Farmacja stosowana. Technologia postaci leku - ebook

Małgorzata Sznitowska

ROZDZIAŁ 1 Rozdrabnianie (proszkowanie) ciał stałych i analiza wielkości cząstek

1.1. Właściwości proszków

Rozdrabnianie ciała stałego do postaci proszku jest jedną z najczęściej stosowanych czynności wstępnych przy sporządzaniu różnych preparatów leczniczych. Etap ten pozwala uzyskać substancję w formie sproszkowanej. W tej formie występują zarówno substancje lecznicze, jak i pomocnicze. Forma proszku jest wymagana nie tylko wtedy, gdy wykonuje się proszki (postać leku) lub tabletki, ale także w czasie rozpuszczania. W farmacji praktycznie nie używa się substancji grubo rozdrobnionych, które nie mają charakteru proszku, chyba że poddaje się je topieniu (np. woski). Czasami nie proszkuje się substancji krystalicznych – gdy stosowane są do roztworów i są łatwo rozpuszczalne.

Substancje sproszkowane mogą mieć różną wielkość cząstek. Według farmakopei wyróżnia się proszki: grubo rozdrobnione, średnio rozdrobnione, miałko rozdrobnione i bardzo miałko rozdrobnione, co zaprezentowano w tabeli 1.1. Wyróżnia się również proszki zmikronizowane, które nie są jednak sklasyfikowane w Ph. Eur./FP (patrz str. 11).

Sproszkowane substancje, pojedynczo lub w mieszaninie, mogą stanowić postać leku (Pulveres – ta postać leku scharakteryzowana jest w rozdz. 8). Jednak znacznie częściej jest to półprodukt wykorzystywany do sporządzania takich preparatów farmaceutycznych, jak: granulaty, tabletki, zawiesiny, maści i pasty czy roztwory.

Duży stopień rozdrobnienia proszków związany jest z dużą powierzchnią w stosunku do masy. Wpływa to na szybkość rozpuszczania i w konsekwencji na dostępność biologiczną (patrz str. 70). Ma to decydujące znaczenie szczególnie w przypadku substancji trudno rozpuszczalnych.

Tabela 1.1. Określenia stopnia rozdrobnienia proszków w analizie sitowej (według FP XI: 2.9.12) – numer sita jest wymiarem oczka w mikrometrach

+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Numer sita (wymiar otworu | Proszek | Wymagania |
| | | |
| w mm) | | |
+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1400 | grubo | nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 1400 i nie więcej niż 40% przez sito nr 355 |
| | | |
| (1,4) | rozdrobniony | |
+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 355 | średnio rozdrobniony | nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 355 i nie więcej niż 40% przez sito nr 180 |
| | | |
| (0,355) | | |
+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 180 | miałko rozdrobniony | nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 180 i nie więcej niż 40% przez sito nr 125 |
| | | |
| (0,18) | | |
+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 125 | bardzo miałko | nie mniej niż 95% wagowych przechodzi przez sito nr 125 i nie więcej niż 40% przez sito nr 90 |
| | | |
| (0,125) | rozdrobniony | |
+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | zmikronizowany¹ | 80% cząstek nie większych niż 10 µm, pozostałe nie większe niż 50 µm (wg FP V) |
| | | |
| | | 90% cząstek nie większych niż 10 µm (wg BP²) |
+---------------------------+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+

¹ Brak klasyfikacji w Farmakopei Polskiej/Farmakopei Europejskiej.
² Według Farmakopei Brytyjskiej – superfine powder.

Ważna jest znajomość oddziaływań i zjawisk fizycznych, które występują w materiale sproszkowanym, ponieważ mogą one przyczynić się do problemów technologicznych przy produkcji leków. Należy przede wszystkim uwzględnić skłonność cząstek proszku do łączenia się w większe skupiska (agregaty), adsorpcję gazów i pary wodnej, obecność na powierzchni cząstek ładunku elektrycznego i możliwość zmiany sypkości proszku. Dla wszystkich tych zjawisk znaczenie ma nie tylko rozmiar cząstek, ale także charakter chemiczny substancji, warunkujący właściwości powierzchniowe cząstek. Ważną cechą substancji sproszkowanych jest kształt oraz porowatość cząstek.

Agregacja cząstek. Im większy jest stopień rozdrobnienia ciała stałego, tym większe jest dążenie poszczególnych cząstek do łączenia siłami kohezji (van der Waalsa) w skupiska zwane agregatami lub aglomeratami. Ciało stałe, ulegając rozdrobnieniu, zwiększa swoją powierzchnię, z czym wiąże się zwiększenie energii powierzchniowej. Układ staje się więc bogatszy w energię, a tym samym nietrwały. Poszczególne cząstki proszku, dążąc do uboższego stanu energetycznego, przyciągają się wzajemnie i tworząc agregaty, kompensują znaczną część energii powierzchniowej. W praktyce można zapobiec temu zjawisku, dodając do sproszkowanej substancji drugą substancję, o znacznie większym stopniu rozdrobnienia. Najczęściej korzysta się w tym celu z koloidalnego dwutlenku krzemu (koloidalna krzemionka, Aerosil), który zaadsorbowany na powierzchni cząstek proszku uniemożliwia ich wzajemne przyciąganie, tworząc warstwę ochronną. Zbyt duża ilość użytej koloidalnej krzemionki jest niekorzystna, gdyż ta substancja może sama ulegać agregacji.

Można też zlikwidować powstałe agregaty, przesiewając proszek lub umiarkowanie go rozcierając. Pomocne jest czasami zwilżenie proszku cieczą, która w stosunku do substancji sproszkowanej ma bardzo małe napięcie powierzchniowe.

