Cukrzyca. Personalizacja terapii i opieki nad pacjentem - ebook

Ewa Pańkowska 1 Definicja, klasyfikacja cukrzycy i zapadalności na cukrzycę typu 1

1.1. WPROWADZENIE

Cukrzyca typu 1 (type 1 diabetes mellitus, T1DM) w ciągu ostatnich 50 lat stała się schorzeniem o znaczeniu społecznym, przede wszystkim z powodu coraz większej liczby nowych zachorowań, ale również ze względu na jej wpływ na funkcjonowanie chorego w społeczeństwie. Może być przyczyną trudności w adaptacji w szkole, pracy zawodowej i źródłem konfliktów w rodzinie. Choroba ta może bezpośrednio przyczynić się do kalectwa, przez rozwój późniejszych powikłań i upośledzenie wielu podstawowych funkcji życiowych. Ostre powikłania cukrzycy, np. ciężka hipoglikemia lub kwasica ketonowa, stanowią bezpośrednie zagrożenie życia i zmniejszają poczucie bezpieczeństwa. Współczesne metody leczenia nakładają na chorego szereg obowiązków, takich jak codzienna, wielokrotna kontrola glikemii i wstrzykiwanie insuliny, ważenie posiłków i ograniczenia w doborze jedzenia. Obowiązki te często przekraczają możliwości pacjenta. Od czasu odkrycia insuliny dokonuje się stały postęp zwłaszcza w zakresie metod insulinoterapii, tworzenia nowych cząsteczek insulin oraz metod kontroli glikemii. Konieczność ciągłej samokontroli i nieustannego pamiętania o niej oraz brak perspektywy wyzdrowienia plasuje chorobę tę w grupie schorzeń przewlekłych, nieuleczalnych; poczucie zdrowia zależy w dużej mierze od kondycji psychicznej chorego i jego rodziny.

Zgodnie z definicją przyjętą w 1999 r. przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization, WHO) „cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, która charakteryzuje się hiperglikemią, powstałą w wyniku defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Stan przewlekłej hiperglikemii wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych narządów, szczególnie nerek, nerwów, oczu, serca i naczyń krwionośnych” (1999).

1.2. KLASYFIKACJA CUKRZYCY WEDŁUG WHO

Obecnie obowiązuje nadal klasyfikacja cukrzycy opublikowana w 1999 r. Przedstawia się następująco:

1. Cukrzyca typu 1 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM; type 1 diabetes mellitus, T1DM), wywołana destrukcją komórek beta w trzustce, co zwykle prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny:

a) wywołana procesem immunologicznym;

b) idiopatyczna.

2. Cukrzyca typu 2 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM; type 2 diabetes mellitus, T2DM) – rozwija się od insulinooporności ze względnym niedoborem insuliny do istotnego defektu wydzielania insuliny z insulinoopornością.

3. Inne określone typy cukrzycy:

a) defekty genetyczne czynności komórek beta;

b) defekty genetyczne działania insuliny;

c) choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki;

d) endokrynopatie;

e) cukrzyca wywołana przez leki lub inne substancje chemiczne;

f) cukrzyca wywołana przez zakażenie;

g) rzadkie postaci wywołane procesem immunologicznym;

h) zespoły genetyczne, którym może towarzyszyć cukrzyca.

4. Cukrzyca ciężarnych.

U dzieci i młodzieży cukrzyca typu 1 stanowi 90% wszystkich przypadków cukrzycy, z czego połowa z nich jest diagnozowana przed ukończeniem 15. roku życia. Z uwagi na różny okres pomiędzy początkiem objawów choroby a jej ujawnieniem, jak również ze względów epidemiologicznych, w tym określenia wskaźnika zapadalności, jako datę rozpoznania cukrzycy typu 1 uznano datę pierwszej iniekcji insuliny.

