Farmakoekonomika - ebook

AUTORZY

Mgr biol. Marta Banaszczyk-Ruś

Doktorant, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med., dr n. o zdr. Aleksandra Baran-Kooiker

Dr n. med. Tomasz Bochenek

Zakład Badań nad Żywieniem i Lekami,

Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu,

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Prof. n. med. i n. o zdr., dr. hab. n. ekon. Marcin Czech

Zakład Farmakoekonomiki, Instytut Matki i Dziecka;

Szkoła Biznesu Politechniki Warszawskiej

Dr hab. n. farm. Mariola Drozd, prof. UML

Katedra i Zakład Nauk Humanistycznych i Medycyny Społecznej,

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Mgr farm. Dominik Dziurda

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej w Warszawie

Dr hab. Paweł Kawalec, prof. UJ

Zakład Badań nad Żywieniem i Lekami,

Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu,

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Mgr Katarzyna Kędzior

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej w Warszawie

Dr n. farm. Dorota Kopciuch

Katedra i Zakład Farmakoekonomii i Farmacji Społecznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego

w Poznaniu

Mgr Anna Kordecka

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej,

Pion Metodyki Oceny Świadczeń w Krakowie

Dr hab. n. farm. Krzysztof Kus

Katedra i Zakład Farmakoekonomii i Farmacji Społecznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego

w Poznaniu

Lek. med. Kamila Malinowska

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Mgr Krzysztof Malinowski

II Klinika Kardiologii, Wydział Lekarski

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr n. o zdr. Paweł Moćko

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Wydział Świadczeń Opieki Zdrowotnej,

Zespół Zamiejscowy w Krakowie

Dr n. o zdr. Magdalena Mrożek-Gąsiorowska

Zakład Ekonomiki Zdrowia i Zabezpieczenia Społecznego,

Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu,

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Mgr Rafał Nowak

Zakład Badań nad Żywieniem i Lekami,

Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu,

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Joanna Parkitna

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Dr n. med., mgr ekon. Paweł Petryszyn

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej,

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich

we Wrocławiu

Dr n. farm. Piotr Ratajczak

Katedra i Zakład Farmakoekonomii i Farmacji Społecznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego

w Poznaniu

Dr n. o zdr. Ewa Stawowczyk

Wydział Nauk o Zdrowiu,

Akademia Techniczno-Humanistyczna w Bielsku-Białej

Dr n. med. Monika Szkultecka-Dębek

Healtcare and Consulting Monika Szkultecka-Dębek

w Warszawie

Dr n. biol. Katarzyna Śladowska

Zakład Hematologii Eksperymentalnej,

Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych,

Uniwersytet Jagielloński

Dr n. o zdr. Tomasz Tatara

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji,

Wydział Oceny Technologii Medycznych,

Dział Programów Polityki Zdrowotnej

Dr n. med. Roman Topór-Mądry

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji;

Katedra Epidemiologii i Badań Populacyjnych,

Instytut Zdrowia Publicznego, Wydział Nauk o Zdrowiu,

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Mgr Agnieszka Włodarczyk

Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

Mgr farm. Aleksandra Zachariasz

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej,

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dr n. farm. Tomasz Zaprutko

Katedra i Zakład Farmakoekonomiki i Farmacji Społecznej,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego

w PoznaniuWYKAZ NAJWAŻNIEJSZYCH SKRÓTÓW

----------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ABM ang. agent-base model

model analizy indywidualnych przypadków

AE ang. economic analysis

analiza ekonomiczna

AF ang. atrial fibrillation

migotanie przedsionków

AI ang. artificial intelligence

sztuczna inteligencja

AOTM Agencja Oceny Technologii Medycznych

AOTMiT Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

ARR ang. absolute risk reduction

bezwzględne zmniejszenie ryzyka

BIA ang. budget impact analysis

analiza wpływu na budżet

CBA ang. cost-benefit analysis

analiza wydajności kosztów; analiza koszty–korzyści; analiza kosztów–korzyści

CCA ang. cost-consequence analysis

analiza konsekwencji kosztów; analiza koszty–konsekwencje; analiza kosztów–konsekwencji

