Farmakologia. Mechanizmy - leki - farmakoterapia oparta na faktach. Tom 1 - ebook

Spis rozdziałów

tomu 1

Część I

OGÓLNE MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW

1. Farmakologia – definicja i rodzaje leków

2. Farmakodynamika

Część II

FARMAKOLOGIA PODSTAWOWA

3. Leki autonomicznego układu nerwowego

4. Farmakologia autakoidów

5. Immunofarmakologia

Część III

LEKI UŻYWANE W ZWALCZANIU INFEKCJI

6. Farmakobiologia infekcji bakteryjnych

7. Środki odkażające

8. Leki przeciwbakteryjne i przeciw drobnoustrojom atypowym

9. Leki przeciwwirusowe

10. Leki przeciwgrzybicze

11. Leki używane w zakażeniach pierwotniakami

12. Leki używane w zakażeniach robakami

13. Farmakologia w medycynie podróży

Część IV

FARMAKOLOGIA SCHORZEŃ UKŁADÓW I NARZĄDÓW

14. Leki obwodowego układu nerwowego

15. Leki ośrodkowego układu nerwowego

16. Leki wpływające na układ hormonalnySpis rozdziałów

tomu 2

Część IV

FARMAKOLOGIA SCHORZEŃ UKŁADÓW I NARZĄDÓW

17. Leki układu oddechowego

18. Leki układu pokarmowego

19. Leki układu moczowego

20. Leki używane w leczeniu niedokrwistości

21. Farmakologia płytek krwi

22. Leki wpływające na krzepliwość krwi

23. Leczenie krwią

24. Leki układu krążenia

Część V

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

25. Farmakobiologia nowotworów

26. Leki cytotoksyczne

27. Leki hormonalne

28. Leki biologiczne

29. Szczepionki przeciwnowotworowe i terapie genowe

30. Inne leki przeciwnowotworowe

31. Ogólne zasady leczenia przeciwnowotworowego

32. Chemoprewencja

Część VI

ELEMENTY FARMAKOLOGII KLINICZNEJ

33. Powstawanie leków

34. Rola biologii molekularnej w powstawaniu nowych leków

35. Farmakokinetyka

36. Zmienność odpowiedzi na lek i indywidualizacja terapii

37. Farmakogenetyka i farmakogenomika

38. Odmienności stosowania leków u osób starszych

39. Odmienności stosowania leków u dzieci

40. Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia

41. Działania niepożądane leków

42. Interakcje leków

43. Terapia monitorowana stężeniem leku w organizmie

Część VII

ELEMENTY TOKSYKOLOGII

44. Mechanizmy działania trucizn na organizm

45. Zarys postępowania w zatruciach

Część VIII

ZAGADNIENIA SZCZEGÓŁOWE

46. Leki stosowane w dermatologii

47. Leki okulistyczne

48. Farmakoterapia w położnictwie

49. Witaminy, biopierwiastki i inne suplementy diety

50. Wybrane informacje o preparatach ziołowych i innych związkach pochodzenia naturalnego

51. Preparaty dostępne bez recepty – korzyści i zagrożenia

52. Leki „sieroce” – stosowane w leczeniu chorób rzadkich

53. Lifestyle drugs oraz farmakologiczne aspekty dopingu w sporciePRZEDMOWA

„Należy dążyć do tego, aby książka była dostępna dla jej czytelników i nie obarczała ich nadmiernie. Wynika stąd konieczność ograniczenia rozmiarów niniejszego podręcznika” pisał w maju 1934 roku, w przedmowie do swojego podręcznika, nestor polskiej farmakologii – prof. Janusz Supniewski.

Po niemal 100 latach ta myśl jest wciąż aktualna, jednak zadanie wydaje się coraz trudniejsze. Współcześnie, także w zakresie fachowych informacji medycznych, cierpimy na przeładowanie informacyjne i nie wynika ono jedynie z gwałtownego postępu medycyny, ale także z codziennego nadmiaru informacji powtarzanej i zniekształcanej, o nie zawsze najwyższej wiarygodności. Wyzwaniem dla medyków staje się selekcja źródeł wiedzy i weryfikacja podawanych przez nie wiadomości, a koniecznością wyrobienie w sobie nawyku logicznego osadzenia podawanych informacji w wiedzy ogólnomedycznej i umiejętność krytycznego czytania podsumowań wyników badań klinicznych.

Pisząc niniejszy podręcznik podjęliśmy się wyboru i zaprezentowania w pełnej, jednak w możliwie „nie obarczającej czytelnika nadmiernie” formie najbardziej aktualnej wiedzy o lekach, kładąc nacisk na osadzenie ich działania w patomechanizmach chorób i sprawdzonych danych z badań klinicznych – stąd podtytuł: Mechanizmy – Leki – Farmakologia oparta na faktach.

O ile treści zawarte w książce dostosowano przede wszystkim do potrzeb programowych studiów na kierunku lekarskim, to rozszerzone omówienie zarówno podstaw farmakologii, jak też najważniejszych zagadnień z zakresu farmakologii klinicznej powinno odpowiadać potrzebom studentów większości kierunków medycznych i pokrewnych, a także zachęcić do niniejszej książki wszystkie osoby zainteresowane działaniem leków.