1.3. EPIDEMIOLOGIA CUKRZYCY TYPU 1

Częstość występowania cukrzycy typu 1 u dzieci i osób młodych wymaga oddzielnych analiz statystycznych. Większość danych epidemiologicznych wskazuje na odmienne trendy w zapadalności na cukrzycę typu 1 u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi. Ponadto dane epidemiologiczne stanowią materiał wyjściowy do analiz nad etiologią choroby, tj. kompleksowym rozumieniem wzajemnych interakcji między czynnikami genetycznymi, środowiskowymi i osobniczą podatnością na zachorowanie. Większość badań epidemiologicznych wskazuje na wzrastającą liczbę nowych zachorowań i zwiększoną częstotliwość występowania cukrzycy typu 1 na świecie. Źródłem danych są zarówno badania międzynarodowe, jak i lokalne związane z populacją kraju lub nawet częściej regionu. Największymi międzynarodowymi rejestrami zapoczątkowanymi w 1980 r. są DIAMOND i EURODIAB. Ich podstawowym celem było stworzenie sieci ośrodków do prospektywnej rejestracji zachorowań. Pod koniec lat 90. XX w. w badaniu EURODIAB brały udział 44 kraje europejskie, obejmujące populację 30 mln dzieci. Obecnie baza ta zawiera dane 47 tys. dzieci w wieku 0–14 lat z cukrzycą typu 1 rozpoznaną w okresie 1989–2006. Badanie DIAMOND obejmuje 112 ośrodków z 57 krajów całego świata, 84 mln dzieci, w tym 43 tys. z cukrzycą typu 1 rozpoznaną w latach 1990–1999. Wiele krajów europejskich bierze udział w światowym rejestrze. W obydwu badaniach stwierdzono 400-krotne zróżnicowanie zapadalności w zależności od regionu, z rozpiętością od 0,1/100 tys. w regionie Chin (Zunyi) do 57,6/100 tys. w Finlandii, na Sardynii i w Kanadzie. Dodatkowo stwierdzono zróżnicowanie w obrębie poszczególnych krajów. Poza zróżnicowaniem regionalnym obserwuje się zależność w zapadalności od wieku pacjenta. Ogólnie rzecz ujmując, wzrasta ona wraz z wiekiem i większość rejestrów wskazuje na szczyt zapadalności w okresie dojrzewania (10–14 lat). Według Christophera Pattersona i wsp. w Europie w latach 1989–2003 całkowity roczny wzrost zapadalności na cukrzycę typu 1 w populacji pediatrycznej w wieku 0–14 lat kształtował się na poziomie 3,9%, natomiast dla poszczególnych grup wiekowych wynosił odpowiednio 5,4% (0–4 lata), 4,3% (5–9 lat) i 2,9% (10–14 lat). Na podstawie powyższych analiz autorzy tego badania szacują, że w 2020 r. liczba nowych przypadków cukrzycy typu 1 w populacji 0–14 lat wyniesie 24 400 z podwojeniem liczby nowych zachorowań w grupie dzieci poniżej 5. roku życia. W grupie kobiet, po okresie dojrzewania wskaźnik zapadalności znacząco się obniża, ale u mężczyzn utrzymuje się relatywnie wysoki aż do 29.–35. roku życia. Większość badań potwierdza sezonowość w zachorowalności na cukrzycę typu 1. Szczyt zachorowalności przypada na listopad–styczeń, a najmniej zachorowań jest w czerwcu i lipcu.

1.4. ZAPADALNOŚĆ NA CUKRZYCĘ TYPU 1 W POLSCE

Brakuje ogólnopolskiego rejestru dzieci z cukrzycą typu 1. Tylko trzy miasta Śląska uczestniczyły w rejestrze EURODIAB. W badaniu tym wskaźnik w latach 1989–1998 wynosił dla tego regionu 7,0/100 tys. W Polsce badania epidemiologiczne dotyczące zachorowalności na cukrzycę i jej przyczyn prowadzone były przez Szybińskiego i wsp. (Kraków, Warszawa, Wrocław), Rewersa i wsp., Jarosz-Chobot i wsp. w rejonie Śląska oraz przez Urban i Krętowskiego w północnym rejonie Polski. Dane wymienionych autorów wskazują na zróżnicowanie wskaźnika zachorowalności w zależności od regionu. W latach 1998–1999 dla grupy wiekowej 0–4 lat standaryzowany współczynnik zapadalności (incidence rate, IR) był najwyższy w województwie olsztyńskim (IR 14,6), warszawskim (IR 14,5), krakowskim (IR 13,2) i białostockim (IR 12,0). W porównaniu z danymi z 1986 r. wskaźnik zachorowalności wzrósł 3-krotnie. Na podstawie danych z regionu Śląska w latach 1989–1999 jednoznacznie stwierdza się wzrost wskaźnika z 4,7 do 10,1/100 tys., a w grupie najmłodszych dzieci z 1,6 do 6,7/100 tys., co odzwierciedla opisywane wyżej tendencje światowe. Na podstawie tego rejestru dynamika rocznego wzrostu zapadalności plasuje się na poziomie 7,24% i należy do jednych z najwyższych w Europie. W Polsce oraz w innych krajach Europy zarejestrowano wyraźny wzrost zapadalności na cukrzycę typu 1 u dzieci poniżej 10. roku życia, w tym przedszkolaków i niemowląt. Wciąż jednak obserwuje się najwyższy wskaźnik w grupie dzieci w wieku 10–14 lat; wynosił on 12,8/100 tys.