CCT ang. controlled clinical trial

kontrolowane badanie kliniczne

CKD ang. chronic kidney disease

przewlekła choroba nerek

CE fr. Conformité Européenne

oznakowanie CE

CEA ang. cost-effectiveness analysis

analiza efektywności kosztów; analiza koszty–efektywność; analiza kosztów–efektywności

CER ang. cost-effectiveness ratio

współczynnik koszty–efektywność

CI ang. confidence interval

przedział ufności

CMA ang. cost minimization analysis

analiza minimalizacji kosztów

CUA ang. cost-utility analysis

analiza użyteczności kosztów; analiza koszty–użyteczność; analiza kosztów–użyteczności

DALY ang. disability-adjusted life year

lata życia skorygowane o niepełnoprawność

DCE ang. discrete choice experiment

eksperyment wyborów dyskretnych

DDD ang. defined aaily doses

zdefiniowane dawki dobowe

DES ang. discrete event simulation

symulacja zdarzeń dyskretnych

DSA ang. deterministic sensitivity analysis

deterministyczna analiza wrażliwości

DTM ang. dynamic transmission modeling

modelowanie transmisji dynamicznej

DW ang. disability weight

waga niesprawności pojedynczej jednostki

EMA ang. European Medicines Agency

Europejska Agencja Leków

EBM ang. evidence based medicine

medycyna oparta na dowodach naukowych

ECOG ang. Eastern Cooperative Oncology Group

EUnetHTA ang. European network for HTA

EUT ang. expected utility theory

teoria oczekiwanej użyteczności

FCM ang. friction cost method

metoda kosztów frykcyjnych

FCA ang. friction cost approach

metoda kosztów frykcyjnych

FDA ang. Food and Drug Administration

Agencja Żywności i Leków

FV ang. future value

przyszła wartość

GBD ang. Global Burden of Disease

GI ang. gross income

przeciętna płaca

GUS Główny Urząd Statystyczny

H2H ang. head-to-head

porównanie bezpośrednie

HAS fr. Haute Autorité de Santé

HCA ang. human capital approach

metoda kapitału ludzkiego

HR ang. hazard ratio

hazard względny

HRQoL ang. health related quality of life

jakość życia zależna od zdrowia

HUI ang. Health Utility Index

HUI:2 ang. Health Utility Index: 2

HUI:3 ang. Health Utility Index: 3

HTA ang. health technology assessment

ocena technologii medycznych

ICBR ang. incremental cost-benefit ratio

inkrementalny współczynnik kosztów-korzyści

ICER ang. incremental cost-effectiveness ratio

inkrementalny współczynnik kosztów efektywności

ICF ang. International Classification of Functioning, Disability and Health

Międzynarodowa Klasyfikacja Funkcjonowania, Niepełnosprawności i Zdrowia

ICUR ang. incremental cost-utility ratio

inkrementalny współczynnik kosztów użyteczności

INAHTA ang. International Network of Agencies for Health Technology Assessment

ISPOR ang. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research

IT ang. information technology

techologia informacyjna

IQWIG niem. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

ITT ang. intention-to-treat analysis

analiza zgodna z intencją leczenia

JST jednostka samorządu terytorialnego

KOS-zawał kompleksowa opieka nad świadczeniobiorcą z zawałem serca

LYG ang. life years gained

zyskane lata życia

LYs ang. life years

lata życia

LYS ang. life years saved

zaoszczędzone lata życia

MACE ang. major adverse cardiac event

poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowych

MAIC ang. matching-adjusted indirect comparison

porównanie pośrednie z dopasowaniem populacji

MAUF ang. multi-attribute utility functions

funkcje wieloatrybutowej użyteczności

MAUT ang. multi-attribute utility theory

wieloatrybutowa teoria użyteczności

MAVF ang. multi-attribute value functions

funkcje wieloatrybutowej wartości

MBD medyczne bazy danych

MCDA ang. multiple criteria decision analysis

wielokryterialna analiza decyzyjna

MD(s) ang. medical device(s)

