Endokrynologia wieku rozwojowego - ebook

REDAKTORZY NAUKOWI I AUTORZY

prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Beata Pyrżak

Klinika Pediatrii i Endokrynologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Mieczysław Walczak

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. Aleksandra Antosz

Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Dziecięcej

z Pododdziałem Zaburzeń/Zróżnicowanego Rozwoju Płci

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Ewa Barg

Katedra i Zakład Podstaw Nauk Medycznych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Iwona Beń-Skowronek

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

z Pracownią Endokrynologiczno-Metaboliczną

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med. Dorota Birkholz-Walerzak

Katedra i Klinika Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Artur Bossowski

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Agnieszka Brodzisz

Zakład Radiologii Dziecięcej

Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Lublinie

lek. Iga Chmiel

Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Dziecięcej

z Pododdziałem Zaburzeń/Zróżnicowanego Rozwoju Płci

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Krystyna H. Chrzanowska

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Olga Ciepiela

Zakład Medycyny Laboratoryjnej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Marek Dedecjus

Klinika Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Państwowy Instytut Badawczy

prof. dr hab. n. med. Urszula Demkow

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego

Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Agnieszka Domin

Katedra Pediatrii, Instytut Nauk Medycznych

Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytetu Rzeszowskiego

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Drosdzol-Cop

Katedra i Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej Pododdział Ginekologii Dziecięcej

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Marta Fichna

Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Piotr Fichna

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Aneta Gawlik

Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Dziecięcej

z Pododdziałem Zaburzeń/Zróżnicowanego Rozwoju Płci

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Anna Gertig-Kolasa

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Maria Ginalska-Malinowska

Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Barbara Głowińska-Olszewska

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med., prof. IO Daria Handkiewicz-Junak

Zakład Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie

Państwowy Instytut Badawczy, Oddział w Gliwicach

dr hab. n. med. Maciej Hilczer

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med. Anita Horodnicka-Józwa

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

lek. Katarzyna Jakubek-Kipa

Katedra Pediatrii, Instytut Nauk Medycznych,

Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytetu Rzeszowskiego

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

prof. dr hab. n. med. Wiesław Jakubowski

emerytowany profesor

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

prof. dr hab. n. med. Barbara Jarząb

Zakład Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie

Państwowy Instytut Badawczy, Oddział w Gliwicach

prof. dr hab. n. med. Elżbieta Jurkiewicz

Zakład Diagnostyki Obrazowej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Maria A. Kalina

prof. dr hab. n. med. Andrzej Kędzia

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek. Aleksandra Kowalska

Zakład Radiologii Pediatrycznej

Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Dziecięcy Szpital Kliniczny im. Józefa Polikarpa Brudzińskiego

dr n. med. Izabela Krzyśko-Pieczka

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Anna M. Kucharska

Klinika Pediatrii i Endokrynologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Andrzej Lewiński

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Mieczysław Litwin

Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Anna Majcher

Klinika Pediatrii i Endokrynologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Artur Mazur

Katedra Pediatrii, Instytut Nauk Medycznych

Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytetu Rzeszowskiego

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

dr n. med. Elżbieta Niechciał

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek. Jędrzej Nowaczyk

Klinika Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski

Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Joanna M. Oświęcimska

Instytut Medyczny

Uczelnia Państwowa im. Jana Grodka w Sanoku

dr n. hum. Agnieszka Pasztak-Opiłka

Centrum Medyczne Navigare, Dąbrowa Górnicza

prof. dr hab. n. med. Marek Pawlikowski

Katedra Endokrynologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Elżbieta Petriczko

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med., prof. IPCZD Paweł Płudowski

Zakład Biochemii, Radioimmunologii i Medycyny Doświadczalnej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. o zdr. Sabina Przewoźniak

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Marcin Roszkowski

Klinika Neurochirurgii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Agnieszka Rudzka-Kocjan

Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej

im. Dzieci Warszawy w Dziekanowie Leśnym

dr n. med. Beata Sawicka

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Bogda Skowrońska

Klinika Diabetologii, Auksologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Agata Skórka

Klinika Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Joanna Smyczyńska

Klinika Pediatrii, Diabetologii, Endokrynologii i Nefrologii,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Magdalena Stasiak

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr hab. n. med. Renata Stawerska

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Mieczysław Szalecki

Klinika Endokrynologii i Diabetologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu

Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

dr n. med. Maria Szarras-Czapnik

Klinika Endokrynologii i Diabetologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Jacek Tabarkiewicz

Zakład Immunologii Człowieka, Instytut Nauk Medycznych

Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytetu Rzeszowskiego

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego Nr 2 im. Św. Jadwigi Królowej w Rzeszowie

dr hab. n. med., prof. UJ Anna Wędrychowicz

Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży

Katedra Pediatrii

Instytut Pediatrii

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

dr n. med. Beata Wikiera

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

dr hab. n. med., prof. UJ Małgorzata Wójcik

Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży

Katedra Pediatrii

Instytut Pediatrii

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

dr hab. n. med. Agnieszka Zachurzok

Klinika Pediatrii, Wydział Medyczny w Zabrzu

Śląski Uniwersytet Medyczny w KatowicachPRZEDMOWA

Szanowni Państwo,

z wielką przyjemnością oddajemy do rąk Czytelników drugie poprawione i uzupełnione wydanie Endokrynologii wieku rozwojowego.

Specyfika rozwoju dziecka w połączeniu z fizjopatologią gruczołów wydzielania wewnętrznego oraz dynamiczny postęp wiedzy w zakresie endokrynologii i diabetologii dziecięcej stały się powodem wyodrębnienia tej dziedziny pediatrii. Od 2013 r. pediatrzy mają możliwość ubiegania się o tytuł specjalisty w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, co wciąż spotyka się z niesłabnącym zainteresowaniem młodych adeptów medycyny. Jesteśmy zatem głęboko przekonani, że podręcznik ten będzie źródłem wiedzy dla lekarzy pragnących poświęcić się tej dziedzinie pediatrii. W jego przygotowaniu uczestniczyli wybitni specjaliści-naukowcy, dla których szkolenie studentów i lekarzy jest nie tylko pasją, lecz także misją zawodową. Przekazywana przez zespół autorów najnowsza wiedza została przedstawiona w sposób jasny, dostępny i rzetelny.

Książkę rozpoczyna rozdział, w którym zawarto informacje o budowie i działaniu hormonów, co stanowi wstęp do opisania złożonych patomechanizmów i następstw chorób gruczołów wydzielania wewnętrznego. Kolejne rozdziały omawiają patofizjologię tych chorób ze szczególnym zwróceniem uwagi na ich uwarunkowania molekularne i genetyczne. Wiele uwagi poświęciliśmy zespołom genetycznym związanym z zaburzeniami hormonalnymi u dzieci, jak również metodom profilowania genetycznego i zasadom postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w ramach opieki wielospecjalistycznej.

W książce omówiliśmy też problemy okresu noworodkowego, koncentrując się m.in. na badaniach diagnostycznych celem wykluczenia ciężkich wrodzonych chorób gruczołów endokrynnych objętych skriningiem noworodkowym oraz na zasadach postępowania i leczenia tych chorób.

Duży problem w codziennej praktyce lekarskiej stanowią pacjenci z zaburzeniami wzrastania, w szczególności dzieci o niskim wzroście. W odrębnym rozdziale poświęciliśmy tym zagadnieniom wiele uwagi, omawiając także wskazania do kwalifikacji i leczenia hormonem wzrostu.

Przedstawiliśmy w sposób jasny i przejrzysty choroby rdzenia i kory nadnerczy oraz zaburzenia determinacji płci, wraz z zasadami postępowania w tak trudnych jednostkach chorobowych.

Wiele miejsca w podręczniku zajmuje problematyka chorób tarczycy, z uwzględnieniem najnowszych metod obrazowania oraz leczenia farmakologicznego i chirurgicznego. W obecnym wydaniu omówiono niektóre nowe terapie dotyczące tych chorób.

W kolejnym rozdziale dotyczącym zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej staraliśmy się jak najprzystępniej omówić choroby z tej dziedziny, uwzględniając szerokie spektrum dysplazji chrzęstno-kostnych.

W tym wydaniu dużo uwagi poświęciliśmy zaburzeniom odżywiania: anoreksji i otyłości, które stały się poważnym problemem obecnych czasów. W podrozdziałach na temat otyłości omówiliśmy nie tylko jej przyczyny neuroendokrynne i genetyczne, lecz także towarzyszące zaburzenia metaboliczne ze zwróceniem uwagi na nowe i praktyczne aspekty postępowania w codziennej praktyce.