Najnowsze badania epidemiologiczne i prezentowane na zjeździe ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) w 2016 r. wskazują na sukcesywny wzrost zapadalności w latach 2010–2014. Obecnie IR wynosi 18,4 dla całej grupy wiekowej 0–18 lat. Najwięcej nowych przypadków na rok stwierdzono w przedziale wiekowym 10–14 lat. Po raz pierwszy zaobserwowano zróżnicowanie zależne od urbanizacji regionu. Większą zapadalność odnotowano w regionach wielkomiejskich w porównaniu z obszarami rolniczymi.

1.5. PODSUMOWANIE

✓ Cukrzyca definiowana jest przez podwyższoną wartość glukozy we krwi.

✓ Cukrzyca typu 1 jest chorobą z autoagresji i stanowi nie więcej niż 10% przypadków cukrzycy.

✓ Na całym świecie wzrasta zapadalność na cukrzycę.

✓ W populacji wieku rozwojowego szczyt zapadalności przypada na wiek 10–14 lat, ale 4-krotnie wzrosła liczba nowych zachorowań w grupie 1–7 lat.

✓ W Polsce po raz pierwszy zaobserwowano zróżnicowanie między miastem a terenem rolniczym w zapadalności na cukrzycę typu 1, przy czym wyższy wskaźnik jest w mieście.

✓ W Polsce w ciągu ostatnich 15 lat wskaźnik ten podwoił się i obecnie wynosi 18/100 tys./rok.

Piśmiennictwo

1. Akesson K., Nystrom L., Farnkvist L. i wsp.: Increased risk of diabetes among relatives of female insulin-treated patients diagnosed at 15-34 years of age. Diabet Med. 2005, 22: 1551–1557.

2. Green A.: The EURODIAB studies on childhood diabetes 1988–1999. Europe and Diabetes. Diabetologia 2001, 44(supl. 3): B1–2.

3. Green A., Patterson C.C.: Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989–1998. Diabetologia 2001, 44(supl. 3): B3–8.

4. Jarosz-Chobot P., Krętowski A., Peczyńska J. i wsp.: The parallel increase of type 1 diabetes in two different regions of Poland: Highly industrialized Upper Silesia and agricultural north-eastern regions of Podlasie and Warmia–Mazury (1989–2003). Przegląd Lekarski 2006, 63(supl. 4): 31.

5. Jarosz-Chobot P., Otto-Buczkowska E., Koehler B.: The increased trend of type 1 diabetes mellitus in children (0–14 years) in the Upper Silesia region of Poland. Acta Paediatr. 2000, 89: 120.

6. Kretowski A., Kowalska I., Peczynska J. i wsp.: The large increase in incidence of Type I diabetes mellitus in Poland. Diabetologia 2001, 44(supl. 3): B48–50.

7. Kyvik K.O., Nystrom L., Gorus F. i wsp.: The epidemiology of Type 1 diabetes mellitus is not the same in young adults as in children. Diabetologia 2004, 47: 377–384.

8. Neu A., Willasch A., Ehehalt S. i wsp.: Diabetes incidence in children of different nationalities: An epidemiological approach to the pathogenesis of diabetes. Diabetologia 2001, 44(supl. 3): B21–26.

9. Nowakowski A.: Epidemiologia cukrzycy. Diabetologia Praktyczna 2002, 3: 181–185.

10. Patterson C.C., Dahlquist G.G., Gyürüs E. i wsp.: Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–20: A multicentre prospective registration study. Lancet 2009, 373: 2027–2033.

11. Szalecki M., Wysocka-Mincewicz M., Ramotowska A. i wsp.: Prevalence of type 1 diabetes in children of central and East regions of Poland – multicenter study. Pediatric Diabetes 2016, supl. S23: P157.