wyrób (wyroby) medyczne

MeSH ang. Medical Subject Headings

mITT ang. modified intention-to-treat analysis

zmodyfikowana analiza zgodna z intencją leczenia

MTC ang. mixed treatment comparison

porównanie o mieszanej strukturze dowodów

MZ Ministerstwo Zdrowia

NFZ Narodowy Fundusz Zdrowia

NICE ang. National Institute for Health and Care Excellence

NMA ang. network meta-analysis

metaanaliza sieciowa

NNH ang. number needed to harm

liczba pacjentów, których należy poddać działaniu analizowanej interwencji zamiast komparatora, aby wystąpiło niekorzystne zdarzenie kliniczne u jednego z nich, w określonym czasie

NNT ang. number needed to treat

liczba pacjentów, których poddać działaniu analizowanej interwencji zamiast komparatora, aby zapobiec niekorzystnemu zdarzeniu klinicznemu u jednego z nich, w określonym czasie

OECD ang. Organization for Economic Cooperation and Development

Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju

OPK Ośrodek Powstawania Kosztów

OR ang. odds ratio

iloraz szans

PBM ang. Pharmacy Benefit Management

PICO ang. population – intervention – comparator – outcome

populacja – interwencja – komparator – punkty końcowe

PICOs ang. population – intervention – comparator – outcome – study

populacja – interwencja – komparator – punkty końcowe – badania

PIP fr. Poly Implant Prothèse

silikonowe implanty piersi

PKB produkt krajowy brutto

POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc

PP ang. per protocol analysis

analiza zgodna z protokołem badania

PPZ program polityki zdrowotnej

PREMs ang. patient reported experience measures

PRISMA ang. preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses

PROMs ang. patient reported outcome measures

PSA ang. probabilistic sensitivity analysis

probabilistyczna analiza wrażliwości

PV ang. present value

teraźniejsza wartość

QALY(s) ang. quality adjusted life year(s)

rok (lata) życia skorygowane o jakość

QALYG ang. quality adjusted life years gained

zyskane lata życia skorygowane o jakość

QoL ang. quality of life

jakość życia

RCT ang. randomized controlled trial

randomizowane badanie kliniczne

RDTL ratunkowy dostęp do technologii lekowych

RP Rada Przejrzystości

RR ang. relative risk

ryzyko względne

RRMS ang. relapsing-remitting multiple sclerosis

rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego

RRR ang. relative risk reduction

względne zmniejszenie ryzyka

RSS ang. risk sharing schemes

instrumenty dzielenia ryzyka

RWD ang. real world data

dane rzeczywiste, odzwierciedlające codzienną, realną praktykę medyczną

RWE ang. real world evidence

dowody naukowe uzyskane na podstawie analizy danych rzeczywistych

SD ang. standard deviation

odchylenie standardowe

SF-36 ang. short form health survey

SG ang. standard gamble

metoda loterii

SRK standard rachunku kosztów

śsspż środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego

STM ang. state transition modeling

modelowanie stanów przejściowych

TLV szw. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket

TTO ang. time trade-off

metoda handlowania czasem

UE Unia Europejska

URPL Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

VAS ang. visual analogue scale

wizualna skala analogowa

VTS wł. Valutazione delle Tecnologie Sanitarie

WAD wielokryterialna analiza decyzyjna

WDB wartość dodana brutto

WHO ang. World Health Organization

Światowa Organizacja Zdrowia

WTP ang. willingness to pay

próg opłacalności kosztowej

YLD ang. years of life with disability

lata życia z niepełnosprawnością

YLL ang. years of life lost

utracone lata życia

ZIN niderl. Zorginstituut Nederland

ZUS Zakład Ubezpieczeń Społecznych

ZZSK zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
----------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------PAWEŁ KAWALEC
KATARZYNA ŚLADOWSKA
2
PORÓWNANIA BEZPOŚREDNIE I POŚREDNIE W RAMACH OCENY KLINICZNEJ