Wymienione wyżej możliwości likwidowania zjawiska agregacji nie zapobiegają ponownemu powstawaniu agregatów cząstek w przypadku dłuższego przechowywania proszku.

Adsorpcja powierzchniowa. Rozwinięcie powierzchni ciała stałego przyczynia się również do wzmożonej sorpcji z otoczenia gazów, par oraz adsorpcji cząsteczek z roztworu. Duża skłonność sorpcyjna niektórych sproszkowanych substancji stałych jest praktycznie wykorzystywana. Na przykład węgiel leczniczy (Carbo medicinalis) stosowany jest w lecznictwie jako adsorbent substancji toksycznych (powierzchnia 1 g węgla leczniczego wynosi około 700 m²). Szczególnie dużą sorpcją gazów oraz cząsteczek z roztworu charakteryzują się proszki, których cząstki wykazują porowatą strukturę. Substancją o bardzo silnie rozwiniętej powierzchni jest wspomniana już wyżej krzemionka koloidalna, co wynika z bardzo małej wielkości cząstek (około 15 nm) – 1 g kolidalnej krzemionki ma powierzchnię 130–400 m² (patrz str. 902).

W aspekcie trwałości leku, rozwinięta powierzchnia proszku może być niekorzystna, gdyż zwiększona jest sorpcja pary wodnej lub tlenu z powietrza, co prowadzi do reakcji chemicznych (hydroliza, utlenianie). Nadmierna zawartość wilgoci stanowi również przyczynę zbrylania proszków. W szczególnych przypadkach ogranicza się higroskopijność, dodając substancji pomocniczych.

Ładunek elektryczny. Ładunek elektryczny może być przyczyną wielu trudności technologicznych. Najczęściej silnie obdarzone ładunkiem elektrycznym są cząstki sproszkowanych substancji krystalicznych. Zetknięcie się proszku z innym materiałem powoduje przeciwstawne naładowanie cząstek i przyciąganie. Jest to przyczyną przyczepności proszków do ścian urządzeń rozdrabniających i powierzchni sit podczas przesiewania. Powstanie ładunku elektrycznego na powierzchni cząstek proszku może również nastąpić podczas mieszania. W tym przypadku proszki mają tendencję do rozpraszania się wskutek wzajemnego odpychania jednoimiennie naładowanych cząstek.

Można skutecznie zapobiec powstawaniu ładunku elektrostatycznego na powierzchni cząstek dzięki dodaniu do proszków składnika o tym samym stopniu rozdrobnienia, elektrycznie obojętnego lub o przeciwnym ładunku elektrycznym (antystatyku). Ten sam efekt można uzyskać, stosując zwilżanie mieszanego proszku, lecz nie zawsze jest to możliwe.

Sypkość. Ta ważna cecha substancji rozdrobnionych ma szczególne znaczenie wówczas, gdy zachodzi konieczność dokładnego objętościowego dawkowania sproszkowanego środka leczniczego (napełnianie kapsułek lub matryc w tabletkarce). Na ograniczenie sypkości proszku może wpływać wiele czynników, np. wielkość i kształt cząstek, tarcie między cząstkami, siły kohezji, absorpcja wilgoci, siły elektrostatyczne. Często dokładne wysuszenie wystarcza, aby sypkość proszku uległa poprawie. W niektórych przypadkach konieczne jest częściowe usunięcie z proszku cząstek o zbyt dużym rozdrobnieniu (poniżej 10 µm). Najczęściej stosuje się dodatek substancji pomocniczych (poślizgowych), które regulują właściwości zsypowe proszków (patrz str. 272).

1.2. Urządzenia służące do rozdrabniania ciał stałych

Proces rozdrabniania jest to operacja pozwalająca na zwiększenie powierzchni ciała stałego w stosunku do jego masy. Rozdrabnianie prowadzi się najczęściej w młynach, które są przystosowane do rozdrabniania substancji twardych, półtwardych lub włóknistych, kruchych albo miękkich. W zależności od typu użytego młyna rozdrobnienie materiału następuje na skutek rozcierania, rozgniatania, uderzania lub cięcia. Operację rozdrabniania w młynach nazywa się mieleniem. Moździerz służy do rozdrabniania niewielkich ilości substancji.

Maksymalne rozdrobnienie z reguły osiąga się dopiero po długotrwałym lub kilkakrotnym mieleniu. Zbyt silna redukcja rozmiarów cząstek podczas mielenia (poniżej 5 µm) może skutkować ponownym ich wzrostem, na skutek aglomeracji najmniejszych cząstek (zbyt duża energia powierzchniowa sprzyja temu procesowi). Zwykle mielenie poprzedzone jest odsiewaniem fragmentów mniejszych, których obecność może znacznie przedłużyć czas mielenia. Z tego też względu większe młyny mają w obudowie sita, co umożliwia usuwanie mniejszych fragmentów w sposób ciągły. W przypadku niektórych surowców (np. roślinnych) może zachodzić konieczność użycia dwóch typów młynów. W pierwszym młynie uzyskuje się maksymalne rozdrobnienie i przenosi się materiał do drugiego młyna, który umożliwia jeszcze większe rozdrobnienie.

Podczas mielenia dochodzi do wzrostu temperatury, ponieważ około 99% pracy włożonej w ten proces przekształca się w energię cieplną, a tylko 1% w energię powierzchniową. Podwyższona temperatura może niekorzystnie wpływać na właściwości mielonego materiału, powodując mięknięcie, topnienie, spiekanie lub przyklejanie się substancji do ścian młyna. Należy dobierać tak parametry procesu, aby nie doprowadzać do tego typu zmian. Materiał zawierający substancje lotne lub termolabilne najlepiej mielić z chłodzeniem. Czasami mielenie prowadzi się w ciekłym azocie (kriomielenie). Również zwiększona wilgotność powietrza to czynnik niesprzyjający skutecznemu rozdrabnianiu.