12. The DIAMOND Project Group. Incidence and trends of childhood Type 1 diabetes wordwide 1990–1999. Diabetic Medicine 2006, 23(8): 857–866.

13. Thunander M., Petersson C., Jonzon K. i wsp.: Incidence of type 1 and type 2 diabetes in adults and children in Kronoberg, Sweden. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008, 82: 247–255.

14. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. EURODIAB ACE Study Group. Lancet 2000, 355: 873–876.

15. WHO: Definition. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Raport of WHO Consultation. Part 1. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. World Health Organization, Geneva 1999.Ewa Pańkowska, Zofia Rybka-Król 2 Autoagresja w cukrzycy typu 1. Polimorfizm procesów autoimmunologicznych

2.1. WPROWADZENIE

Cukrzyca typu 1 (type 1 diabetes mellitus, T1DM) należy do chorób immunologicznych ze specyficznym, ściśle określonym narządem, będącym przedmiotem reakcji autoimmunologicznej. Charakteryzuje się selektywną destrukcją komórek beta trzustki. Klinicznie cukrzyca typu 1 ujawnia się w chwili znacznego deficytu insuliny. Histopatologicznie stwierdza się znaczny spadek masy komórek beta trzustki wraz z naciekami komórek jednojądrzastych limfocytów w całych wyspach Langerhansa. Po raz pierwszy zmiany w wyspach zostały opisane przez Opie w 1901 r. Ze względu na obecność markerów stanu zapalnego często stosuje się określenie insulitis. W 1970 r. Jorna Nerup opisał szczegółowo typ reakcji immunologicznej zachodzącej w komórkach beta trzustki i postawił tezę dotyczącą patogenezy cukrzycy typu 1. Co więcej, wskazał udział wielu czynników w procesie degradacji komórek beta. Po raz pierwszy połączył udział czynników genetycznych ze środowiskowymi. Z tej przyczyny cukrzyca typu 1 nie jest typową chorobą genetycznie uwarunkowaną, jak wielokrotnie powtarza się w różnych publikacjach popularyzujących wiedzę, ale typową chorobą wieloczynnikową.

Przedstawiono hipotezę o roli genów układu HLA (human leukocyte antigens – ludzkie antygeny leukocytarne) i czynników zewnętrznych, np. infekcji wirusowych, w uruchomieniu reakcji autoimmunologicznej. Predyspozycja do autoimmunologicznej postaci cukrzycy typu 1 jest uwarunkowana procesem, w którym udział bierze wiele genów. Wskazuje się nawet na istnienie ponad 40 miejsc w genomie człowieka związanych z podwyższonym ryzykiem cukrzycy typu 1. Obecnie twierdzi się, że allele II klasy HLA odpowiadają za 35–40% ryzyka genetycznego. Najsilniejszy związek genów HLA sprzężony jest ze specyficzną kombinacją alleli w locii DRB1, DQA1 i DQB1, który posiada zarówno predykcyjne, jak i protekcyjne haplotypy. W populacji polskiej predykcyjne allele to DQB1*0302 oraz haplotypy DQB1*02-DQA1*0301 i DQB1*0302-DQA1*0301. Do protekcyjnych w naszej populacji zalicza się allele DQB1*0602 i *0603 oraz DQA1*0102.

Opisywana odpowiedź immunologiczna należy do reakcji typu komórkowego. U bliźniąt jednojajowych ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 wynosi 36%. Zarazem jednak u ponad połowy bliźniąt monozygotycznych choroba się nie rozwija, gdy jedno z bliźniąt zachoruje, co potwierdza silną obecność czynników środowiskowych w etiologii cukrzycy typu 1.

Najwięcej dowodów na ważną rolę czynników środowiskowych dostarczają badania epidemiologiczne. Obserwując populację polską i krajów Europy Środkowej, stwierdza się, że wskaźnik zapadalności wzrósł 2-krotnie w ciągu ostatnich 20 lat. Kolejna obserwacja dotyczy migracji ludzi. W wielu krajach imigranci stanowią grupę o wyższym wskaźniku zapadalności, niezależnie od regionu świata. Trudno jest wytłumaczyć te zjawiska czynnikami genetycznymi. Dodatkowo tylko u 10% stwierdzamy więcej niż jeden przypadek cukrzycy u krewnych pierwszego stopnia (rodzice, dziecko–rodzice, rodzeństwo).