PORÓWNANIA BEZPOŚREDNIE

Dzięki postępowi w medycynie mamy coraz większą różnorodność opcji terapeutycznych w wielu schorzeniach, dlatego też rośnie potrzeba rzetelnej oceny i wiarygodnego wyboru najefektywniejszych opcji spośród dostępnych . Za najbardziej wiarygodne porównanie względnej skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania dwóch interwencji (lub badanej interwencji oraz placebo) uważa się porównanie bezpośrednie (ang. direct comparison; head-to-head, H2H) w ramach prawidłowo zaprojektowanego i przeprowadzonego randomizowanego badania klinicznego (ryc. 2.1).

Rycina 2.1.

Schematyczne przedstawienie porównania bezpośredniego.

Często zdarza się, że wyniki badań kontrolowanych placebo są wystarczające do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu, stąd potencjalnie mniejsze w niektórych przypadkach zainteresowane przeprowadzaniem badań bezpośrednich (H2H) porównujących analizowaną interwencję względem aktywnych komparatorów. Ponadto badania bezpośrednio porównujące aktywne interwencje są kosztowne, ponieważ wymagają zazwyczaj rekrutacji dużej liczby chorych w celu uzyskania odpowiedniej mocy testu . Porównanie danej technologii lekowej z placebo, a więc pozbawienie pacjentów w grupie kontrolnej aktywnej terapii, nie zawsze jest jednak możliwe ze względów etycznych, szczególnie gdy aktualnie stosowane leczenie uważane jest za skuteczne (np. w przypadku chorób nowotworowych); wówczas analizowaną interwencję porównuje się ze standardowo stosowaną w praktyce klinicznej terapią zamiast z placebo .

Przykładem schorzenia, w przypadku którego zaistniała potrzeba porównania efektywności różnych leków, pomimo braku badań H2H, była postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS). Początkowo, z uwagi na brak możliwości leczenia innego niż objawowe, nowe leki modyfikujące przebieg choroby – interferon beta-1a, interferon beta-1b i octan glatirameru – porównywano z zastosowaniem placebo. Pozytywne wyniki badań spowodowały, że interferon beta-1a i octan glatirameru stały się standardem leczenia RRMS, dlatego leki te oprócz placebo stanowiły komparatory w kolejnych badaniach klinicznych dla innych interwencji (np. fingolimodu, alemtuzumabu, fumaranu dimetylu). Nie prowadzono natomiast badań randomizowanych bezpośrednio porównujących poszczególne leki modyfikujące przebieg choroby, takie jak natalizumab, teryflunomid, alemtuzumab, peginterferon, mitoksantron, daklizumab . Z uwagi na dostępność wielu opcji terapeutycznych w stwardnieniu rozsianym pojawiła się więc potrzeba wiarygodnego porównania ich efektywności w przypadku braku badań klinicznych umożliwiających bezpośrednie porównanie.

PORÓWNANIA POŚREDNIE

W opisanym powyżej przypadku z RRMS lub podobnej sytuacji braku badań klinicznych (lub niedostatecznych danych) bezpośrednio porównujących dwie interwencje, tj. analizowaną technologię (A) i komparator (C), istnieje możliwość przeprowadzenia porównania pośredniego (ang. indirect comparison). Niezbędnym wymogiem do wykonania porównania pośredniego jest dostępność osobnych, wiarygodnych badań pierwotnych bądź metaanaliz, w których zestawiane interwencje badano w odniesieniu do tej samej trzeciej interwencji (B), określanej mianem wspólnego komparatora, stanowiącego rodzaj pomostu umożliwiającego odniesienie do siebie wyników badań klinicznych dotyczących pośrednio porównywanych interwencji alternatywnych. Pierwotne badania uwzględnione w porównaniu pośrednim powinny być zidentyfikowane na podstawie przeglądu systematycznego. Wspólnym komparatorem może być zarówno placebo, jak i substancja aktywna. Przeprowadzenie porównania pośredniego rozpatrywane jest, gdy:

■ nie ma badań porównujących bezpośrednio interwencję A vs C i jednocześnie

■ dostępne są badania bezpośrednio porównujące interwencję A vs B oraz B vs C.