W książce uwzględniliśmy ponadto wybrane zagadnienia z ginekologii dziecięcej, które dla pediatrów stanowią wskazówkę nie tylko odnośnie do tego, kiedy dziewczynkę kierować do ginekologa zajmującego się dziećmi, lecz także jakie podjąć kroki diagnostyczno-terapeutyczne w przypadku tych schorzeń.

W drugim wydaniu Endokrynologii… do rozdziału mówiącego o zaburzeniach rozwoju płci dodaliśmy podrozdział o niezgodności płciowej, która jest w ostatnich latach dość często zgłaszanym problemem wśród dzieci i młodzieży.

Podręcznik zamyka rozdział poświęcony aktualnie stosowanym badaniom antropometrycznym niezbędnym dla miarodajnej oceny rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży. Został on wzbogacony o 10 siatek centylowych programu OLAF i OLA (wysokości, masy ciała, BMI, obwodu talii i obwodu bioder dziewcząt i chłopców).

W każdym rozdziale tematycznym zostały dokładnie omówione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego zarówno farmakologicznego, jak i zabiegowego. Staraliśmy się również wprowadzić jak najwięcej schematów postępowania terapeutycznego według wiedzy opartej na faktach (evidence-based medicine, EBM). Mamy zatem głębokie przekonanie, że podręcznik pod naszą redakcją stanie się przewodnikiem nie tylko dla lekarzy specjalizujących się w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, lecz także lekarzy pediatrów oraz szerokich rzesz lekarzy zajmujących się dziećmi. Bardzo liczymy również na to, że będzie on także przydatny dla studentów, szczególnie zamierzających poszerzyć swoją wiedzę o zagadnienia dotyczące endokrynologii i diabetologii wieku rozwojowego. Żywimy zatem nadzieję, że podręcznik stanie się przewodnikiem dla lekarzy, nie tylko specjalizujących się w zakresie endokrynologii i diabetologii dziecięcej.

W imieniu redaktorów podręcznika pragniemy bardzo serdecznie podziękować wszystkim tym, którzy przyczynili się do jego powstania, za poświęcony czas i zaangażowanie.

Beata Pyrżak i Mieczysław WalczakROZDZIAŁ 1
BUDOWA I DZIAŁANIE HORMONÓW
MAREK PAWLIKOWSKI

RYS HISTORYCZNY I DEFINICJA HORMONÓW

Hormonami – od greckiego słowa hormeo, które znaczy „pobudzam” – początkowo nazywano jedynie wydzieliny gruczołów o wydzielaniu wewnętrznym. Gruczoły te – jako struktury anatomiczne odkrywane sukcesywnie na przestrzeni wieków – wyróżniały się brakiem przewodów wyprowadzających (gruczoły bezprzewodowe – ductless glands) i obfitym unaczynieniem, niewspółmiernym do ich potrzeb metabolicznych. Ich rola pozostawała zagadkowa aż do przełomu XIX i XX w., kiedy odkryto pierwsze hormony. W 1895 r. polscy badacze Napoleon Cybulski i Władysław Szymonowicz odkryli w wyciągach rdzenia nadnerczy i żyłach nadnerczowych psa substancję podnoszącą ciśnienie krwi, którą nazwali „nadnerczyną” (obecna nazwa to „adrenalina” lub „epinefryna”). W 1901 r. Japończyk Jokichi Takamine uzyskał adrenalinę w stanie czystym i ustalił jej budowę chemiczną. Drogą transportową hormonów wytwarzanych przez gruczoły wydzielania wewnętrznego okazał się układ krwionośny, stąd ich inna, równolegle używana nazwa – „gruczoły dokrewne”. W XX w. wykształciła się nowa dziedzina nauki, a także nowa specjalność lekarska – endokrynologia, czyli nauka o wydzielaniu wewnętrznym.

Jakkolwiek gruczoły wydzielania wewnętrznego i wydzielane przez nie hormony nadal stanowią centrum zainteresowania endokrynologii, wiele ważkich odkryć wymusiło modyfikację definicji hormonu. Po pierwsze, stwierdzono, że reakcja narządów i tkanek docelowych na hormony jest uwarunkowana obecnością białek swoiście wiążących określone hormony, nazwanych receptorami hormonalnymi. Po wtóre, okazało się, że gruczoły dokrewne nie są wyłącznym źródłem hormonów. Współczesna definicja hormonów głosi zatem, że są to cząsteczki chemiczne przenoszące informację między mniej lub bardziej odległymi komórkami wielokomórkowego organizmu, działające za pośrednictwem swoistych receptorów.