Przy doborze techniki mielenia uwzględnia się właściwości materiału rozdrabnianego, takie jak: kruchość, twardość, kleistość, włóknistość, elastyczność. Najłatwiej ulegają rozdrabnianiu ciała stałe kruche, do których należy większość substancji o budowie krystalicznej. Łatwość ich rozdrabniania wynika najczęściej z błędów w strukturze przestrzennej, rzadko spotyka się bowiem kryształy o idealnej siatce krystalicznej. Miejsca, w których nastąpiło rozluźnienie ciągłości siatki krystalicznej, wykazują małą wytrzymałość mechaniczną na przyłożoną siłę. Jeszcze słabsze siły spójności występują w miejscu styku dwóch lub więcej kryształów. Większość substancji krystalicznych może ulec dużemu rozdrobnieniu już w moździerzu, przy rozdrabnianiu ręcznym.

Czasami mieleniu poddaje się nie materiał suchy, ale jego zawiesinę w cieczy. Mielenie „mokre” może być zastosowane na przykład do surowców łatwopalnych lub topiących się. W porównaniu z mieleniem na sucho, metoda ta pozwala również na pracę bezpyłową, uzyskanie znacznie większego stopnia rozdrobnienia oraz na skrócenie czasu operacji. Rozdrabnianie w środowisku płynnym zapobiega przede wszystkim agregacji cząstek. Zwilżanie nowo powstałych podczas mielenia powierzchni skutecznie zmniejsza napięcie powierzchniowe oraz elektrostatyczne naładowanie cząstek. W przypadku bardzo dużego rozdrobnienia (kilka mikrometrów) stosuje się dodatek tenzydu w celu uniknięcia agregacji. Ze względów praktycznych celowe jest przy dalszych operacjach korzystanie z mokrego proszku, ponieważ jego suszenie może spowodować zlepianie się poszczególnych cząstek. Mielenie na mokro pozwala uzyskać rozmiary cząstek nawet poniżej 1 µm (nanocząstki, nanozawiesiny).

Należy zaznaczyć, że zmiana skali produkcyjnej w procesie mielenia jest trudna do osiągnięcia bez zmiany parametrów pracy młynów, co utrudnia badania rozwojowe produktu. W czasie walidacji procesu konieczna jest ocena zanieczyszczeń, które mogą pochodzić z tworzywa, z jakiego zbudowany jest młyn lub z materiałów używanych do jego czyszczenia i konserwacji. Z powodu działających sił mechanicznych niebezpieczeństwo uwalniania takich zanieczyszczeń jest większe podczas mielenia niż na przykład w czasie mieszania proszków w mieszalnikach.

1.2.1. Młyny

Młyn tarczowy. Ten typ młyna (ryc. 1.1) jest wykorzystywany do rozdrabniania materiałów niezbyt twardych, elastycznych, do których zalicza się liczne surowce roślinne. Rozdrabnianie następuje między dwiema stalowymi tarczami o nierównej powierzchni (karbowana, ząbkowana), z których jedna jest najczęściej stała (stator), a druga się obraca (rotor). Stopień rozdrobnienia reguluje się, zmieniając odległości między tarczami. Porywane szybkimi obrotami rotora powietrze chłodzi rozdrabniany materiał. Niekorzystne jest, że powietrze, opuszczając młyn, unosi ze sobą subtelnie rozdrobnione cząstki, zapylając otoczenie. Można temu zapobiec, umieszczając u wylotu młyna odpowiedni filtr. Młyny tarczowe mogą być wykorzystywane również do mielenia na mokro oraz do homogenizowania zawiesin i emulsji.

Rycina 1.1. Młyn tarczowy.

Młyn uderzeniowy (młyn palcowy). Młyn uderzeniowy służy do rozdrabniania materiałów twardszych i grubszych. Elementem mielącym są dwie tarcze osadzone na dwóch odrębnych wałach i poruszające się w przeciwnych kierunkach (ryc. 1.2). Tarcze zaopatrzone są w kilka rzędów stalowych prętów (palce, kołki) ustawionych promieniście tak, że pręty jednej tarczy wchodzą między pręty drugiej tarczy. Wprowadzony do młyna materiał jest porywany przez wirujące pręty, uderzany i rozbijany. Istnieją również młyny uderzeniowe, w których tylko jedna tarcza jest ruchoma. Uzyskuje się zazwyczaj cząstki o średniej wielkości poniżej 50 µm.

Rycina 1.2. Młyn uderzeniowy.

Młyn kulowy. Młyn kulowy służy do drobnego i bardzo drobnego mielenia twardych i półtwardych surowców w stanie suchym lub mokrym. Rozdrabnianie odbywa się w zamkniętych cylindrycznych bębnach, wykonanych zwykle ze stali, z porcelany lub kamionki (ryc. 1.3). W czasie mielenia bębny wypełnia odpowiednia liczba kul (najczęściej o średnicy 0,5–1 cm), wykonanych np. z porcelany, stali, polistyrenu lub teflonu. Wypełnienie młyna surowcem rozdrabnianym i kulami wynosi zwykle 15–35% pojemności komory. Podczas obrotu bębna kule oraz materiał rozdrabniany podnoszą się, a następnie opadają z pewnej wysokości. Wysokość ta zależy od szybkości obrotu bębna. Opadające kule powodują rozbijanie oraz rozcinanie cząstek mielonej substancji. Najlepszy efekt uzyskuje się wówczas, gdy kule opadają z najwyższego położenia. Ma to miejsce wtedy, kiedy działająca na nie siła odśrodkowa jest prawie równa sile ciężkości. Siła odśrodkowa nie powinna być większa, ponieważ wtedy kule wirują wraz z bębnem lub przylegają do jego ścian. W młynie kulowym można uzyskać proszki o wielkości cząstek nawet 1–5 µm (proszki mikronizowane).