2.2. CZYNNIKI ŚRODOWISKOWE SPRZYJAJĄCE WYSTĄPIENIU CUKRZYCY TYPU 1

Wymienia się następujące czynniki środowiskowe, które mają związek z wystąpieniem cukrzycy typu 1 i niosą za sobą większe ryzyko zachorowania:

• pokarmowe – białko mleka krowiego, gluten, witamina D₃;

• wirusowe;

• nieprawidłowości dotyczące flory bakteryjnej przewodu pokarmowego (mikrobiota przewodu pokarmowego);

• ekspozycja na bakterie i pasożyty we wczesnym dzieciństwie;

• czynnik stresu.

Są one przedmiotem wielu badań naukowych, ale jak dotychczas nie wykazano bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego między obecnością tych czynników a wystąpieniem cukrzycy typu 1, co sprawia, że nadal nie znamy konkretnych przyczyn tej choroby.

2.2.1. CZYNNIKI POKARMOWE

Jednym z najczęściej wymienianych i badanych czynników środowiskowych jest wczesna ekspozycja – w okresie niemowlęcym – na białka mleka krowiego. Uważa się, że skrócenie okresu karmienia piersią poniżej 6 miesięcy zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę. Ma to szczególne znaczenie, jeśli okres karmienia piersią jest krótszy niż 3 miesiące. Kolejnym czynnikiem środowiskowym może być obecność glutenu w produktach zbożowych. Brakuje jednak danych, które jednoznacznie pozwoliłyby na stwierdzenie, że wczesne wprowadzanie glutenu zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę. Doświadczenia z krajów skandynawskich, gdzie jest wysoki wskaźnik zapadalności na cukrzycę i celiakię, przekreśliły hipotezę przyczyny cukrzycy wynikającej z wczesnego podawania glutenu. Dawniej bowiem w krajach skandynawskich zalecano dietę bezglutenową od 12. miesiąca życia, jednak w kolejnych latach obserwowano wzrost liczby zachorowań na cukrzycę i celiakię. Dlatego obecnie rekomenduje się wprowadzanie niewielkich ilości produktów zbożowych po 6. miesiącu życia.

Jednym z czynników sprzyjających rozwojowi reakcji autoimmunologicznej są obniżone stężenie witaminy D₃ oraz mniejsza ekspozycja na światło. Dalquiste wraz z innymi autorami opisywała związek między wyższą zapadalnością na cukrzycę typu 1 a długością dnia i ekspozycją na światło dzienne. Należy jednak podkreślić, że stężenie witaminy D₃ zależne jest także od diety. Właściwym źródłem tej witaminy są ryby. Wiemy również, że próby profilaktycznego leczenia witaminą D₃ osób predysponowanych nie zahamowały rozwoju cukrzycy (The Diabetes AutoImmunity Study in the Young, DAISY).

2.2.2. MIKROBIOTA PRZEWODU POKARMOWEGO I JEJ WPŁYW NA PROCESY CHOROBOWE ORGANIZMU

Dysharmonia mikroflory przewodu pokarmowego jest obecnie przedmiotem wielu badań. Dzięki metodzie sekwencjonowania genów można określić ilościowo i jakościowo osobniczą florę bakteryjną kolonizującą przewód pokarmowy. W ludzkim przewodzie pokarmowym egzystuje 10⁶–10¹² mikroorganizmów w 1 g treści. Ich ilość jest zróżnicowana w poszczególnych odcinkach: jelito cienkie, jelito grube, odbytnica. Największą aktywność, liczebność i zróżnicowanie wykazuje mikroflora zamieszkująca jelito grube. Szacuje się, że występuje tam 500–1000 gatunków należących do 45 rodzajów i 17 rodzin drobnoustrojów, które stanowią 80% suchej masy kału. Ze względu na charakter środowiska, w którym żyją, bakterie te są bezwzględnie lub względnie beztlenowe, a przemiany metaboliczne z ich udziałem mają charakter procesów fermentacyjnych. Prowadzone są liczne badania nad związkiem flory bakteryjnej z chorobami, np. z zaburzeniami gospodarki lipidowej, cukrzycą typu 2, chorobami z autoagresji, takimi jak niespecyficzne zapalenia jelit. Analizuje się czynniki, które kształtują florę bakteryjną przewodu pokarmowego. Należą do nich antybiotykoterapia, dieta bogatoresztkowa, dieta białkowo-tłuszczowa, a u niemowląt duże znaczenie ma sam poród. Podczas naturalnego porodu drogami rodnymi dziecko po raz pierwszy ma kontakt z mikroorganizmami, a podczas cięcia cesarskiego eliminowana jest naturalna ekspozycja na florę bakteryjną matki. Tak też tłumaczy się związek między częstszym występowaniem cukrzycy u dzieci, które rodziły się w wyniku cięcia cesarskiego.