ŹRÓDŁA HORMONÓW

Hormony można podzielić na pewne grupy, biorąc pod uwagę ich pochodzenie lub budowę chemiczną. Według kryterium pochodzenia hormony można podzielić na:

hormony wytwarzane przez „klasyczne” gruczoły dokrewne (przysadka, tarczyca, przytarczyce, kora i rdzeń nadnerczy, wewnątrzwydzielnicza część trzustki i wewnątrzwydzielnicze elementy gonad);

hormony pochodzące z rozproszonych komórek wewnątrzwydzielniczych (endokrynnych);

neurohormony;

hormony tkankowe.

Układ rozproszonych komórek endokrynnych (diffuse endocrine cells) został opisany przez A.G.E. Pearse’a pod nazwą układu komórek APUD (amine precursors uptake and decarboxylation). Skrót ten odnosi się do ważnej cechy tych komórek, a mianowicie zdolności wytwarzania amin biogennych. Rozproszone komórki endokrynne są zróżnicowane w kierunku wewnątrzwydzielniczym, ale nie tworzą zwartych gruczołów, lecz są rozsiane w miąższu innych narządów, zwłaszcza występują licznie w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Oprócz amin biogennych komórki te wytwarzają wiele hormonów peptydowych. Większość tych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym i regulujących jego funkcje, określana jest jako enterohormony. Są to takie substancje, jak gastryna, choledystokinina, sekretyna.

Kolejnym źródłem hormonów są neurony, zarówno ośrodkowego układu nerwowego (zwłaszcza podwzgórza), jak i obwodowego układu nerwowego. Wytwarzane przez nie hormony nazywamy neurohormonami. Na możliwość czynności hormonalnej neuronów zwrócili uwagę Ernest i Berta Scharrerowie oraz Wilhelm Bargmann w pierwszej połowie XX w., i zjawisko to nazwali neurosekrecją.

Następną kategorię stanowią hormony tkankowe, czyli takie, których źródłem są tkanki niegruczołowe. Przykłady hormonów tkankowych zawarto w tabeli 1.1. W zasadzie neurohormony też należą do hormonów tkankowych, ale tradycyjnie uważa się je za odrębną kategorię.

Tabela 1.1. Hormony tkankowe (przykłady)

------------------------------ -------------------
Hormon Źródło
Histamina Komórki tuczne
Peptydy natriuretyczne A i B Serce
Peptyd natriuretyczny C Śródbłonek
Endoteliny Śródbłonek
Prostacyklina Śródbłonek
Leptyna Tkanka tłuszczowa
Adiponektyna Tkanka tłuszczowa
IGF-I Wątroba, nerki
EGF Nerki, ślinianki
Cytokiny Immunocyty
------------------------------ -------------------

EGF (epidermal growth factor) – czynnik wzrostu naskórka; IGF-I (insulin-like growth factor I) – insulinopodobny czynnik wzrostu I.

BUDOWA CHEMICZNA HORMONÓW

Pod względem struktury chemicznej hormony można podzielić na:

białka;

peptydy (od 3 do ok. 100 reszt aminokwasowych);

pochodne aminokwasów;

steroidy.

Przykładami hormonów białkowych są:

hormony przedniego płata przysadki (hormon wzrostu, prolaktyna, gonadotropiny, tyreotropina);

hormony wysp trzustkowych (insulina, glukagon);

parathormon.

Do hormonów peptydowych zaliczają się m.in.:

neurohormony (hormony uwalniające zwane także liberynami, somatostatyna, substancja P i in.);

większość hormonów wytwarzanych przez rozproszone komórki endokrynne (np. gastryna, cholecystokinina);

większość hormonów tkankowych (np. leptyna, cytokiny, przedsionkowy peptyd natriuretyczny).

Kolejną grupę hormonów stanowią pochodne aminokwasów:

pochodnymi tyrozyny są hormony tarczycy tyroksyna i trijodotyronina, a także, za pośrednictwem dioksyfenyloalaniny (dihydroxyphenylalanine, DOPA), dopamina, noradrenalina i adrenalina;

pochodnymi tryptofanu są serotonina i melatonina;

pochodną histydyny – histamina.

