia jedynie resztkowych produktów tego procesu. Zjawisko to zostało opisane w przypadku zakażenia wirusem HB, ale sugeruje się taki sam mechanizm w innych zakażeniach wirusowych OUN. Można przez to próbować także wyjaśnić zjawisko, dlaczego mimo zakażenia wirusowego i obecności cytotoksycznych limfocytów T nie dochodzi do znacznych uszkodzeń neuronów, wynikających z eliminacji komórek zakażonych wirusem.

Zarówno nieswoista, jak i swoista odpowiedź w obrębie OUN jest modyfikowana przez istnienie bariery krew-mózg, utrudniającej migrację komórek poza naczynia i tworzenie nacieku zapalnego. Ponadto niskie stężenie białek biorących udział w odpowiedzi immunologicznej oraz brak drenażu chłonnego z OUN powodowały, iż uważano UN za narząd uprzywilejowany immunologicznie. Obecnie wiadomo, że w OUN powstaje odpowiedź na patogen niezależnie i równolegle do odpowiedzi immunologicznej powstającej w układzie odporności.

W OUN znajdują się komórki o zdolności prezentowania antygenu, czyli zapoczątkowujące odpowiedź immunologiczną; fakt ten budził wiele kontrowersji. Prezentacja antygenu i przekazanie sygnału limfocytowi T odbywa się w kontekście determinanty MHC klasy II, a ponadto do przekazania sygnału jest konieczna interakcja pomiędzy cząsteczką CD28 na limfocycie T a receptorami B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na komórce prezentującej antygen. Za komórki prezentujące antygen w obrębie OUN uważano komórki mikrogleju i aslrocyty. Wykazano, iż IFNγ indukuje ekspresję MHC klasy II na komórkach mikrogleju. W badaniach in vitro potwierdzono, że komórki mikrogleju rzeczywiście prezentują antygen limfocytom T w kontekście determinant MHC klasy II, a ponadto że można doprowadzić do aktywacji komórek mikrogleju. Aktywacja ta jest połączona z ekspresją ICAM-1, CD40, CD80 oraz CD86, co sugeruje, iż komórki mikrogleju są zdolne do pełnienia funkcji komórek prezentujących antygen, do aktywacji limfocytów T, produkcji i uwalniania cytokin oraz proliferacji. Aktywacja limfocytów T przez komórki mikrogleju prezentujące antygen dotyczy zarówno subpopulacji Thf, jak i Th2. W badaniach in vivo wykazano natomiast obecność determinant MHC klasy II na komórkach mikrogleju w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane, otępienie w przebiegu AIDS, choroba Parkinsona i Alzheimera. Wskazuje to na prezentację antygenów przez komórki mikrogleju również in vivo.

Drugą populacją komórek biorących udział w prezentowaniu antygenu są astrocyty. Podobnie jak komórki mikrogleju, również astrocyty pod wpływem IFŃyi TNFwykazują ekspresję determinant MHC klasy II. Natomiast ekspresja molekuł kostymulujących B7-I (CD80) nie została jeszcze jednoznacznie dowiedziona. Sugeruje to, iż astrocyty mogą pełnić funkcje komórek prezentujących antygen, ale nie tak skutecznie, jak mikroglej. Nie jest wykluczone także, że astrocyty prezentują antygen we współpracy z komórkami mikrogleju. Są również doniesienia, że astrocyty nie wykazujące ekspresji molekuły B7-I (CD80) przekazują limfocytom T CD4+ jedynie sygnał tolerancji immunologicznej. Aktywacja limfocytów przez astrocyty dotyczy raczej subpopulacji Th2 i wydaje się, że jest to kolejny mechanizm aktywowania populacji Th2, charakterystyczny dla odczynów zapalnych w OUN.

Zapalenia bakteryjne

Wtargnięcie bakterii do tkanki mózgowej jest wynikiem uszkodzenia bariery krew-mózg i bariery krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (PMR). W powstaniu odpowiedzi na antygen znajdujący się w OUN istotną rolę odgrywa właśnie PMR i jego krążenie, a zwłaszcza kontakt z chłonką. W ostatnich latach wykazano, że istotne dla odpowiedzi na antygeny znajdujące się w obrębie OUN są regionalne węzły chłonne szyjne głębokie, a komunikacja pomiędzy PMR a chłonką jest większa niż dawniej sądzono. W płynie stwierdza się niskie stężenie zarówno immunoglobulin, jak i składowych dopełniacza. Odkrycie przepływu PMR do chłonki zlewiska głębokich węzłów szyjnych spowodowało powstanie hipotezy, iż odpowiedź na antygen znajdujący się w OUN powstaje częściowo w OUN, a częściowo w tych węzłach chłonnych. Jest to o tyle uzasadnione, że nasilenie odpowiedzi immunologicznej w OUN jest niewielkie, a w badaniach eksperymentalnych wykazano przeciwciała dla antygenów podanych do tkanki mózgowej właśnie w chłonce z szyjnych węzłów chłonnych i osoczu krwi wypływającej ze śledziony. W tej sytuacji immunoglobuliny obecne w stanie zapalnym w PMR byłyby syntetyzowane w OUN oraz w szyjnych węzłach chłonnych. Powstawanie immunoglobulin w tkance nerwowej byłoby konsekwencją migracji limfocytów B przez uszkodzoną barierę krew-mózg. W badaniach eksperymentalnych, polegających na podaniu antygenu bezpośrednio do OUN, wykazano aktywację limfocytów B i ich dojrzewanie do plazmocylów w tkance mózgowej w odpowiedzi na ten antygen. Istotną rolę w różnicowaniu limfocytów B i produkcji swoistych przeciwciał odgrywają cylokiny (IL-3, IL-4, IL-6 oraz IL-10) produkowane przez aktywowane limfocyty T oraz niektóre neuropeptydy (białko SP i VIP). Synergistyczne działanie cytokin i neuropeptydów stymuluje proliferację i różnicowanie limfocytów B i zmniejsza podatność na indukcję apoptozy. Wykazano również, że VIP ma zdolność stymulacji syntezy przeciwciał, podobnie jak IL-6, a oba te czynniki wywierają synergistyczny efekt na powstawanie swoistych przeciwciał.