Bardzo chcieliśmy, aby ten autorski podręcznik zachęcał do lektury także szatą graficzną, stąd obecność w naszym zespole dwóch niezwykle utalentowanych i kreatywnych artystek: mgr Bożeny Augustyn i mgr Kingi Kuryło – twórczyń schematów i rysunków. Jesteśmy przekonani, że ich świeże spojrzenie na treści wizualne podręcznika ożywi go i ułatwi jego odbiór.

Mamy głęboką nadzieję, że oddawany w ręce Czytelników podręcznik zostanie godnym następcą naszej, tak dobrze przyjętej Farmakologii pod redakcją R. Korbuta. Pozostajemy otwarci na wszelkie uwagi, które mogą się przyczynić do jego dalszego udoskonalenia w kolejnych wydaniach.

Autorzy

Katedra Farmakologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum1. FARMAKOLOGIA – DEFINCJA I RODZAJE LEKÓW
Rafał Olszanecki

Farmakologia jest nauką zajmującą się lekami, lekiem zaś nazywamy substancję, która zmienia funkcjonowanie materii żywej w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczania choroby.

Źródłosłów „farmakologii” bierze się z greki (phármakon – lek; logos – wiedza). Co ciekawe, zbliżone brzmieniem terminy istotnie różniły się znaczeniem – phármakos oznaczał kozła ofiarnego, a phármakeia – użycie różnych substancji w czarach i obrzędach. Warto podkreślić, że definicji leku nie spełniają substancje zaliczane do tzw. leków rekreacyjnych czy leków stylu życia (life style drugs – zob. rozdz. 53), których zadaniem jest poprawa wydolności organizmu i/lub samopoczucia bez potrzeby leczenia konkretnego schorzenia.

Farmakologia opisuje przede wszystkim mechanizm działania leku na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym, narządowym, a także całego organizmu w kontekście etiologii i patogenezy choroby, a więc daje odpowiedź na pytanie, dlaczego lek działa tak, jak działa. Ta wiedza pozwala lekarzowi i farmaceucie na racjonalną ocenę potrzeby stosowania leku oraz decyzje odnośnie do zmian w terapii i niezależnie od regularnie publikowanych wytycznych leczenia poszczególnych chorób pozostaje niezbędną częścią wykształcenia przedstawicieli wszystkich zawodów medycznych, a przede wszystkim każdego uczonego biorącego udział w procesie opracowywania nowego leku.

Farmakologia jako nauka o mechanizmach działania leków jest nauką doświadczalną – opartą na eksperymentach prowadzonych in vitro oraz na modelach zwierzęcych, uzupełnienie zaś wiedzy o mechanizmach wpływu leków na patogenezę choroby, a także ocenę skuteczności leku umożliwiają dane zbierane w czasie eksperymentów medycznych i badań klinicznych z udziałem pacjentów. Opisem praktycznych aspektów stosowania leków w klinice zajmuje się farmakologia kliniczna, z której niedawno wyodrębniła się farmakoterapia oparta na faktach, przedstawiająca analizy skuteczności klinicznej i działań niepożądanych leków, na gruncie wiedzy płynącej ze stosowania zasad medycyny opartej na faktach do analizy wielkiej ilości danych z badań klinicznych.

Coraz większe zrozumienie genetycznych i molekularnych podstaw zmienności osobniczej zarówno w zakresie etiopatogenezy schorzeń dotychczas uznawanych za jednolite, jak i odpowiedzi na leczenie doprowadziło do powstania nowych dziedzin wiedzy farmakologicznej – farmakogenetyki i farmakogenomiki. Z kolei nowoczesna analiza czynników decydujących o rozpowszechnieniu i kosztach stosowania poszczególnych leków zaowocowała rozwojem farmakoepidemiologii oraz farmakoekonomiki. Ze wszystkich tych dziedzin, a także z chemii leków, czerpie farmacja, zajmująca się naukowo-technicznymi aspektami opracowywania i produkcji różnych postaci leków oraz warunkami bezpiecznego i zgodnego ze wskazaniami ich stosowania w klinice.

1.1. Rodzaje leków

Nie istnieje jedna, uniwersalna klasyfikacja leków. Dla lekarza praktyka użyteczne jest pogrupowanie ich według zastosowań (klasyfikacja terapeutyczna), należy jednak pamiętać, że jeden lek może mieć wiele, często zaskakująco różnych zastosowań. Dla celów edukacyjnych i naukowych dobrze jest więc klasyfikować leki ze względu na ich budowę oraz mechanizm działania.