O prawidłowym przebiegu procesu mielenia decyduje dobór właściwej prędkości obrotów bębna, odpowiednia zawartość w nim kul oraz ich wielkość. Przy mieleniu zgrubnym korzysta się z kul większych, natomiast przy mieleniu bardzo drobnym – z mniejszych. Prowadząc proces dostatecznie długo, można uzyskać proszek zmikronizowany.

Młyny kulowe zużywają stosunkowo mało energii, co jest szczególnie ważne w przypadku długiego, nawet 24-godzinnego mielenia. Ponadto pracują bezpyłowo, co ma duże znaczenie w czasie rozdrabniania substancji silnie działających lub drażniących skórę i błony śluzowe. Mogą być też wykorzystane jako mieszalniki przy produkcji proszków złożonych oraz proszków homeopatycznych.

Rycina 1.3. Młyn kulowy: a – widok ogólny; b – schemat ruchu kul podczas mielenia.

Szybkoobrotowy młyn nożowy (łopatkowy). Urządzenie to przystosowane jest do mielenia niewielkich ilości (20–30 g) kruchego materiału. Elementem rozdrabniającym jest szybko obracający się (1000–4000 obr./min) metalowy nożyk-łopatka (ryc. 1.4). Młynki takie nie są przystosowane do pracy długotrwałej; zwykle mielenie prowadzi się przez okres 3–5 minut, maksymalnie do 10 minut. Stopień uzyskanego rozdrobnienia zależy, oprócz czasu pracy młynka, również od rodzaju substancji i jej ilości, która nie powinna przekraczać połowy pojemności komory młynka. Podczas mielenia należy w odstępach od 0,5 do 1 minuty przerywać pracę młynka w celu zeskrobania proszku przylegającego do ścian komory. Korzystając z szybkoobrotowego młynka, można uzyskać rozdrobnienia nawet poniżej 30 µm.

Rycina 1.4. Szybkoobrotowy młynek łopatkowy.

1.2.2. Moździerz i pistel

Moździerz (ryc. 1.5) może być wykorzystany do rozdrabniania ręcznego jedynie wówczas, gdy poddaje się tej operacji niewielką ilość materiału. Rozdrabnianie w moździerzu wymaga bowiem wkładu dużej siły i dłuższego czasu. Moździerze wykonane są najczęściej z porcelany, przy czym wewnętrzna ich powierzchnia musi być szorstka, pozbawiona glazury. Szorstka musi być również dolna część główki pistla. Istnieją moździerze mechaniczne, w których pistel jest nieruchomy, a obraca się moździerz.

W pracy analitycznej korzysta się często z moździerza agatowego lub stalowego. W recepturze aptecznej wielu krajów używa się moździerzy szklanych lub z żywicy melaminowej, jednak nie są one w Polsce zalecane, ponieważ nie zapewniają dobrego rozcierania – mogą służyć do mieszania (np. proszków lub podłoży maściowych).

Rycina 1.5. Moździerz i pistel (a) oraz rozdrabnianie cząstek w moździerzu (b).

Uzyskanie wymaganego rozdrobnienia uzależnione jest od:

■ włożonej siły,

■ szorstkości powierzchni,

■ kształtu pistla,

■ częstości zeskrobywania proszku przylegającego do powierzchni moździerza i pistla,

■ ilości proszkowanej substancji.

Z wymienionych czynników szczególne znaczenie ma dobór pistla, którego krzywizna musi odpowiadać wewnętrznej krzywiźnie moździerza. Stosunkowo łatwo można sproszkować w moździerzu kruche substancje krystaliczne (np. kwas salicylowy), znacznie gorzej kryształy twarde (np. kwas borowy). Znaczne trudności napotyka się również w przypadku proszkowania w moździerzu surowców roślinnych.

1.3. Mikronizacja proszków

Ze względu na duży wpływ wielkości powierzchni proszków na dostępność biologiczną trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych wzrosło w farmacji zainteresowanie techniką sporządzania proszków zmikronizowanych. Według definicji w FP VI do tej klasy rozdrobnienia zaliczano proszki o średnicy cząstek poniżej 10 µm. Dopuszczalny był udział do 20% cząstek większych, o średnicy do 50 µm (patrz tab. 1.1). Aktualnie Ph. Eur. nie wyróżnia tej klasy proszków, natomiast definiuje je Farmakopea Brytyjska (BP), co zaznaczono w tabeli 1.1. Faktycznie wiele substancji trudno rozpuszczalnych występuje jako proszki zmikronizowane, chociaż oficjalnej definicji tego terminu nie ma. Na przykład farmakopee wymagają, aby gryzeofulwina była stosowana w formie zmikronizowanej (cząstki o maksymalnej średnicy do 5 µm).

Zwiększenie powierzchni ciała stałego wiąże się ze zwiększoną szybkością rozpuszczania w żołądku lub innych płynach ustrojowych. Może to zwiększać szybkość wchłaniania. Substancje trudno rozpuszczalne w wodzie charakteryzują się małą dostępnością biologiczną właśnie z powodu niedostatecznej rozpuszczalności i zastosowanie ich w postaci zmikronizowanej (do sporządzania tabletek, kapsułek, proszków, zawiesin) to podstawowy sposób przyspieszania rozpuszczania dawki, tak aby mogła ulec wchłanianiu.