Inną kategorią są hormony steroidowe, powstające z cholesterolu i zbudowane na szkielecie steranu (ryc. 1.1). Należą do nich hormony kory nadnerczy i hormony płciowe. Zalicza się do nich także witamina D. Jest ona tradycyjnie nazywana witaminą, gdyż częściowo pochodzi ze źródeł zewnętrznych. Jej duża część powstaje jednak w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, a ponadto synteza jej aktywnych metabolitów zachodzi w wątrobie i nerkach.

Rycina 1.1. Wzór steranu (cyklopentanoperhydrofenantrenu), podstawowego szkieletu w budowie hormonów steroidowych.

DZIAŁANIE HORMONÓW. RECEPTORY HORMONALNE

We współczesnej definicji hormonów mieści się ich ważna cecha, a mianowicie działanie za pośrednictwem receptorów. Receptory są białkami swoiście wiążącymi hormony i w następstwie inicjującymi odpowiedź biologiczną. Pod względem umiejscowienia w komórce dzielimy je na błonowe, zlokalizowane w błonie komórkowej, i jądrowe, umiejscowione w jądrze komórkowym. Substancje wiążące się z receptorami nazywamy ligandami. Hormony są naturalnymi endogennymi ligandami receptorów, ale oprócz nich istnieją także ligandy egzogenne. Należą do nich:

substancje naturalne, najczęściej pochodzenia roślinnego, o działaniu toksycznym bądź leczniczym, sztucznie zmodyfikowane cząsteczki hormonów (analogi);

leki syntetyczne;

substancje pochodzenia przemysłowego, stanowiące zanieczyszczenia środowiska (tzw. endocrine disruptors).

Ligandy można podzielić także na takie, które wiążąc się z receptorami, wywołują efekt biologiczny i które nazywamy agonistami receptorów, oraz takie, które wiążąc się z receptorem, uniemożliwiają ich oddziaływanie z ligandami endogennymi i noszą nazwę inhibitorów lub blokerów. Jeden i ten sam hormon może oddziaływać z większą ilością białek receptorowych, kodowanych przez różne geny, jak somatostatyna, która działa za pośrednictwem pięciu rodzajów receptorów. W przypadku receptorów kodowanych przez geny zawierające introny, możliwe jest także występowanie różnych izoform (wariantów składania – splicing variants) jednego białka receptorowego. Ponadto jedno białko receptorowe może oddziaływać z kilkoma hormonami.

Receptory błonowe

Znanych jest kilka tysięcy receptorów błonowych (ryc. 1.2). Oddziałują one z hormonami białkowymi, peptydami i aminami biogennymi. Składają się z domeny zewnątrzkomórkowej, różnej liczby domen przezbłonowych (w wielu receptorach jest siedem pętli przenikających przez błonę komórkową – ryc. 1.3) oraz domeny wewnątrzkomórkowej. Domena zewnątrzkomórkowa rozpoznaje i wiąże ligand, a domena wewnątrzkomórkowa przenosi sygnał na struktury wewnątrzkomórkowe. Istnieje kilka rodzajów receptorów błonowych. Wyróżniamy receptory:

związane z białkami G;

związane z cyklazą guanylową;

z wewnętrzną aktywnością enzymatyczną;

cytokinowe.

W receptorach związanych z białkami G związanie liganda z receptorem prowadzi do aktywacji różnych rodzajów tych białek, a to z kolei – do aktywacji enzymów uczestniczących w wytwarzaniu tzw. drugich przekaźników (second messengers). Najdawniej poznanym drugim przekaźnikiem jest cykliczny adenozynomonofosforan (cyclic adenosine monophosphate, cAMP). W przypadku receptorów działających za pośrednictwem cAMP (które należą do rodzaju receptorów związanych z białkami G) aktywacja receptora prowadzi do aktywacji białka G, co pociąga za sobą wymianę związanego z nim guanozynodifosforanu (guanosine diphosphate, GDP) na guanozynotrifosforan (guanosine triphosphate, GTP). GTP ulega hydrolizie i równocześnie aktywuje enzym – cyklazę adenylanową. Ta ostatnia jest odpowiedzialna za wytwarzanie cAMP z adenozynotrifosforanu (adenosine triphosphate, ATP).