Podział biorący pod uwagę budowę leku wyróżnia leki drobnocząsteczkowe oraz wielkocząsteczkowe, przy czym jako granicę przyjmuje się najczęściej masę cząsteczkową 500 Da. Chociaż nadal większość stosowanych leków stanowią substancje drobnocząsteczkowe, to w ostatnich latach obserwujemy gwałtowny przyrost leków wielkocząsteczkowych, z których większość stanowią tzw. leki biologiczne. Lek biologiczny (biofarmaceutyk) to produkt leczniczy, w którym jedna (lub więcej) substancji aktywnych wytwarzana jest złożonymi wieloetapowymi metodami biotechnologicznymi przy zastosowaniu żywych organizmów (np. bakterii, grzybów czy komórek eukariotycznych). Taki sposób wytwarzania leku cechuje się naturalną zmiennością – nawet taka sama linia komórkowa stosowana przez różnych producentów czy drobne różnice w procesie wytwarzania powodują, że otrzymywany produkt jest unikatowy. Leki biologiczne mogą więc wykazywać różnice nawet pomiędzy seriami tego samego produktu, ale w ramach zdefiniowanego zakresu, który został ustalony w trakcie badań klinicznych. Obecnie leki biologiczne to najczęściej rekombinowane białka (np. przeciwciała monoklonalne, enzymy), nierzadko poddane drobnym zmianom w sekwencji aminokwasowej lub stopniu glikozylacji cząsteczki, a czasem także sprzęgnięciu z łańcuchami glikolu polietylenowego (polyethylene glycol, PEG; pegylacja), w celu poprawy cech farmakokinetycznych. Pegylowane białka tracą wprawdzie na aktywności biologicznej, ale są mniej immunogenne (niższa immunotoksyczność) i wolniej eliminowane (dłuższy czas działania rekompensuje ubytek aktywności biologicznej) – modyfikacja w sumie sprzyja poprawie ich skuteczności. Do leków biologicznych można również zaliczyć swoiste łańcuchy RNA (ribonucleic acid – kwasy rybonukleinowe) i DNA (deoxyribonucleic acid – kwasy deoksyrybonukleinowe), także w formie oligonukleotydów. Szersza definicja terapii biologicznych obejmuje także złożone produkty dostępne na rynku, np. przeciwnowotworowe szczepionki terapeutyczne oparte na wirusach onkolitycznych (zob. cz. V), wektory wykorzystywane w terapii genowej czy komórki (często genetycznie modyfikowane): wykorzystywane w medycynie regeneracyjnej komórki macierzyste (np. Holoclar® – komórki macierzyste rąbka rogówki, do leczenia uszkodzeń pooparzeniowych rogówki oka) lub zmodyfikowane limfocyty T do zwalczania nowotworów (terapia CAR-T, zob. cz. V). Leki biologiczne pod wieloma względami różnią się od leków drobnocząsteczkowych, cechując się również innym profilem typowych działań niepożądanych, wśród których dominują różne reakcje związane z immunotoksycznością tych leków. Porównanie własności leków drobnocząsteczkowych i biologicznych przedstawiono w tabeli 1.1.

Z punktu widzenia funkcjonowania różnych leków na rynku należy również wspomnieć o ich podziale na leki oryginalne (nowatorskie substancje wdrożone do leczenia danych schorzeń i podlegające ochronie patentowej zwykle przez okres 20–25 lat) oraz leki generyczne (leki – zamienniki – zazwyczaj dużo tańsze, wprowadzane przez różne firmy po wygaśnięciu ochrony dla leku oryginalnego, najczęściej tańsze od niego). Leki generyczne w porównaniu z oryginalnymi zawierają tę samą substancję aktywną w tej samej ilości, mają tę samą postać farmaceutyczną i dostępność biologiczną oraz powinny wykazywać takie samo działanie terapeutyczne (wprowadzenie na rynek leku generycznego jest znacznie szybsze i prostsze niż leku oryginalnego – zob. rozdz. 33). Uważa się, że zamiana leku oryginalnego na generyczny nie powinna skutkować zauważalnymi różnicami w skuteczności i bezpieczeństwie terapii. Należy jednak podkreślić, że leki generyczne mogą zawierać inne substancje pomocnicze, co może powodować uchwytne różnice w działaniu klinicznym „generyków” względem leków oryginalnych.

W wypadku leków biologicznych, dla których wygasła już ochrona patentowa, pojawiające się „zamienniki” nie są określane jako leki generyczne, a terminem leki biopodobne. Ogólnie lek biopodobny to lek biologiczny, który został opracowany w taki sposób, aby być jak najbardziej podobnym do oryginalnego leku biologicznego (leku referencyjnego). Substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tym samym „bytem” pod kątem nazwy i ogólnego działania biologicznego, jednak inaczej niż w wypadku leków drobnocząsteczkowych, w ich strukturze (i szczegółach działań) mogą występować różnice. Wynika to z naturalnej zmienności metod biotechnologicznych (zob. wcześniej). Lek biopodobny powinien mieć taki sam profil skuteczności i bezpieczeństwa (np. związany ze wzbudzaniem odpowiedzi immunologicznej gospodarza) jak lek referencyjny, co powinno być poparte wynikami odpowiednich badań klinicznych. Należy jednak podkreślić, że tego typu badań brakuje i trudno przewidywać wpływ wspomnianych wyżej różnic na bezpieczeństwo i skuteczność wyłącznie na podstawie charakterystyki produktu leczniczego. Z opisanych względów, mimo dążenia do szerszego stosowania tańszych leków biopodobnych, nie zaleca się bezrefleksyjnego zastępowania oryginalnych leków biologicznych lekami biopodobnymi, a każda tego typu decyzja wymaga analizy specyfiki pacjenta, schorzenia i właściwości leku i powinna być podejmowana indywidualnie w odwołaniu do fachowego piśmiennictwa medycznego.