Podstawowym problemem, poza tendencją do aglomeracji, są przemiany polimorficzne zachodzące podczas mikronizacji. Należy odpowiednimi testami potwierdzić, czy w wyniku mikronizacji następuje zmiana formy krystalicznej substancji i ustalić, czy ma to wpływ na jej wchłanianie.

1.3.1. Urządzenia do mikronizacji proszków

Dotychczas omówione urządzenia stosowane w technice proszkowania pozwalają z reguły na uzyskanie cząstek ciała stałego o wielkości nie mniejszej niż 20–40 µm. Jedynie młyn kulowy może być stosowany do mikronizacji proszków. Osiągnięcie rozdrobnienia poniżej 30 µm możliwe jest także w przypadku korzystania z młyna koloidalnego lub tzw. mieszadła ścinającego. Niezwykle przydatny jest młyn strumieniowy. Ponadto cząstki tej wielkości uzyskuje się na drodze wytrącania osadów.

Mikronizację proszków w preparatyce recepturowej przeprowadzić można w moździerzu. W tym celu rozpuszcza się proszek w lotnym rozpuszczalniku (np. etanol), a następnie uciera roztwór w moździerzu. W trakcie ucierania rozpuszczalnik ulatnia się, a wytrącające się kryształy ulegają zmikronizowaniu. Niektóre substancje można zmikronizować w moździerzu bez takiej procedury – jedynie rozcierając przez kilkanaście minut, najlepiej z dodatkiem ciekłej lub półstałej substancji pomocniczej. Jeżeli substancja mikronizowana ma być wykorzystana do maści, ucieranie można wykonać z małą ilością parafiny ciekłej.

Młyn koloidalny. Urządzenie to przeznaczone jest głównie do otrzymywania cząstek o rozdrobnieniu do 5 µm. Na wstępie substancję leczniczą, możliwie drobno sproszkowaną, zawiesza się w ośrodku rozpraszającym, którym jest najczęściej woda (mikronizacja dotyczy prawie zawsze substancji nierozpuszczalnych w wodzie). Proces mikronizacji polega na przepuszczeniu sporządzonej zawiesiny przez szczelinę, jaką tworzy zewnętrzna obudowa młyna i współśrodkowy wirnik, obracający się z dużą prędkością (10 000–20 000 obr./min) (ryc. 1.6). Szerokość szczeliny między obydwoma uzębionymi elementami młyna wynosi około 25 µm. Zmniejszając jej wielkość, można regulować stopień rozdrobnienia materiału. Podczas pracy młyna zawiesina wciągana jest do jego wewnętrznej komory i po przejściu przez szczelinę wypływa na zewnątrz. Zabieg ten powtarza się kilkakrotnie, aż do wymaganego rozdrobnienia.

Młyn koloidalny można też stosować jako homogenizator (patrz str. 124 i 137).

Rycina 1.6. Schemat młyna koloidalnego.

Młyn strumieniowy. W tym typie młyna nie ma żadnej części ruchomej (ryc. 1.7). Rozdrabnianie następuje w wyniku zderzeń i ścierania się cząstek wirujących w komorze młyna z prędkością 80–100 m/s. Ich ruch wywołuje energia strumienia sprężonego powietrza (ciśnienie zwykle 5–8 bar), która zamienia się na pracę rozdrabniania. W celu uzyskania zmikronizowanego proszku miałko sproszkowany materiał jest wdmuchiwany do pierścieniowatej komory za pomocą dyszy ustawionej pod określonym kątem. Uzyskany ruch wirowy cząstek przyspiesza dodatkowo spiralnie krążący strumień sprężonego powietrza, wprowadzany do komory przez dysze skośnie umieszczone na obwodzie pierścienia wewnętrznego.

Rycina 1.7. Młyn strumieniowy: a – schemat (widok z góry); b – widok ogólny (spiralny laboratoryjny młyn strumieniowy (LaboMill, prod. FPS).

Rozdrabnianie trwa do czasu, aż zderzające się cząstki uzyskają pożądaną wielkość. Wtedy ich siła odśrodkowa tak maleje, że prąd powietrza kieruje je do środkowej części komory. Przez dolny otwór następuje odprowadzenie zmikronizowanego proszku i powietrza. Cząstki większe, nawet gdy dostaną się do środkowej komory, odrzucane są siłą odśrodkową i nadal krążąc, ulegają dalszemu rozdrabnianiu. Stopień rozdrobnienia zależy od liczby dysz, która decyduje o szybkości, z jaką poruszają się cząstki. Stosunkowo łatwo uzyskuje się cząstki mniejsze niż 10 µm. Młyn ten jest podstawowym urządzeniem w procesie otrzymywania proszków inhalacyjnych, m.in. dlatego, że nie zachodzi niebezpieczeństwo ścierania elementów młyna i zanieczyszczania proszku.

Homogenizator wysokoobrotowy (hydrodynamiczny). Homogenizator wysokoobrotowy jest to typ mieszadła „ścinającego”, w którym odbywa się rozdrabnianie i homogenizacja na mokro. Przez wiele lat był stosowany w laboratoriach biologicznych do homogenizacji próbek biologicznych (tkanki, komórki). Obecnie jest często używany do homogenizacji cząstek w zawiesinach lub emulsjach, czasami jako dodatkowe mieszadło w reaktorach produkcyjnych. Końcówka homogenizująca (ryc. 1.8) składa się z rurki stalowej ze szczelinami przy krawędzi (stator) i obracającego się wewnątrz niej (z szybkością nawet 30 000 obr./min) noża tnącego (rotor). Materiał homogenizowany jest rozcierany między zewnętrzną krawędzią noża tnącego a wewnętrzną ścianką statora (szczelina o rozmiarze kilku mikrometrów). Siły mechaniczne nie są jedynym czynnikiem działającym na cząstki stałe materiału. W chwili gdy łopatki rotora naprzemiennie znajdują się naprzeciw szczeliny lub ścianki statora, dochodzi do gwałtownych zmian ciśnienia roztworu w szczelinie homogenizatora. Takie zmiany ciśnienia powodują powstanie pęcherzyków gazów w roztworze oraz tzw. efekt kawitacji z powstaniem fali uderzeniowej. W rezultacie można uzyskać cząstki zmikronizowane.