Rycina 1.2. Przykład receptora błonowego: odczyn immunohistochemiczny na receptory somatostatynowe typu 2 w gruczolaku przysadki.

Rycina 1.3. Schemat 7-pętlowego receptora błonowego.

CM (cell membrane) – błona komórkowa; ECD (extra-cellular domain) – domena zewnątrzkomórkowa; ICD (intra-cellular domain) – domena wewnątrzkomórkowa.

Źródło: przedruk z: W. Zgliczyński (red.), Endokrynologia, Medical Tribune, Warszawa 2011.

Dalszy etap polega z kolei na aktywacji pod wpływem cAMP enzymów zwanych kinazami białkowymi, które prowadzą do fosforylacji licznych białek wewnątrzkomórkowych. Fosforylacja tych białek, w tym również enzymów, pociąga za sobą zmianę ich aktywności (ryc. 1.4). Za pośrednictwem cAMP działają liczne aminy biogenne i hormony peptydowe, takie jak adrenalina (przez receptory β), dopamina (przez receptory D₁), histamina (przez receptory H₂), wazopresyna (przez receptory V2), somatoliberyna (growth hormone-releasing hormone, GHRH), tyreotropina (thyroid-stimulating hormone, TSH), folitropina (follicle-stimulating hormone, FSH), lutropina (luteinizing hormone, LH), kortykotropina (adrenocorticotropic hormone, ACTH) i glukagon.

Rycina 1.4. Schemat działania hormonu za pośrednictwem cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

ATP (adenosine triphosphate) – adenozynotrifosforan; cAMP (cyclic adenosine monophosphate) – cykliczny adenozynomonofosforan; GDP (guanosine diphosphate) – guanozynodifosforan; GTP (guanosine triphosphate) – guanozynotrifosforan.

Niektóre receptory błonowe związane są z białkami G o innych właściwościach. Aktywacja receptorów związanych z tzw. białkami Gi prowadzi nie do stymulacji, lecz do zahamowania aktywności cyklazy adenylanowej, co skutkuje obniżeniem wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Istnieją także białka G związane z innymi enzymami. Należą do nich m.in. fosfolipaza C. Enzym ten uwalnia z fosfolipidu obecnego w błonach komórkowych – fosfatydyloinozytolu – diacylglicerol (diacylglycerol, DAG) oraz trifosforan inozytolu (inositol trisphosphate, IP3). Oba te związki odgrywają rolę drugich przekaźników. DAG jest aktywatorem kinazy białkowej C. IP3 ma z kolei zdolność uwalniania wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych (ryc. 1.5).

Rycina 1.5. Schemat działania hormonu za pośrednictwem diacylglicerolu i trifosforanu inozytolu (IP3).

Za pośrednictwem opisanego mechanizmu działają m.in. adrenalina i noradrenalina (przez receptory α), histamina (przez receptory H₁), wazopresyna (przez receptory V₁), gonadoliberyna (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), tyreoliberyna (thyrotropin-releasing hormone, TRH) i angiotensyna II (przez receptory AT₁).

Drugą kategorię stanowią receptory związane z cyklazą guanylową. Enzym ten jest odpowiedzialny za powstawanie cyklicznego guanozynomonofosforanu (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) z guanozynotrifosforanu (GTP). Cykliczny GMP jest kolejnym związkiem ogrywającym rolę drugiego przekaźnika. Wywiera on działanie biologiczne przez aktywację cGMP-zależnych kinaz białkowych, które z kolei warunkują fosforylacje innych białek wewnątrzkomórkowych. Za pośrednictwem cGMP działają m.in. peptydy natriuretyczne.

Inną kategorię receptorów błonowych stanowią receptory z wewnętrzną aktywnością enzymatyczną. Receptory te mają prostszą budowę – ich domena wewnątrzkomórkowa wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej, enzymu, który fosforyluje reszty tyrozylowe różnych białek. Do tej grupy należą receptory insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu II (insulin-like growth factor II, IGF-II).

Kolejną kategorię tworzą receptory cytokinowe, oddziałujące z wewnątrzcytoplazmatycznymi kinazami tyrozynowymi. Takimi receptorami, oprócz receptorów dla licznych cytokin, są m.in. receptory dla hormonu wzrostu i prolaktyny.