Tabela 1.1. Porównanie głównych cech leku drobnocząsteczkowego oraz leku biologicznego

LEK DROBNOCZĄSTECZKOWY

LEK BIOLOGICZNY

Wytwarzany najczęściej na drodze syntezy chemicznej

Wytwarzany metodami biotechnologicznymi przy zastosowaniu żywych organizmów

Wzór chemiczny i struktura ściśle zdefiniowane

Występują różnice w budowie cząsteczek, często mieszanina różniących się cząsteczek

Najczęściej duża stabilność (szczególnie termostabilność)

Najczęściej mała stabilność (szczególnie termowrażliwość)

Metabolizm najczęściej przez enzymy cytochromu p450 do aktywnych i nieaktywnych metabolitów – częste interakcje lekowe

Metabolizm niezależny od cytochromu p450 (do aminokwasów lub zasad azotowych) – rzadkie interakcje lekowe

Najczęściej liniowa zależność dawka–działanie; (łatwiejsze dawkowanie i działania farmakodynamiczne prostsze do przewidzenia)

Często nieliniowa zależność dawka–działanie (większa trudność w dawkowaniu i działania biologiczne, systemowe trudniejsze do przewidzenia)

Działania niepożądane w ujęciu klasycznym (wg Rawlinsa i Thompsona, 1977*):

• Typ A (augmented) – reakcje zależne od mechanizmu działania leku oraz jego dawki i w związku z tym możliwe do przewidzenia

• Typ B (bizarre) – reakcje niezależne ani od mechanizmu działania leku, ani od zastosowanej dawki, więc niemożliwe do przewidzenia (reakcje nadwrażliwości)

• Typ C (chronic) – reakcje zależne od właściwości toksycznych i dawki skumulowanej leku, występujące w przebiegu terapii przewlekłej

• Typ D (delayed) – reakcje zależne od właściwości toksycznych leku i opóźnione w czasie

• Typ E ( end of use) – reakcje „z odbicia”, wywołane odstawieniem leku

• Typ F (failure) – brak skuteczności leku

Działania niepożądane niepoddające się klasycznemu podziałowi; większość działań związana z immunotoksycznością; proponowana klasyfikacja**:

• Typ alfa (α) – reakcje zależne od uwalniania cytokin

• Typ beta (β) – reakcje nadwrażliwości wobec leku (opóźnionej lub natychmiastowej)

• Typ gamma (γ) – reakcje związane z nasileniem u pacjenta zaburzeń o typie autoimmunizacji lub immunosupresji

• Typ sigma (δ) – reakcje krzyżowe z innymi, niż punkt uchwytu dla leku, antygenami pacjenta

• Typ ypsilon (ε) – reakcje o podłożu nieimmunologicznym, związane z niemożliwymi do przewidzenia efektami działania leku u pacjenta

Łatwa decyzja o zastosowaniu tańszego zamiennika (leku generycznego)

Decyzja o zastosowaniu tańszego zamiennika (leku biopodobnego) poparta danymi z piśmiennictwa fachowego, a najlepiej wynikami kontrolowanych badań klinicznych

Łatwe, szerokie stosowanie: najczęściej droga doustna; szeroka dostępność – zapisywany przez lekarzy ogólnych i specjalistów

Trudniejsze stosowanie: zazwyczaj droga pozajelitowa; ograniczona dostępność – zapisywany przez lekarzy specjalistów, czasem wyłącznie w ramach programów lekowych Ministerstwa Zdrowia lub stosowany w ramach badań klinicznych***

* Rawlins M.D., Thompson J.W.: Pathogenesis of adverse drug reactions. W: D.M. Davies (red.), Textbook of Adverse Drug Reactions. Oxford University Press, Oxford 1977: 10.

** Pichler W.J.: Averse side-effects to biological agents. Allergy 2006, 61(8): 912–920.

*** Obecnie dąży się do rozszerzenia dostępności leków biologicznych (umożliwienie zapisywania lekarzom opieki podstawowej oraz dostępność niektórych leków w aptekach).

1.2. Mechanizmy działania leków

Zdecydowana większość leków działa, przyłączając się do swoistych, wybranych biocząsteczek, które tradycyjnie nazywane są molekularnymi punktami uchwytu. Przyłączenie się leku skutkuje czasową lub trwałą zmianą funkcji biocząsteczki i, co za tym idzie, zmianą funkcjonowania komórki, tkanki, organu i/lub całego organizmu. Inny sposób to tzw. działanie rozlane, bez konkretnego punktu uchwytu, np. zmiana płynności błon komórkowych i związane z nią wielokierunkowe zaburzenia funkcji receptorów błonowych wywoływane przez alkohol etylowy i (jak się wciąż uważa) niektóre starsze wziewne środki znieczulenia ogólnego. Należy jednak podkreślić, że dla wielu substancji o tradycyjnie „rozlanym” mechanizmie działania odkrywane są obecnie punkty uchwytu (jak się okazuje, wiele nowocześniejszych wziewnych środków znieczulenia działa bezpośrednio na swoiste molekularne punkty uchwytu – kanały jonowe! – zob. rozdz. 15).