Rycina 1.8. Przekrój homogenizatora wysokoobrotowego.

Inne metody mikronizacji proszków. Jako metodę umożliwiającą otrzymywanie proszków zmikronizowanych stosuje się również suszenie rozpyłowe (patrz str. 48).

Proszki zmikronizowane można także uzyskać na drodze wytrącania osadów bezpostaciowych lub mikrokrystalicznych. Osady takie otrzymywane są z roztworów na drodze reakcji chemicznych, poprzez zmianę pH, temperatury lub w wyniku zmiany rozpuszczalnika. Praktyczne znaczenie ma również metoda oparta na krystalizacji. Metoda ta pozwala wpływać na wielkość i kształt tworzących osad kryształów.

Podobnie jak ma to miejsce w rozdrabnianiu na mokro, celowe jest i w tym przypadku korzystanie z mokrych osadów w kolejnym etapie tworzenia postaci leku (maści do oczu, płynne zawiesiny). Suszenie mokrego osadu powoduje bowiem zlepianie się zmikronizowanych cząstek w „grudki”, których wielkość może przekroczyć 100 µm. Można temu zapobiec, stosując na przykład suszenie rozpyłowe zmikronizowanej zawiesiny.

1.4. Pomiar wielkości cząstek w proszkach

Według farmakopei stopień rozdrobnienia określa się, zależnie od potrzeby, za pomocą przesiewania przez sita lub pomiaru pod mikroskopem. Inne metody to przede wszystkim metoda elektryczna oraz optyczna wykorzystująca światło laserowe. Wszystkie te metody, z wyjątkiem analizy sitowej, mogą być również stosowane do pomiaru wielkości cząstek w proszkach zmikronizowanych.

Cząstki w proszkach, zawiesinach, czy nawet krople w emulsjach nie są jednakowego rozmiaru. Można tę wielkość charakteryzować wartością średnią (zazwyczaj mediana), ale należy zawsze uwzględniać również zakres wielkości (rozrzut, odchylenie standardowe, indeks polidyspersyjności). Dystrybucję wielkości cząstek przedstawia się jako procentową frakcję cząstek o rozmiarze w danym zakresie (ryc. 1.9). Liczbowo przedstawia się rozkład wielkości cząstek, podając medianę średnicy (ang. diameter) cząstek (d0,5) oraz rozmiary, których nie przekracza na przykład 10% cząstek (d0,1) i 90% wszystkich cząstek (d0,9). Wielkości te odnoszą się do rozmiarów cząstek sferycznych, tzn. że dla cząstki nieregularnej jest to wielkość średnicy kuli, której objętość jest taka sama (równoważna) jak objętość cząstki.

Rycina 1.9. Przykładowy rozkład wielkości cząstek substancji zmikronizowanej zaprezentowany dwoma sposobami: a – zawartość procentowa poszczególnych frakcji cząstek; b – zawartość procentowa cząstek poniżej danej wielkości. Wyznaczone parametry: (d0,1) = 1,58 µm, (d0,5) = 3,09 µm, (d0,9) = 6,94 µm.

1.4.1. Przesiewanie przez sita

Przesiewanie jest jedną z najstarszych metod klasyfikacji proszków i granulatów w zależności od rozkładu wielkości cząstek. Polega na rozdziale rozdrobnionej substancji na frakcje za pomocą zestawu sit (ryc. 1.10). Metoda opisana jest w FP XI (2.9.38). Postępowanie to pozwala określić w przybliżeniu wielkości cząstek i ustalić, jaki jest udział procentowy poszczególnych frakcji. Zestaw do analizy sitowej skłaCda się z kilku sit, które, złączone razem, tworzą szczelną kolumnę zamkniętą u dołu odbieralnikiem, a od góry pokrywą.

Wielkość oczek w siatce poszczególnych sit zmniejsza się stopniowo od sita górnego do sita dolnego. Przykładowe wymiary oczek sit podano w tabeli 1.1 (str. 4). Najmniejsze otwory w sitach to 20–45 µm. W praktyce do analizy sitowej rzadko stosuje się sita o oczkach mniejszych niż 90 µm. Sita do badań wykonane są ze stali nierdzewnej, ewentualnie z mosiądzu lub innego niereaktywnego materiału. Do kalibracji sit można użyć wzorcowych szklanych kulek.

Rycina 1.10. Zestaw sit do analizy sitowej: a – schemat; b – widok ogólny przesiewacza wibracyjnego (prod. Retsch). Sita o większych oczkach znajdują się na górze.

Zaleca się, aby przed analizą proszek wysuszyć do stałej masy. Zwykle używa się do analizy próbki o masie 25–100 g (przy analizie na sitach o średnicy 20 cm). Przesiewanie proszku przez sita z użyciem wytrząsarki mechanicznej powinno odbywać się co najmniej przez dwa cykle po 5 minut. Po rozmontowaniu zestawu waży się sita z proszkiem. Powtarzać należy cykle do czasu, gdy masa proszku na żadnym z sit nie zmienia się o więcej niż 5%. Zatrzymane na poszczególnych sitach frakcje waży się i określa w procentach ich udział w składzie analizowanej próbki (ryc. 1.11).