W sytuacji gdy powyższe warunki zostaną spełnione, należy ocenić homogeniczność (jednorodność) pierwotnych badań klinicznych, na których ma być oparte porównanie pośrednie . W tym celu, podobnie jak przed wykonaniem metaanalizy, bierze się pod uwagę następujące aspekty:

■ typ badania – porównanie pośrednie można przeprowadzić jedynie z uwzględnieniem badań tego samego typu, np. randomizowane vs randomizowane, nierandomizowane vs nierandomizowane, obserwacyjne vs obserwacyjne; niedozwolone jest porównanie badań różnego typu, np. randomizowanego vs obserwacyjnego;

■ poziom wiarygodności badań klinicznych – badania powinny cechować się podobną jakością metodologiczną ocenianą np. za pomocą narzędzia Cochrane Collaboration czy skali JADAD dla badań randomizowanych bądź w skali NOS (ang. Newcastle Ottawa scale) dla badań nierandomizowanych z grupą kontrolną;

■ charakterystykę analizowanych populacji włączonych do badania – powinna być podobna zarówno w grupach w obrębie tego samego badania, jak i pomiędzy rozpatrywanymi badaniami pod względem cech demograficznych i klinicznych (przebiegu choroby, stanu zdrowia pacjentów);

■ zastosowane procedury medyczne – powinny to być te same substancje w grupie kontrolnej (wspólnego komparatora), podawane w ten sam sposób i według takiego samego schematu dawkowania;

■ długość okresu leczenia/obserwacji – powinien być taki sam pomiędzy badaniami lub możliwie zbliżony;

■ punkty końcowe i sposób ich raportowania – powinny być identycznie zdefiniowane, raportowane w takim samym (lub bardzo zbliżonym) okresie obserwacji oraz przedstawione w taki sam sposób, np. jako średnie wraz z odchyleniem standardowym (niedozwolone jest porównywanie średniej z medianą) .

Dokładną analizę metodyki i różnic pomiędzy badaniami należy przedstawić w formie tabelarycznego zestawienia. Porównanie pośrednie jest tym bardziej wiarygodne (i uprawnione), im większa jest homogeniczność (jednorodność) pierwotnych badań klinicznych, na których zostało oparte, pod względem metodycznym, klinicznym i statystycznym. Jeżeli różnice pomiędzy badaniami zostaną uznane za zbyt duże (badania są heterogeniczne), należy odstąpić od przeprowadzenia obliczeń, gdyż takie porównanie byłoby mało wiarygodne .

Interpretacja wyników jakichkolwiek porównań pośrednich powinna być bardzo ostrożna i uwzględniać zidentyfikowane ograniczenia oraz ocenę ich ewentualnego wpływu na wyniki końcowe porównania.

Wyróżniane są następujące rodzaje i metody porównań pośrednich:

■ pośrednie nieskorygowane lub proste (ang. unadjusted or naive indirect comparison);

■ porównanie z dostosowaniem/skorygowane porównanie pośrednie (ang. adjusted indirect comparison);

■ metaanaliza sieciowa/porównanie o mieszanej strukturze dowodów (ang. network metaanalysis/mixed treatment comparison).