Receptory jądrowe

Receptory jądrowe (ryc. 1.6) są mniej liczne od receptorów błonowych (znamy ich ok. 50). Są umiejscowione wewnątrz komórki i albo są przemieszczane z cytoplazmy do jądra komórkowego po związaniu z ligandem, albo są pierwotnie zlokalizowane w jądrze komórkowym. W przypadku receptorów jądrowych sygnał jest przenoszony bezpośrednio z receptora na DNA (deoxyribonucleid acid – kwas deoksyrybonukleinowy), bez udziału tzw. drugich przekaźników. Strukturę receptora jądrowego przedstawiono w uproszczeniu na rycinie 1.7. W swoich cząsteczkach, zlokalizowanych w chromatynie jądrowej, mają one domeny określane jako „domena wiążąca ligand” (ligand binding domain, LBD) oraz „domena wiążąca DNA” (DNA binding domain, DBD). Pierwsza z wymienionych domen wiąże ligand (hormon), co pociąga za sobą wiązanie DBD z odpowiednim fragmentem DNA, nazywanym HRE (hormone responsive element), i aktywację odpowiedniego genu (genów). Receptory jądrowe oddziałują z hormonami steroidowymi, w tym także z witaminą D i trijodotyroniną, aktywnym hormonem tarczycy. Rozmiary cząsteczek wymienionych hormonów są na tyle małe, że nie mają one trudności w przenikaniu przez błonę komórkową do wnętrza komórki.

Rycina 1.6. Przykład receptora jądrowego: odczyn immunohistochemiczny na receptory estrogenowe w raku piersi.

Rycina 1.7. Schemat receptora jądrowego.

DBD (DNA binding domain) – domena wiążąca DNA; DNA (deoxyribonucleid acid) – kwas deoksyrybonukleinowy; HRE (hormone responsive element) – element oddziałujący na hormon; LBD (ligand binding domain) – domena wiążąca ligand.

Najistotniejsza różnica w działaniu hormonów za pośrednictwem receptorów błonowych i jądrowych polega na tym, że w przypadku tych pierwszych dochodzi do aktywacji (lub inhibicji) enzymów już istniejących w komórce, a w przypadku drugich – do ich syntezy de novo, będącej konsekwencją ekspresji odpowiednich genów. Różna jest także dynamika odpowiedzi biologicznej – od kilku minut w przypadku receptorów błonowych do kilku godzin w przypadku receptorów jądrowych.

Czynniki determinujące biologiczne działanie hormonów

Najdawniej poznanym czynnikiem determinującym działanie hormonów było ich stężenie we krwi. Stężenie hormonów we krwi zależy w pierwszym rzędzie od nasilenia procesu wydzielania, a więc biosyntezy hormonu w komórkach gruczołowych, i jego uwalniania do naczyń krwionośnych. Proces ten jest precyzyjnie regulowany, czemu służy kilka podstawowych mechanizmów. Najprostszym jest regulacja poprzez efekty metaboliczne, np. regulacja wydzielania insuliny przez stężenie glukozy we krwi lub regulacja wydzielania parathormonu i kalcytoniny przez stężenia jonów wapnia w osoczu. Kolejny mechanizm to regulacja przez unerwienie autonomiczne. Dotyczy ona rdzenia nadnerczy, którego komórki są unerwione przez nerw trzewny (nervus splanchnicus). Pobudzenie tego nerwu wywołuje wzmożone wydzielanie adrenaliny i innych amin katecholowych. Inny przykład regulacji przez unerwienie autonomiczne stanowią wyspy trzustkowe, które są unerwione przez rozgałęzienia nerwu błędnego (nervus vagus). Bodźce nerwowe, przewodzone przez nerw błędny, są odpowiedzialne za tzw. fazę psychiczną wydzielania insuliny, tj. wydzielanie insuliny w odpowiedzi na bodźce psychiczne związane z potencjalnym przyjmowaniem pokarmu. Kolejnym mechanizmem kontroli wydzielania jest działanie odpowiednich hormonów tropowych; mamy z nią do czynienia w przypadku przysadki, która jest kontrolowana przez neurohormony podwzgórzowe (hormony uwalniające i hamujące), oraz tarczycy, kory nadnerczy i elementów endokrynnych gonad, których wydzielanie jest pobudzane przez odpowiednie hormony przysadkowe (TSH, ACTH, FSH i LH).