Metoda ta ma ograniczoną dokładność, ponieważ w każdej frakcji znajdują się fragmenty większe i mniejsze niż wielkość oczek danego sita. Analiza sitowa nie pozwala również określić wymiaru cząstek o wielkości poniżej 90 µm. W przypadku cząstek mniejszych ich mała masa nie jest wystarczająca do pokonania sił powierzchniowych spójności i przylegania, które sprawiają, że cząstki przylegają do siebie nawzajem oraz do sita. W konsekwencji zostają zatrzymane na sicie cząstki, które ze względu na rozmiar powinny przez nie przejść. Dla takich materiałów można wspomóc proces przesiewania, stosując strumień powierza lub fale dźwiękowe (sonikacja).

Rycina 1.11. Przykładowy wynik analizy sitowej karbamazepiny (frakcje na sitach nr 500, 355, 250, 150, 106) i w odbieralniku.

Sita technologiczne. Sita mają w farmacji nie tylko znaczenie analityczne, ale również technologiczne. Służą do odsiewania cząstek zbyt dużych lub zbyt małych – w procesie otrzymywania proszków jako postaci leku lub jako półproduktu (przed granulacją, tabletkowaniem lub sporządzaniem zawiesin, maści, czopków itp.). W przeciwieństwie do sit analitycznych, sita technologiczne mogą mieć otwory okrągłe, niekoniecznie kwadratowe. Materiał siatki sita musi być odporny na korozję i nie może wchodzić w reakcję z przesiewaną substancją. Obecnie siatki sit dla przemysłu farmaceutycznego wykonuje się z okrągłego drutu ze stali nierdzewnej.

W celu uzyskania odpowiedniego jednolitego rozdrobnienia należy użyć zazwyczaj sit o dwóch wymiarach oczek. Drugie sito, o mniejszych oczkach siatki, służy do odsiewania materiału zbyt sproszkowanego (patrz tab. 1.1, str. 4). Podczas przesiewania rozdrobnionego materiału przechodzić mogą również fragmenty większe od wymiaru oczek danego sita. Zdarza się to wtedy, gdy cząstki proszku mają kształt podłużny (igiełki, płytki). Dokładne rozdzielenie byłoby możliwe tylko wtedy, kiedy cząstki rozdrobnionej substancji miałyby kształt kulisty.

Przesiewania niewielkich ilości rozdrobnionego materiału dokonuje się, stosując ręczne wstrząsanie sita. Przy przesiewaniu większych ilości wykorzystuje się wstrząsarki mechaniczne, np. wibracyjne. Wielu problemów związanych z aglomeracją proszku lub jego przyleganiem do sita można uniknąć, uprzednio susząc przesiewany materiał. Przesiewanie substancji silnie działających lub drażniących musi odbywać się w szczelnie zamkniętej przestrzeni.

1.4.2. Pomiar pod mikroskopem

Metodą mikroskopową mierzy się wielkość cząstek stałych w zawiesinach płynnych, a także w maściach lub czopkach. Wykonując pomiar proszków, na szkiełku podstawowym należy umieścić kroplę zawiesiny badanej substancji w cieczy, w której ta substancja jest nierozpuszczalna. Do pomiaru należy stosować mikroskop zaopatrzony w mikrometr lub mikroskop projekcyjny i przy odpowiednim powiększeniu (zazwyczaj 400 razy) zmierzyć długość wszystkich cząstek w pięciu dowolnie wybranych polach, nie mniej niż 300 cząstek łącznie.

Mikroskopia jest bardzo dobrą techniką, gdyż pozwala bezpośrednio obserwować badane cząstki – ocenia się ich kształt i stopień agregacji. Można również ocenić, czy cząstki są krystaliczne. W tym celu zawiesza się proszek w oleju mineralnym i obserwuje przy użyciu mikroskopu polaryzacyjnego. Cząstki krystaliczne wykazują dwójłomność (interferencja barw) i zdolność do wygaszania światła w określonych pozycjach stolika mikroskopu w czasie jego przemieszczania.

Dla cząstek okrągłych wielkość jest określana za pomocą średnicy. Dla cząstek nieregularnych dostępne są różne definicje wielkości cząstek. Kilka powszechnie stasowanych sposobów pomiaru wielkości cząstek przedstawiono na rycinie 1.12.

Metoda mikroskopowa jest pracochłonna, jeżeli nie korzysta się z programów komputerowych analizujących obraz mikroskopowy. W przypadku zastosowania wspomaganej komputerowo analizy obrazu można szybko dokonać pomiaru rozmiarów cząstek. Obecnie dostępne są mikroskopy z zaawansowaną analizą obrazu, umożliwiające ocenę morfologii cząstek (tomografia mikroskopowa). Analiza polega na rejestracji obrazów pojedynczych cząstek (bez względu na wielkość). Przykładowy wynik takiej analizy przedstawiono na rycinie 1.13. Przystawki pozwalają napylić proszek na płytki bez konieczności zawieszenia w cieczy. Jednocześnie program komputerowy oblicza współczynnik kolistości cząstek, a także wydłużenia i wypukłości (dla cząstek sferycznych współczynniki wynoszą 1,0 i są tym mniejsze, im bardziej kształt cząstki odbiega od sferycznego).

Rycina 1.12. Powszechnie stosowane miary wielkości cząstki dla obrazu dwuwymiarowego (według FP XI: 2.9.37.-1).

Rycina 1.13. Wielkość i kształt cząstek karbamazepiny – metoda mikroskopowa z analizą morfometryczną obrazu (Morphologi G3, prod. Malvern).