2.2.3. INFEKCJE WIRUSOWE

Czynnikiem, na który najwcześniej zwrócono uwagę w kontekście zwiększonego występowania zachorowań na cukrzycę typu 1, są infekcje wirusowe. Obserwuje się sezonowość zachorowań w cukrzycy, szczególnie po infekcjach takich jak nagminne zapalenie przyusznic (potocznie zwane świnką), różyczka, odra. Znaleziono podwyższone miano przeciwciała przeciwko parwowirusom czy wirusom Coxsackie w przypadku nowych zachorowań u dzieci. Obecnie w badaniach fińskich znaleziono zależność między enterowirusami a cukrzycą typu 1. Uważa się, że są one jednym z czynników środowiskowych mogących wyzwolić reakcję autoimmunologiczną skierowaną przeciw komórkom beta wysp Langerhansa. Reakcja ta związana jest m.in. z mechanizmem mimikry molekularnej, w której układ odpornościowy, reagując na białka powierzchniowe komórki patogenu, kieruje się przeciw „podobnym” białkom własnego organizmu (cross-reacts).

2.3. IMMUNIZACJA I PRZECIWCIAŁA TYPOWE DLA CUKRZYCY TYPU 1

W świetle współczesnej nauki uważa się, że T1DM jest autoimmunologiczną chorobą z udziałem reakcji komórkowej układu odpornościowego z obecnością wielu przeciwciał skierowanych przeciw białkom komórki beta trzustki. Po raz pierwszy G.F. Bottazzo i A.C. MacCuish opisali obecność przeciwciał, które nazwano islet cell antybodies (ICA). Odkryto je u pacjenta z autoimmunologicznym poliendokrynnym zespołem. Ich identyfikacja ma wielorakie znaczenie. Po pierwsze, pozwala na potwierdzenie rozpoznania cukrzycy typu 1 i jest ważnym elementem diagnostyki różnicowej w przypadkach niejednoznacznych, np. różnicowania u osoby dorosłej między cukrzycą typu 1 a 2. Po drugie, odgrywają one istotną rolę w identyfikacji osób zdrowych, ale z grupy wysokiego ryzyka, np. z rodzin, gdzie już występuje przypadek cukrzycy typu 1 lub z predyspozycjami genetycznymi (układ HLA). Po trzecie, dzięki identyfikacji specyficznych dla cukrzycy przeciwciał wprowadzane są interwencje mające na celu prewencję wtórną, czyli zahamowanie procesu immunologicznego u osób z rozpoznaną cukrzycą typu 1 i ochronę nieuszkodzonych jeszcze komórek beta trzustki. Z klinicznego punktu widzenia badania nad przeciwciałami i immunizacją pozwalają pogłębić wiedzę w zakresie patofizjologii cukrzycy. Obserwuje się również zależność między przeciwciałami a wiekiem pacjenta, dynamiką procesu destrukcji komórek beta oraz ryzykiem wystąpienia autoimmunologicznego zespołu poliendokrynnego typu 1 i 2.

Wyróżniamy następujące przeciwciała typowe dla T1DM:

• przeciwciała przeciwinsulinowe (insulin autoantibodies, IAA);

• przeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (glutamic acid decarboxylase, GAD);

• autoprzeciwciała IAA2 (insulinoma associated autoantigen 2, IAA2);

• stosunkowo niedawno odkryte autoprzeciwciała przeciw białku 8 rodziny transporterów cynku (ZnT8).

Autoprzeciwciała przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD) po raz pierwszy opisane zostały w zespole sztywnego człowieka (stiff-man syndrom). Są one obecne także w innych chorobach z autoagresji: APS1 (autoimmune polyendocrine syndrome type 1 – autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1) i AITD (autoimmune thyroid diseases – autoimmunologiczne choroby tarczycy) oraz w cukrzycy typu 2. Uważa się że GAD może być prezentowane przez komórki gruczołu tarczowego. Ich podwyższone miano jest charakterystyczne dla T1DM u osób dorosłych.