Klasycznie, molekularnymi punktami uchwytu są białka pełniące w ludzkim organizmie funkcje błonowych kanałów jonowych, błonowych lub wewnątrzkomórkowych receptorów dla substancji endogennych czy enzymów biorących udział w metabolizmie. Należy dodać, że molekularnym punktem uchwytu często jest biocząsteczka występująca w „obcym” organizmie, np. bakterii czy pierwotniaku.

Leki drobnocząsteczkowe mogą się łączyć z biocząsteczkami niekowalencyjnie i odwracalnie (częściej) lub kowalencyjnie, trwale modyfikując ich strukturę i funkcje. Niekiedy łączy się to z trwałym uszkodzeniem receptora, enzymu lub DNA (np. tak działają leki alkilujące DNA i białka w terapii przeciwnowotworowej).

Leki biologiczne prezentują często nowe, niespotykane wcześniej mechanizmy działania. Przykładowo przeciwciała monoklonalne mogą się łączyć z białkami (np. cytokinami) we krwi, a powstające kompleksy usuwane są z krążenia (podobnie do przeciwciał działają rekombinowane rozpuszczalne receptory dla cytokin). Przeciwciała mogą się również łączyć z białkami powierzchniowymi komórek, co może blokować ich wzajemne interakcje lub powodować ich zniszczenie (np. przy udziale dopełniacza czy limfocytów cytotoksycznych). Szczególnie dużo przykładów tego typu działań leków biologicznych opisanych jest w rozdziałach dotyczących immunofarmakologii (zob. rozdz. 5) oraz leczenia przeciwnowotworowego (zob. cz. V). W zakresie rzadkich schorzeń genetycznych, spowodowanych mutacjami uszkadzającymi pojedyncze, ważne metabolicznie enzymy, stosuje się obecnie terapię substytucyjną, opartą na podawaniu rekombinowanych, aktywnych enzymów (zob. rozdz. 52). Dokładne poznanie działania rybosomu i procesu translacji umożliwiło opracowanie leków wykorzystujących różne strategie „omijania” istniejącej mutacji i korektę defektu genetycznego bez konieczności stosowania dość wciąż niedopracowanej i ryzykownej klasycznej terapii genowej opartej na podawaniu wektora dostarczającego prawidłowy gen do komórek. Takimi lekami są przykładowo: ATALUREN w leczeniu mukowiscydozy (zob. rozdz. 17) czy ETEPLIRSEN w leczeniu niektórych wariantów dystrofii mięśniowej Duchenne’a (zob. rozdz. 52). W niniejszym podręczniku czytelnik znajdzie również wiele innych przykładów podobnych, niekonwencjonalnych mechanizmów działania leków biologicznych.

1.3. Stosowanie leków w lecznictwie

Obecnie w Polsce dopuszczonych jest do leczenia około 22 tys. leków. Leki te mają swoje nazwy: chemiczne, międzynarodowe, (niekiedy) nazwy zwyczajowe, handlowe (charakterystyka i przykłady – tab. 1.2). „Oficjalną” nazwą leku jest jego nazwa międzynarodowa, zalecana do stosowania w praktyce lekarskiej przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization, WHO), która regularnie publikuje listy leków z nazwami międzynarodowymi w kilku najpopularniejszych językach (https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/inn/inn-lists). W niniejszym podręczniku stosowane są, zgodnie z tą praktyką, spolszczone nazwy międzynarodowe leków. W codziennej praktyce lekarskiej nadal często używane są nazwy handlowe (często jeden lek ma wiele nazw handlowych!), nierzadko rozszerzone o skrót oznaczający szczególną cechę farmaceutyczną danego preparatu (np. SR – slow release – lek o przedłużonym uwalnianiu). Listę najczęściej używanych (często stosowanych wymiennie) skrótów przedstawiono w tabeli 1.2.

Lek powinien być stosowany u pacjenta z konkretnych wskazań po wzięciu pod uwagę ryzyka działań niepożądanych. Ogólnie lek powinien być zastosowany zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) – dokumentem, który jest obowiązkowym załącznikiem do wniosku o rejestrację leku (zob. rozdz. 33) i który w uporządkowany sposób przedstawia – w fachowym języku medycznym, według wzoru określonego przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency, EMA) oraz obowiązującą Ustawę – Prawo Farmaceutyczne – wszystkie najważniejsze informacje o leku i jego stosowaniu. Należy również pamiętać, że zastosowanie leku zgodnie z ChPL (a w szczególności wskazaniami wymienionymi w tym dokumencie) stanowi w Polsce podstawę jego refundacji. ChPL leków z chwilą dopuszczenia ich do obrotu stają się informacją publiczną (https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public).