1.4.3. Licznik przepływowy (metoda z elektrodetekcją)

W metodzie z elektrodetekcją wykorzystuje się licznik Coultera, który rejestruje zmiany napięcia elektrycznego (impuls napięciowy) wywołane przejściem cząstek ciała stałego przez otwór kapilarny. Analizie poddaje się zawiesinę badanego proszku w elektrolicie, w którym się on nie rozpuszcza. W elektrolicie umieszczone są dwie elektrody, z których jedna znajduje się w szklanej rurze mającej w dolnej części skalibrowany otwór (ryc. 1.14). Przepływ określonej objętości zawiesiny przez ten otwór wywołany jest za pomocą pompy próżniowej. Cząstki ciała stałego, przechodząc przez otwór, zmniejszają przepływ elektrolitu, co powoduje zmiany napięcia elektrycznego na elektrodach. Wywołane w ten sposób impulsy elektryczne proporcjonalne są do objętości cząstek.

Rycina 1.14. Schemat licznika Coultera.

1.4.4. Dyfrakcja laserowa i spektroskopia korelacji fotonowej

Dyfrakcja laserowa i spektroskopia korelacji fotonowej są to najnowocześniejsze techniki pomiaru wielkości cząstek.

Dyfraktometr laserowy (ang. laser diffractometer – LD). W technice tej wykorzystuje się zjawisko rozpraszania (dyfrakcji) światła. Analiza wielkości cząstek metodą dyfrakcji światła laserowego jest opisana w farmakopei (FP XI: 2.9.31). W tej metodzie użyte jest światło laserowe ze względu na bardzo dużą spójność wiązki. Jeżeli cząstka nieprzezroczysta znajdzie się na drodze promieni świetlnych, to ulegają one rozproszeniu w różnych kierunkach. Kąt rozproszenia zależy od wielkości cząstki (im mniejsze cząstki, tym większy kąt). Rozproszone światło pada, poprzez soczewkę, na fotodiody detektora – w różnej odległości od punktu, gdzie pada promień nierozproszony i z różną intensywnością (ryc. 1.15). Dzięki soczewce światło rozproszone pod jednakowym kątem, niezależnie od tego, na której z cząstek zostało rozproszone, pada na fotodiody położone w tej samej odległości od centrum.

Ponieważ promień laserowy napotyka na swej drodze wiele cząstek o różnych rozmiarach, sygnały pochodzące z diody są bardzo złożone i muszą być poddane skomplikowanej analizie matematycznej za pomocą programu komputerowego. Wynik ostateczny obrazuje rozkład wielkości cząstek – udział procentowy cząstek zawierających się w poszczególnych przedziałach wielkości (patrz ryc. 1.9). Dla niesferycznych cząstek otrzymuje się rozkład wielkości równoważnych im kulek, ponieważ model optyczny, na którym opiera się metoda, zakłada ich sferyczność.

Za pomocą tej techniki możliwy jest pomiar cząstek w zakresie od 0,05 µm do 2000 µm. Metoda wykorzystywana jest do pomiaru wielkości cząstek w zawiesinach i emulsjach, a dzięki odpowiednim przystawkom aparaty mogą również służyć do pomiaru cząstek w stanie suchym, m.in. w aerozolach.

Metoda PCS (ang. photon correlation spectroscopy – spektroskopia korelacji fotonowej). Metoda ta opiera się na zjawisku ruchu cząstek (ruchy Browna) i wykorzystywana jest w niej zależność szybkości tych ruchów od wielkości cząstek. Śledzić można ruchy cieplne cząstek poprzez zmiany w rozpraszaniu światła, co pozwala określić wielkość cząstek. Metoda wykorzystuje dynamikę rozpraszania światła.

Rycina 1.15. Zasada działania urządzenia do badania wielkości cząstek metodą dyfrakcji światła laserowego.

1.5. Badanie powierzchni właściwej i porowatości ciał stałych

Jak już wcześniej podano (patrz str. 4), wiele cech fizycznych proszków determinowanych jest ich właściwościami powierzchniowymi, w tym wielkością powierzchni. Jeżeli cząstki proszku są porowate, powierzchnia rośnie wielokrotnie. Farmakopea opisuje sposób analizy powierzchni właściwej proszków (FP XI: 2.9.26) oraz ich porowatości (FP XI: 2.9.32).

Powierzchnia właściwa proszku oznaczana jest przez fizyczną adsorpcję gazu, np. azotu lub kryptonu. Badanie prowadzi się w temperaturze ciekłego azotu. Mierzy się (np. wolumetrycznie) ilość zaadsorbowanego gazu w warstwie monomolekularnej na próbce proszku o masie tak dobranej, aby jej powierzchnia właściwa wynosiła co najmniej 0,5–1 m².

Cząstki proszku (również ciała stałe w postaci wyprasek, ekstrudatów, granulatów itp.) mogą mieć pory typu otworów, kanałów, jam, szczelin. Oprócz porów otwartych mogą być również obecne pory zamknięte (nie mogą do nich docierać ciecze). Analiza porowatości obejmuje badanie wielkości porów otwartych. Farmakopealna metoda opiera się na pomiarze objętości rtęci ulegającej intruzji do porów ciała stałego jako funkcji zastosowanego ciśnienia (metoda porozymetrii rtęciowej). Ciśnienie, jakie należy zastosować, jest odwrotnie proporcjonalne do wewnętrznej średnicy porów. Odczyty wieloetapowego pomiaru można przetworzyć na średnice porów i przedstawić rozkład ich wielkości (podobnie jak rozkład wielkości cząstek podany na ryc. 1.9). Przestrzenie między cząstkami proszku są traktowane w obliczeniach również jako pory.