Porównanie pośrednie nieskorygowane

Najprostszym typem porównania pośredniego jest porównanie pośrednie nieskorygowane (naiwne, bez dostosowania). Polega ono na porównaniu/zestawieniu wyników raportowanych w indywidualnych ramionach (grupach) z różnych badań tak, jakby pochodziły z tego samego randomizowanego badania pierwotnego , tj. oszacowane są bezwzględne efekty zastosowania interwencji w poszczególnych ramionach badawczych (ryc. 2.2). Przykładem może być sytuacja, gdy mamy dwa badania randomizowane uwzględniające porównanie interwencji A vs B oraz B vs C. Jeżeli ryzyko zgonu dla interwencji A wynosi 48%, a dla interwencji C 65%, to nieskorygowane porównanie może sugerować, że terapia A jest bardziej skuteczna niż C, ponieważ wiąże się z niższym ryzykiem zgonu. Wnioskowanie takie byłoby jednak obarczone dużym błędem ze względu na różnice w metodach prowadzenia poszczególnych badań klinicznych czy różne charakterystyki włączonych do tych badań pacjentów, które mają wpływ na uzyskane po zastosowaniu poszczególnych interwencji wyniki. Wykazana w przypadku porównania pośredniego nieskorygowanego relacja efektów klinicznych obu interwencji może być przeszacowana lub niedoszacowana, co może skutkować nieprawidłowymi wnioskami. Ze względu na powyższe ograniczenia unika się wykorzystywania wyników nieskorygowanych porównań pośrednich do formułowania wniosków odnośnie do relacji skuteczności i bezpieczeństwa porównywanych interwencji.

Rycina 2.2.

Schematyczne przedstawienie porównania pośredniego nieskorygowanego.

Porównanie pośrednie skorygowane

Porównanie pośrednie skorygowane (z dostosowaniem) polega na porównaniu interwencji badanej oraz alternatywnej, dostosowanych zgodnie z wynikami ich porównania z trzecią wspólną interwencją (wspólnym komparatorem) stosowaną w grupach kontrolnych odrębnych badań klinicznych, tak aby siła prób randomizowanych była zachowana. W tym przypadku oprócz identyfikacji pierwotnych badań klinicznych ze wspólnym komparatorem niezbędne jest także założenie, że względna efektywność poszczególnych interwencji nie różni się między badaniami (ryc. 2.3) .

Rycina 2.3.

Schematyczne przedstawienie porównania pośredniego skorygowanego.

Modelem porównania pośredniego skorygowanego najczęściej stosowanym jest metoda zaproponowana po raz pierwszy w 1997 r. przez Buchera, która może być stosowana jedynie do badań dwuramiennych. W metodzie Buchera analizowane są różnice pomiędzy interwencją badaną a interwencją alternatywną w dwóch (lub więcej) badaniach klinicznych, przy czym randomizacja do oryginalnie przydzielonych grup pacjentów zostaje zachowana, a pośrednie porównanie interwencji A i C jest skorygowane przez wyniki ich bezpośredniego porównania ze wspólnym komparatorem B .

Przy dostępności badań zawierających bezpośrednie porównanie A vs B oraz B vs C wynik takiego porównania można opisać wzorem:

ΕA/C = ΕA/B – ΕC/B

war (ΕA/C) = war (ΕA/B) + war(ΕC/B)

w którym:

ΕA/C – wypadkowy efekt kliniczny zastosowania interwencji A w odniesieniu interwencji C;

ΕA/B – wypadkowy efekt kliniczny zastosowania interwencji A w odniesieniu wspólnego komparatora (B);

ΕC/B – wypadkowy efekt kliniczny zastosowania interwencji C w odniesieniu wspólnego komparatora (B);

war (Εi/j) – wariancja wypadkowego efektu klinicznego porównywanych interwencji i oraz j.

Przy określeniu wyników porównania pośredniego dla zmiennych dychotomicznych (OR, RR) lub zmiennych typu czas do zdarzenia (HR) przy określeniu wypadkowych efektów klinicznych uwzględnia się transformację logarytmiczną, tj. uwzględniono zlogarytmowane wartości parametrów efektywności (Εi/j) z powyższego wzoru .

Przykładowy sposób przedstawienia porównania interwencji A z interwencją C z wykorzystaniem wspólnego komparatora B, na podstawie danych dychotomicznych wyekstrahowanych z dwóch różnych badań klinicznych, zamieszczono w tabeli 2.1 oraz na rycinie 2.4.

Tabela 2.1.