Według E. Kawasaki przeciwciała te występują u osób zdrowych w mniej niż 1%, ale w zespole sztywnego człowieka w 80%, przy rozpoznaniu cukrzycy typu 1 – w 60–80%, w cukrzycy dorosłych o powolnej progresji (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) – prawie w 100%, w cukrzycy typu 2 – w 4–6%, a w APS1 i APS2 – w 30–50%.

Stwierdza się, że bardziej specyficznymi dla cukrzycy typu 1 są przeciwciała takie jak insulinoma associated autoantigen 2 – enzym z rodziny fosfatazy tyrozynowej (IAA2/512) i autoprzeciwciała przeciw białku 8 rodziny transporterów cynku (ZnT8). Przeciwciała te, odkryte w 2007 r., występują nawet u 80% osób z nowo rozpoznaną T1DM. Oznaczenie ZnT8 spowodowało, że 3-krotnie (właściwie do 1,8%) zmniejszyła się seronegatywna grupa osób z cukrzycą typu 1 (w grupie osób z nowo rozpoznaną cukrzycą, ale bez obecnych przeciwciał anty-GAD, IAA i IAA2). Przeciwciała te utrzymują się przez dłuższy okres od rozpoznania choroby, są więc istotnym biomarkerem w diagnostyce różnicowej pomiędzy typem 1 a 2 cukrzycy u osób z wieloletnim przebiegiem choroby.

Występowanie przeciwciał jest zróżnicowane w zależności od wieku rozpoznania choroby u pacjenta. Może to wskazywać na odmienne mechanizmy i przyczyny zainicjowania procesu z autoagresji, a tym samym na zróżnicowany patomechanizm cukrzycy typu 1. W praktyce klinicznej zaleca się oznaczanie kilku przeciwciał, najczęściej stosowane są potrójne panele: anty-GAD, IAA2 i IAA, w przypadku seronegatywnym należy oznaczyć miano przeciwciał ZnT8. Na podstawie tych paneli możemy również śledzić jak często i jak długo u osób z cukrzycą typu 1 występują poszczególne przeciwciała. Przy rozpoznaniu cukrzycy stwierdza się przeciwciała ICA u 70–80%, IAA – u 60%, a IAA2 – u 60% chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą, anty-GAD są obecne w 70–80% przypadków. Uważa się, że w 98% przypadków nowo rozpoznanej cukrzycy występuje podwyższone miano choć jednego z powyższych autoprzeciwciał.

Natomiast w grupie osób wysokiego ryzyka (genetycznie predysponowanych z układem HLA sprzyjającym cukrzycy) stwierdzenie podwyższonego miana dwóch przeciwciał typowych dla cukrzycy jest wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia tej choroby w przyszłości.

W przypadkach kiedy klinicznie rozpoznajemy cukrzycę typu 1, w tym negatywny C-peptyd, mówimy o idiopatycznej cukrzycy typu 1.

2.4. MIĘDZY PSYCHOLOGIĄ A IMMUNOLOGIĄ, INNE SPOJRZENIE NA AUTOAGRESJĘ

Cukrzyca to choroba autoimmunologiczna, jak nazywamy stan, w którym system immunologiczny atakuje i niszczy własne zdrowe tkanki organizmu.

Fizjologicznie nasz system immunologiczny chroni przed działaniem szkodliwych czynników. Takimi antygenami mogą być bakterie, wirusy, toksyny, komórki nowotworowe oraz obce komórki i tkanki. W celu wyeliminowania antygenów organizm wytwarza przeciwciała. Problem pojawia się, gdy system immunologiczny nie jest w stanie rozróżnić zdrowych tkanek od antygenów. Choroby autoimmunologiczne mogą prowadzić do niszczenia tkanek, do nieprawidłowego rozwoju organów i zmian w ich funkcji. Zmiany wywołane tym typem nieprawidłowości dotyczą m.in. trzustki i prowadzą do cukrzycy. Istotą choroby jest niedobór insuliny spowodowany z reguły powolną, lecz ostateczną autodestrukcją komórek beta. Do klinicznego ujawnienia choroby dochodzi wówczas, gdy większość komórek produkujących insulinę zostanie zniszczona i organizm nie ma możliwości utrzymania stanu równowagi gospodarki węglowodanowej.