Sprawna bariera krew-mózg powoduje, że zakażenia bakteryjne w obrębie OUN są rzadkie w porównaniu z zakażeniami obejmującymi skórę, błony śluzowe a także inne tkanki znajdujące się w pobliżu OUN, jak migdałki. Najczęściej spotykanym patogenem wywołującym zarówno zapalenia opon, jak i mózgu u małych dzieci są bakterie otoczkowe Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i rzadziej Listeria monocytogenes (głównie w okresie noworodkowym). W PMR już po kilku dniach zakażenia stwierdza się swoiste przeciwciała oraz granulocyty (z wyjątkiem zakażenia Listeria monocytogenes), a ich liczba jest związana z nasileniem zmian zapalnych i rokowaniem. Niski poziom składowych dopełniacza w PMR powoduje, że fagocytoza bakterii zachodzi wolniej, gdyż opsonizacja jest stosunkowo niewielka.

Zakażenie Haemophilus influenzae typu b (Hib) występuje głównie u małych dzieci, u których stwierdza się niewielką tylko syntezę przeciwciał dla antygenów typu B. Ponadto bakteria ta ma w swojej otoczce polifosforan rybozy, lipopolisacharydy i białka rzęskowe oraz wykazuje zdolność do tworzenia proleazy dla IgA, co ułatwia przechodzenie przez barierę krew-mózg i zwiększa jej zjadliwość. Z kolei w zakażeniach Neisseria meningitidis istotną rolę odgrywają lipooligosacharydy obecne w zewnętrznej błonie bakterii, które zmieniają przepuszczalność bariery krew-mózg, a ponadto aktywują makrofagi i monocyty do uwalniania znacznych ilości TNE Zjadliwość tych bakterii jest również związana z obecnością rzęsek, ułatwiających przyleganie do komórek śródbłonka. Stosunkowo rzadko natomiast obserwuje się zakażenia OUN paciorkowcem β-hemolizującym. Podobieństwo antygenowe fragmentu ściany tej bakterii i tkanki nerwowej może prowadzić do powstania przeciwciał i reakcji antygen-przeciwciało, wywołując objawy pląsawicy Sydenhama.

Zapalenia wirusowe

W zakażeniach wirusowych istotny jest fakt, czy wirus wykazuje właściwości neurotropowe, czy też jest to zakażenie wirusem nie mającym tych właściwości, a znajdującym się „przypadkowo” w OUN. Do wirusów wykazujących neurotropizm należą wirus wścieklizny i półpaśca. Inne wirusy z grupy enterowirusów, jak Polio, lokalizują się w komórkach nerwowych rogów przednich rdzenia kręgowego, prowadząc do ich obumierania, co stanowi przykład względnego neurotropizmu. Podobnie względny neurotropizm wykazują wirusy odry, prowadząc u niektórych chorych do latentnego zakażenia i rozwoju podostrego stwardniającego zapalenia mózgu (SSPE). W chorobie tej nie dochodzi do usunięcia wirusa z mózgu, mimo nacieków zawierających limfocyty B, plazmocyty, a także lokalnej syntezy znacznych ilości przeciwciał przeciwko wirusowi odry. Uważa się, że u tych chorych istnieje bliżej niezdefiniowany defekt odporności komórkowej .

W PMR chorych z wirusowymi zakażeniami OUN stwierdza się limfocyty, w większości CD8 +. Podwyższone jest także stężenie immunoglobulin i obecne są przeciwciała przeciwko wirusom odry, cytomegalii i opryszczki, będących wskaźnikami odpowiedzi na zakażenie. Potwierdzeniem uzyskania pełnej eliminacji wirusa jest brak jego cząsteczek (białek, peptydów otoczki i rdzenia) w PMR, stwierdzany za pomocą metod molekularnych.

W zakażeniach wirusowych, podobnie jak w bakteryjnych, patogen ma zdolność do przetrwania. W tym celu wykorzystuje różne mechanizmy pozwalające na „ucieczkę” spod kontroli immunologicznej, prowadzącej do eliminacji bakterii, a w odniesieniu do wirusów do zniszczenia zakażonych komórek wraz z wirusami. W stosunku do zakażeń wirusowych ośrodkowego i obwodowego UN wydaje się, że zasadniczym mechanizmem obronnym jest brak ekspresji białek wirusowych, co utrudnia rozpoznanie antygenów i prowadzi do zakażeń latentnych. Jest to charakterystyczne dla wirusów opryszczki, półpaśca i ospy wietrznej. Innym mechanizmem jest aktywne hamowanie ekspresji molekuł na komórkach układu odpornościowego, koniecznych do rozpoznania antygenu. Ten mechanizm jest charakterystyczny dla wirusów cytomegalii, EBV, opryszczki i adenowirusów.