Tabela 1.2. Charakterystyka i przykłady nazw leków

NAZWA

CHARAKTERYSTYKA

PRZYKŁAD LEKU DROBNOCZĄSTECZKOWEGO

PRZYKŁAD LEKU BIOLOGICZNEGO*

Chemiczna

Inaczej „nazwa systematyczna”. Utworzona według ściśle określonych reguł, opracowanych przez IUPAC, odzwierciedla dokładnie budowę cząsteczki danej substancji, stosowana praktycznie tylko w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym

metanosulfonian sodu

Immunoglobulin G1, anti-(human p185neu receptor) (human-mouse monoclonal rhuMab HER2 gamma1-chain), disulfide with human-mouse monoclonal rhuMab HER2 light chain, dimer

Międzynarodowa

Poprawniej „międzynarodowa nazwa niezastrzeżona” (international nonproprietary name, INN) – widoczna zarówno na opakowaniu leku, ulotce informacyjnej, materiałach reklamowych, jak i w publikacjach urzędowych (ChPL), w publikacjach dla lekarzy, specjalistów, jak i dla pacjentów

Metamizol

Trastuzumab

Zwyczajowa

Mają ją (często wiele) tylko niektóre leki; nazwa tradycyjna, utrwalona w świadomości lekarzy, farmaceutów i pacjentów, często o rodowodzie historycznym, bywa stosowana także w zapisywaniu leków magistralnych (jako tzw. synonim recepturowy)

Pyralgina, Noraminophenazonum methanosulfonicum natrium, Analgin, Novalgin

Herceptyna

Herceptin

Handlowa

Dowolna, nadana przez producenta bez szczególnych reguł, obecna w reklamach, nie powinna wprowadzać w błąd co do składu leku (np. część nazwy nie powinna przypominać składnika, którego nie ma w składzie leku) ani zbyt blisko przypominać nazwy leków o innym składzie

Pyralgina®

Pyralgin®

Gardan®

Herceptin® Kanjinti® Trazimera®

Ogivri®

Zercapac®

Najczęstsze skróty dodawane do nazwy handlowej i ich rozwinięcie:

• SR – Slow Release – spowolnione uwalnianie

• SR-E – Slow Release – Extension – spowolnione-przedłużone uwalnianie

• LAR – Long Acting Release – długo działające uwalnianie

• RD – Retard – spowolnione uwalnianie

• LA – Long Acting – preparat długo działający

• CR – Control Release – kontrolowane uwalnianie (stała ilość/jednostkę czasu)

• MR – Modificated Release – modyfikowane uwalnianie (określenie ogólne na wszystkie modyfikacje uwalniania)

• GITS – Gastrointestinal Therapeutic System – system terapeutyczny żołądkowo-jelitowy

• XL – Extended Liberation – przedłużone uwalnianie

• PROLONGATUM – tabletki o przedłużonym uwalnianiu

• Consta, Modutab – lek o przedłużonym uwalnianiu

• EC – tabletki powlekane, uwalniające substancje w jelicie

• ZOK, ZK – Zero Order Kinetic – lek uwalniający substancję czynną zgodnie z kinetyką zerowego rzędu (zob. rozdz. 34)

• Depot – leki długo działające (o długim uwalnianiu z tabletki lub innej formulacji)

• Q-Tab, Swift, Oro, ODT – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

• DIS – Dissolve („rozpuszczać”) – tabletkę można ssać lub rozpuścić w wodzie i wypić

• SL – Sublingual („podjęzykowy”), tabletka rozpada się i ulega wchłonięciu pod językiem

• HBS – Hydrodynamically Balanced System – System Hydrodynamicznie Zrównoważony, czyli flotacyjna postać leku, unosząca się np. na powierzchni soku żołądkowego

• TTS – Transdermal Therapeutic System – system przezskórny (dotyczy działania ogólnego leku)

* W wypadku leków biologicznych nazwy chemiczne stosowane są bardzo rzadko, jako nazwa systematyczna funkcjonuje nazwa opisowa w języku angielskim.

ChPL – charakterystyka produktu leczniczego; IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) – Międzynarodowa Unia Chemii Czystej i Stosowanej.

Możliwe jest również legalne stosowanie leków inaczej, niż zostało to określone w ChPL. Jest to tzw. zastosowanie pozarejestracyjne (off-label), kiedy lek stosowany jest w innych dawkach, przy innej drodze podania lub schemacie dawkowania niż wskazane w ChPL, w populacji, dla której nie jest przeznaczony (np. niezgodnie z zaleceniami wiekowymi), a także mimo istnienia przeciwwskazań do podania leku. Decyzja o zastosowaniu leków off-label zapada najczęściej w sytuacji konieczności ratowania życia i zdrowia pacjenta, braku skuteczności zatwierdzonych, dostępnych terapii (dość często w onkologii, psychiatrii czy intensywnej terapii) lub braku leków dopuszczonych dla danej populacji (często w pediatrii). Pozarejestracyjne zastosowanie leku niesie ze sobą zarówno potencjalne korzyści (jest to jedyna opcja dla pacjentów nieodpowiadających na dostępne, zatwierdzone terapie; należy także pamiętać, że ChPL często „nie nadąża” za rozwojem wiedzy medycznej), jak i ryzyko (nieprzewidywalność efektu wynikająca z odmienności w farmakodynamice/farmakokinetyce leku, wystąpienie nietypowych działań niepożądanych). Użycie leku off-label powinno być zgodne z aktualną wiedzą medyczną o patofizjologii choroby i mechanizmach działania leku. Inne najczęstsze argumenty przemawiające za zastosowaniem leku off-label to:

• rejestracja w danym wskazaniu jednego leku z danej klasy (grupy) – może to usprawiedliwiać zastosowanie innych leków z tej klasy w tym wskazaniu;

• brak badań dotyczących działania leku w danej populacji (kobiety w ciąży, dzieci, osoby chore psychicznie, seniorzy), kiedy potencjalne ryzyko wynikające z zastosowania leku pozostaje w ocenie lekarza wyraźnie niższe niż możliwe korzyści z tym związane;

• stan zagrożenia zdrowia i życia, choroba nieuleczalna (brak odpowiedzi na zatwierdzone terapie) – sytuacje, które wymuszają na lekarzu stosowanie każdej formy leczenia, która jest zgodna z logiką, rozumem, wiedzą i doświadczeniem, bez względu na aspekt rejestracyjny;

• „ekstrapolacja wskazań” – kiedy patogeneza chorób A i B jest podobna oraz istnieje lek zarejestrowany do stosowania w chorobie A, można się zdecydować na zastosowanie go w chorobie B.

Należy podkreślić, że w stosowaniu leków off-label podstawowe znaczenie mają aspekty etyczne, a w szczególności powód zastosowania leku, który nie może nosić znamion eksperymentu badawczego czy badania klinicznego. Celem zastosowania off-label nie może być pogłębianie wiedzy naukowej (eksperyment badawczy) czy testowanie leku w pozarejestracyjnych wskazaniach (badanie kliniczne). Jedyną motywacją użycia leku powinno być dobro pacjenta, a kierowanie się jakimikolwiek innymi przesłankami stanowi naruszenie zasad etyki.

1.4. Miejscowe i ogólne stosowanie leku

Szczegółowe omówienie działania leków na poziomie komórek, organów i organizmu znajduje się w rozdziale 2 Farmakodynamika. W codziennej praktyce leki możemy stosować miejscowo (z zamiarem uzyskania miejscowego efektu leku), np. w leczeniu zmian na skórze czy błonach śluzowych, do worka spojówkowego, a także przy znieczuleniu, podając leki nadoponowo czy podpajęczynówkowo, lub ogólnie (różnymi drogami, zakładając wchłonięcie się leku do krwi i jego dotarcie wraz z nią do celu działania). Przy podaniu miejscowym siła terapeutycznego działania leku jest proporcjonalna do jego stężenia (np. maści zawierające lek w różnych stężeniach procentowych), a przy ogólnym efekt terapeutyczny zależy od zastosowanej dawki leku (im wyższa dawka, tym silniejsze działanie). Należy jednak pamiętać, że miejscowo podany lek może się ostatecznie wchłonąć i spowodować zatrucie, jeśli jego sumaryczna ilość (sumaryczna dawka) była odpowiednio duża. Te prawidłowości dobrze ilustruje przykład nadoponowego podania środków znieczulających miejscowo (zob. rozdz. 14): o sile znieczulenia decyduje stężenie procentowe roztworu leku, a o obszarze objętym znieczuleniem – objętość wstrzykniętego roztworu, natomiast ryzyko zatrucia zależy od ilości (dawki) leku, jaką w roztworze podano choremu (możliwej do wyliczenia jako stężenie × objętość).

Nie zawsze różnica między miejscowym a ogólnym zastosowaniem leku jest widoczna na pierwszy rzut oka – decyduje przede wszystkim cel, jaki chcemy osiągnąć, a więc uzyskanie lokalnego lub uogólnionego działania leku. Na przykład coraz częściej stosowanych przezskórnych systemów terapeutycznych (transdermal therapeutic systems, TTS) w postaci zaawansowanych technologicznie plastrów uwalniających długo stałą w jednostce czasu ilość leku, który wchłaniając się przez skórę wywołuje efekt ogólny (np. plaster przeciwbólowy z FENTANYLEM), nie można zaliczyć do preparatów działających miejscowo, natomiast takim środkiem jest plaster przeciwbólowy i rozgrzewający zawierający niesteroidowy lek przeciwzapalny (np. DIKLOFENAK) – przylepiany na skórę np. nad bolącym stawem (lek dyfunduje przez skórę do bolącego stawu). O ile ten ostatni plaster mógłby np. zostać nieco przycięty, aby dopasować lepiej jego kształt do umiejscowienia bólu, to przycięcie plastra TTS nie tylko niszczyłoby jego skomplikowaną budowę, zaburzając uwalnianie leku, lecz także prowadziłoby do zmiany dawki zaprojektowanej w TTS.

Podstawowe informacje o miejscowym i ogólnym stosowaniu leku (roli stężenia i dawki oraz drogach podania) zebrano schematycznie na rycinie 1.1.