Wyniki porównania pośredniego interwencji A i C metodą Buchera poprzez wspólny komparator B

Punkt końcowy

Interwencja A
n/N (%)

Wspólny komparator

Interwencja C
n/N (%)

Interwencja B
n/N (%)

Interwencja B
n/N (%)

Wystąpienie efektu klinicznego

42/219 (19,2%)

22/110 (20,0%)

7/84 (8,3%)

3/80 (3,8%)

Wyniki porównań bezpośrednich

RR = 0,96

RR = 0,45

Wynik porównania pośredniego

RR = 2,13 ; p > 0,05

n – liczba pacjentów, u których wystąpił oceniany punkt końcowy; N – liczba wszystkich pacjentów w grupie; RR – ryzyko względne, 95% CI – 95% przedział ufności

Rycina 2.4.

Zapis graficzny przeprowadzonego porównania pośredniego między interwencjami A i C przez wspólny komparator B.

Inną metodę porównania pośredniego stanowi porównanie pośrednie z dopasowaniem populacji (ang. matching-adjusted indirect comparison, MAIC), które ma na celu bardziej wiarygodne porównanie dwóch interwencji, z uwzględnieniem różnic pomiędzy badaniami w rozkładzie zmiennych wpływających na wynik (tj. pod względem kluczowych czynników rokowniczych dla danego schorzenia, np. wieku, stadium choroby, liczby stosowanych wcześniej terapii). Dzięki zastosowaniu tej metody możliwe jest zmniejszenie niejednorodności (heterogeniczności) klinicznej, będącej następstwem odmiennych charakterystyk wyjściowych pacjentów uczestniczących w badaniach wykorzystanych do porównania. Do przeprowadzenia MAIC niezbędny jest dostęp do wyników indywidualnych pacjentów, w przeciwieństwie do klasycznego porównania pośredniego uwzględniającego zagregowane wyniki dla wszystkich chorych. W ramach MAIC, na podstawie indywidualnych danych chorych, przeprowadza się ważenie efektu interwencji, aby oszacować, jaki wynik zdrowotny powinien być osiągnięty w populacji badania z ramienia stosującego komparator .

Metaanaliza sieciowa/porównania o mieszanej strukturze dowodów

Metaanaliza sieciowa (ang. network metaanalysis, NMA) lub porównanie o mieszanej strukturze dowodów (ang. mixed treatment comparison, MTC) są terminami często stosowanymi zamiennie, odnoszącymi się do sytuacji wymagających jednoczesnego porównania trzech lub więcej interwencji .

W NMA/MTC przed przystąpieniem do analizy danych należy z dostępnych badań randomizowanych, dotyczących stosowania interesujących nas interwencji w określonym wskazaniu klinicznym, stworzyć sieć pokazującą, dla których interwencji dostępne są porównania bezpośrednie, a dla których jedynie pośrednie (ryc. 2.5). W sieci takiej każdy „węzeł” oznacza analizowaną interwencję, a każda linia pomiędzy „węzłami” reprezentuje bezpośrednie porównanie między interwencjami. Grubsza linia wskazuje na większą liczbę bezpośrednich porównań – cyfra przy każdej linii oznacza liczbę badań, w których porównywano dane interwencje . Wiarygodność wnioskowania na podstawie metaanalizy sieciowej jest tym większa, im więcej porównań bezpośrednich znajduje się w sieci .

W porównaniu mieszanym (MTC) znajduje się co najmniej jedna para interwencji porównywanych zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio – w takim przypadku co najmniej jedna pętla w sieci jest zamknięta (ryc. 2.5 b, c). Rozpatrując przykład b) z ryciny 2.5 – dla interwencji A i B istnieje porównanie bezpośrednie AB, a także porównanie pośrednie przez badania AD, DC, BC . Łączenie danych uzyskanych z porównań bezpośrednich i pośrednich pozwala na wzmocnienie mocy statystycznej wyników analizy .

NMA/MTC przeprowadza się w sytuacji, gdy dostępnych jest relatywnie dużo badań klinicznych dla poszczególnych interwencji, a ich charakterystyki są zbliżone. Pozwalają one także na ilościową ocenę prawdopodobieństwa, czy dana interwencja jest skuteczniejsza od pozostałych, a także uszeregowanie interwencji od najbardziej do najmniej skutecznej w kontekście ocenianych punktów końcowych. Niemniej jednak wyniki NMA/MTC należy traktować z ostrożnością, ponieważ podlegają tym samym błędom systematycznym, co porównania pośrednie, a na wynik ma wpływ niejednorodność kliniczna i metodologiczna pomiędzy badaniami .