Andrzej Szczeklik, znany krakowski lekarz (zm. 2012), często nazywany filozofem medycyny, w swojej głęboko humanistycznej książce Kore. O chorych, chorobach i poszukiwaniu duszy medycyny, w której nie używa słowa „psychologia”, pisze o chorych i ich cierpieniu, dokonując prawdziwie psychologicznych analiz stanu emocjonalnego pacjenta, a także przeżyć lekarza, który usiłuje, czasami z poczuciem bezradności, ulżyć mu w brzemieniu chorowania. Odnosząc się do mitologii i nauki, autor tak obrazowo pisze o chorobie autoimmunologicznej:

Niekiedy oblicze nasze odsłania nam się nagle, a my go nie rozpoznajemy. Tak było z Narcyzem, gdy spędzał czas na włóczęgach po lasach i górach. Pewnego dnia zobaczył w tafli źródlanej wody odbicie swojej twarzy i zakochał się w nim. Przypuszczał, że to twarz ducha wody, nie poznał, że to on sam. Odbicie nie chciało jednak opuścić leśnej sadzawki. I Narcyz w końcu zmarniał od niespełnionej miłości i umarł. Mówiono, że ukarany został przez Afrodytę za wzgardzenie miłością nimfy Echo. Kara polegała na nierozpoznaniu siebie. Jest bowiem naszym udziałem zdolność odróżniania siebie od reszty świata. Czynność tę spełnia układ immunologiczny. Miliardy jego wyspecjalizowanych komórek penetrują w najdalsze regiony ciała, pytając pozostałe komórki o hasło. Znajdują je wypisane na ich powierzchni. W razie wątpliwości mobilizują potężną armię, by zniszczyć intruza, który przekroczył barierę „ja”. W chorobach nazwanych autoimmunologicznymi organizm rozpoznaje swoje tkanki jako coś obcego i wypowiada im wojnę. Lekarz sięga wówczas po silne środki, które odurzają układ immunologiczny, tłumią jego działania samobójcze. Czym jest „ja”?... Poznajemy złącza między układem immunologicznym a nerwowym, co pozwala przypuszczać, że w centralnym systemie nerwowym zbiegają się sygnały z najdalszych regionów ciała. Przybliżamy się więc do odpowiedzi na pytanie, jak rozpoznajemy „ja”, lecz jego istota pozostaje dla nas nieznana¹.

¹ A. Szczeklik: Kore. O chorych, chorobach i poszukiwaniu duszy medycyny. SIW Znak, Kraków 2007.

Wydaje się, że ten jakże wymowny opis nie wymaga już komentarza.

Piśmiennictwo

1. Barrett J.C., Lee J.C., Lees C.W. i wsp.: Genome-wide association study of ulcerative colitis identifies three new susceptibility loci, including the HNF4A region. Nat. Genet. 2009, 41: 1330–1334.

2. Bingley P.J., Williams A.J., Colman P.G. i wsp.: Measurement of islet cell antibodies in the Type 1 Diabetes Genetics Consortium: Efforts to harmonize procedures among the laboratories. Clin. Trials 2010, 7(supl. 1): S56–64.

3. Buczkowska E.O., Chobot P.J.: Immune markers of type-I diabetes mellitus in children with diabetes in their first-degree relatives. Part I. Przegl. Lek. 2003, 60(9): 580–584.

4. Dabelea D., Pihoker C., Talton J.W. i wsp.: Etiological approach to characterization of diabetes type: The SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care 2011, 34(7): 1628–1633.

5. Nerup J., Platz P., Andersen O.O. i wsp.: HL-A antigens and diabetes mellitus. Lancet 1974, 2(7885): 864–866.

6. Pociot F., McDermott M.F.: Genetics of type 1 diabetes mellitus. Genes Immun. 2002, 3: 235–249.

7. Szczeklik A.: Kore. O chorych, chorobach i poszukiwaniu duszy medycyny. SIW Znak, Kraków 2007.

8. Yu L., Miao D., Scrimgeour L. i wsp.: Distinguishing persistent insulin autoantibodies with differential risk: Nonradioactive bivalent proinsulin/insulin autoantibody assay. Diabetes, 2012, 61(1): 179–186.