Stężenie hormonów w osoczu krwi zależy jednak nie tylko od intensywności procesu wydzielania, lecz także od wielu innych czynników, takich jak wiązanie hormonów przez białka osocza oraz ich metabolizm. Wiązanie przez białka osoczowe osłabia efekty hormonów, gdyż z receptorami mogą oddziaływać tylko hormony „wolne”. Metabolizm z kolei prowadzi głównie do ich unieczynnienia, choć może także powodować wzmożenie ich biologicznych efektów lub zmianę ich ukierunkowania. Na przykład męski hormon płciowy przy udziale enzymu 5α-reduktazy może przekształcać się do silnie działającego dihydrotestosteronu, a przy udziale aromatazy – w hormon płciowy żeński, estradiol. Innym przykładem jest częściowe odjodowanie hormonu tarczycy tyroksyny przy udziale 5′-dejodazy do właściwej formy aktywnej, trijodotyroniny.

Regulacja odpowiedzi hormonalnej odbywa się także na poziomie receptorowym. Polega ona na zmianach gęstości receptorów. Tak zwana regulacja w dół (down regulation) jest związana z procesem internalizacji receptorów błonowych, który polega na wnikaniu kompleksu, jaki tworzą ligand w połączeniu z receptorem, do wnętrza komórki, gdzie kompleks ten podlega degradacji w lizosomach. W konsekwencji zmniejsza się liczba receptorów umiejscowionych w błonie komórkowej, dostępnych dla hormonu. Proces taki zachodzi jako następstwo długotrwałego nadmiaru hormonu (liganda) działającego na komórkę docelową. Długotrwałe działanie wysokich stężeń hormonu może także prowadzić do zmniejszonej ekspresji genu odpowiedzialnego za syntezę białka receptorowego. W sytuacji długotrwałego niedoboru hormonu może zachodzić zjawisko przeciwne, określane jako regulacja w górę (up regulation). Jest ona konsekwencją zmniejszonej internalizacji i/lub zwiększonej ekspresji genu dla danego białka receptorowego. Nowo poznanym zjawiskiem jest heterodimeryzacja receptorów błonowych i jej wpływ na odpowiedź hormonalną. Zjawisko to polega na tworzeniu dimerów przez odmienne receptory błonowe po przyłączeniu odpowiednich ligandów. Na przykład utworzenie heterodimeru przez receptor dopaminowy D₂ i receptor somatostatynowy typu 2 prowadzi do spotęgowanej odpowiedzi na somatostatynę.

Odpowiedź hormonalna może ulegać zmianom także na etapie pozareceptorowym. Na przykład zahamowanie aktywności fosfodiesteraz, enzymów rozkładających cykliczne nukleotydy, wzmaga efekty biologiczne hormonów działających poprzez cAMP oraz cGMP.

Piśmiennictwo

1. Bain D., Heneghan A.F., Connaghan-Jones K.D.: Nuclear receptor structure: Implications for function. Ann. Rev. Physiol. 2007, 69: 201–220.

2. Cheng S.Y., Leonard J.L., Davis P.J.: Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocr. Rev. 2010, 31: 139–170.

3. Ciechanowicz A., Kokot F. (red.): Genetyka molekularna w chorobach wewnętrznych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010.

4. Haussler M.R., Haussler C.A., Jurutka P.W. i wsp.: Vitamin D hormone and its nuclear receptor: Molecular actions and disease states. J. Endocr. Invest. 1997, 154 (supl.): S57–S73.

5. Nauman A. (red.): Molekularne podstawy sygnalizacji hormonalnej. W: A. Milewicz (red.), Endokrynologia kliniczna. Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Wrocław 2012.

6. Pawlikowski M.: Podstawy endokrynologii – anatomia i fizjologia układu wydzielania wewnętrznego. W: W. Zgliczyński (red.), Endokrynologia, część 1, Wielka Interna. Medical Tribune, Warszawa 2011.

7. Pawlikowski M. (red.): Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996.

8. Piekiełko-Witkowska A., Nauman A.: Alternative splicing and its role in pathologies of the endocrine system. Endokrynol. Pol. 2011, 62: 160–170.

9. Rocheville M., Lange D.C., Kumar U. i wsp.: Receptors for dopamine and somatostatin: Formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity. Science 2000, 288: 154–157.