Rycina 2.5.

Przykładowe schematy sieci w metaanalizie sieciowej: a) przykład sieci bez zamkniętej pętli; b) przykład sieci z zamkniętą pętlą; c) przykład sieci z dwoma zamkniętymi pętlami. A, B, C, D, E – porównywane interwencje („węzły” sieci). Cyfry na każdej linii oznaczają liczbę badań, w których porównywano bezpośrednio interwencje.

Zgodnie z wytycznymi oceny technologii medycznych zaleca się przeprowadzenie porównania mieszanego/sieciowego metodą Bayesa lub metaanalizy sieciowej metodą Lumleya (ang. Lumley network meta-analysis). W ramach przeglądów systematycznych lub analiz klinicznych, w przypadku porównań mieszanych, obejmujących zarówno porównania bezpośrednie, jak i pośrednie, wyniki samych porównań bezpośrednich należy przedstawić osobno i niezależnie od wyników porównania mieszanego. W każdym przypadku wyniki porównania pośredniego powinny być poddane wszechstronnej interpretacji z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń. Ponadto zalecane jest przeprowadzenie analizy wrażliwości, polegającej na przedstawieniu wyników i wniosków, z uwzględnieniem i bez uwzględnienia badań, które znacząco odbiegały od pozostałych włączonych do analizy .

Piśmiennictwo

1. Song F, Altman DG, Glenny AM i wsp. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ 2003; 326(7387): 472.

2. Szwarc N, Kaczorek-Juszkiewicz A, Kalbarczyk A. Porównania pośrednie w analizach klinicznych ocenianych przez AOTMiT – przegląd i opis zastosowanych metod. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, Warszawa, sierpień 2019.

3. Niżankowski R, Bała M i wsp. Analiza efektywności. Priorytety zdrowotne – narzędzia oceny i analizy. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne Vesalius, Kraków 2002.

4. Gajewski P, Jaeschke R Brożek J. Podstawy EBM czyli medycyny opartej na danych naukowych dla lekarzy i studentów medycyny. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2008.

5. Tramacere I, Del Giovane C, Salanti G i wsp. Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; Issue 9. Art. No.: CD011381.

6. Collaboration Cochrane. Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions. 2011.03. Wersja 5.1.0.

7. AOTMIT. Wytyczne Oceny Technologii medycznych (HTA). Wersja 3.0. Warszawa, sierpień 2016.

8. Wells GA, Sultan SA, Chen L i wsp. Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in Meta-Analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2009.

9. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE i wsp. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997; 50: 683–691.

10. Edwards SJ, Clarke MJ, Wordsworth S i wsp. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2009; 63(6): 841–854.

11. Vandermeer BW, Buscemi N, Liang Y i wsp. Comparison of meta-analytic results of indirect, direct, and combined comparisons of drugs for chronic insomnia in adults: a case study. Medical Care. 2007; 45(10 Supl 2): 166–172.

12. Signorovitch JE, Skirica V, Erder MH i wsp. Matching-Adjusted Indirect Comparisons: A New Tool for Timely Comparative Effectiveness Research. Value In Health 2012; 15: 940–947.

13. Tonin FS, Rotta I, Mendes AM i wsp. Network meta-analysis: a technique to gather evidence from direct and indirect comparisons. Pharm Pract (Granada). 2017; 15(1): 943.

14. Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Statistics in Medicine. 2004; 23(20): 3104–3124.

15. Rouse B, Chaimani A, Li T. Network Meta-Analysis: An Introduction for Clinicians. Intern Emerg Med. 2017; 12(1): 103–111.

16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107325/ .

17. European network for Health Technology Assessment (EunetHTA). COMPARATORS & COMPARISONS: Direct and indirect comparison. Guideline. February 2013.