1.5. Farmakoterapia oparta na faktach

Farmakoterapia oparta na faktach może zostać zdefiniowana jako ta część medycyny opartej na faktach (evidenced-based medicine, EBM), która porządkuje dostępną wiedzę dotyczącą przede wszystkim skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków u różnych pacjentów, ale także innych aspektów związanych z farmakoterapią (np. farmakoekonomiki czy uwzględniania opinii i potrzeb pacjentów w doborze leków) pod kątem tworzenia ram dla podejmowania przez lekarzy konkretnych decyzji klinicznych opartych na wiarygodnej informacji naukowej, bez pomijania ich wiedzy i doświadczenia zawodowego.

Omówienie zasad EBM przekracza ramy niniejszego podręcznika – wiele użytecznych informacji czytelnik znajdzie na stronach Polskiego Instytutu EBM (https://ebm.org.pl). Dalej w uproszczeniu przedstawiono wybrane informacje o zastosowaniu podstawowych zasad EBM do codziennej weryfikacji informacji o lekach.

Rycina 1.1. Schematyczne porównanie miejscowego i ogólnego stosowania leków (szczegóły w tekście)

Wszystkie zawody medyczne to jedne z tych profesji, w które wpisany jest obowiązek ciągłego uaktualniania wiedzy i doskonalenia umiejętności. W dzisiejszym świecie szumu informacyjnego i codziennego przesycenia informacją o wątpliwej jakości medyk (już od czasu studiów) musi nabyć umiejętności krytycznego podejścia do wyników badań i opinii publikowanych zarówno w prasie fachowej, jak i popularnej, umieć odróżnić fakty od faktoidów i być ostoją rozsądku opartego z jednej strony na podstawach wiedzy medycznej, a z drugiej na znajomości wyników wiarygodnych badań klinicznych (lub przynajmniej ich wiarygodnych podsumowań zawartych w fachowych czasopismach medycznych o utrwalonej renomie na rynku edukacji podyplomowej). Należy zawsze dążyć do poznania i oceny oryginalnego źródła danej informacji. O ile renomowane czasopisma medyczne, prezentując dany problem, zawsze odsyłają do konkretnych, źródłowych publikacji oryginalnych, omawiając ich silne i słabe strony, to informacje podawane przez większość portali informacyjnych obejmują głównie przekaz już kilkukrotnie powtórzony, zawierający często liczne skróty myślowe i przeinaczenia, z reguły „podkręcony” do poziomu sensacji i „przełomu w medycynie”. Bezkrytyczne powielanie tego typu informacji może przynosić duże szkody.

Dobrym przykładem zmagania się środowisk medycznych z szumem informacyjnym był okres początków pandemii COVID-19 (wczesna wiosna 2020 r.), kiedy to przez portale informacyjne przetoczyły się newsy, że za większą śmiertelność w grupie chorych na COVID-19 z nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą może odpowiadać zwiększona ekspresja konwertazy angiotensyny typu 2 (angiotensin-converting-enzyme 2, ACE2) – receptora dla wejścia wirusa SARS-CoV-2 do komórek (zob. rozdz. 9) – powodowana przez leki typowo stosowane w leczeniu tych chorób, tj. inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors, ACEI) i antagonistów receptorów dla angiotensyny II (angiotensin receptor blockers, ARB). Źródłem tej informacji był, jak podawano, tekst z opiniotwórczego The Lancet Respiratory Medicine z 11 marca 2020 roku (Fang L. Karakiulakis G., Roth M.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir. Med. 2020, 8(4): e21, doi: 10.1016/ S2213-2600(20)30116–8), w którym autorzy wskazali również na IBUPROFEN i glitazony – inne leki mające zwiększać ekspresję ACE2 – jako możliwe czynniki pogorszenia przebiegu COVID-19. Na podstawie tych informacji pacjenci, często bez konsultacji z lekarzem, odstawiali te wartościowe, ratujące życie leki. Kulminacją zamieszania był tweet (!) z 14 marca francuskiego ministra zdrowia Oliviera Vérana, który bazując na obserwacjach osobiście znanych mu przypadków klinicznych (!), powiązał wprost stosowanie IBUPROFENU z gorszym przebiegiem COVID-19 (przy okazji sugerując, że takie działanie mogą wykazywać wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Wszystkie te informacje okazały się wkrótce zupełnie nieprawdziwe, niemniej ich ofiarą padło także wielu medyków, którzy nie sprawdzili, że artykuł z The Lancet Respiratory Medicine to list do redakcji zawierający jedynie luźne hipotezy oparte na wybranych danych z badań przedklinicznych, a tweet, niezależnie od tego, czyjego autorstwa, zwłaszcza zawierający podsumowanie osobistych doświadczeń, nie może być uznany za obiektywne i rzetelne źródło wiedzy, która ma służyć do podejmowania decyzji klinicznych.

Przy ocenie wiarygodności i siły informacji podawanych w publikacjach źródłowych stosujemy zasady EBM:

• największa siła dowodów – poziom A – dane pochodzące z randomizowanych badań klinicznych (ryc. 1.2) lub metaanaliz z wiodących czasopism medycznych;

• średnia siła dowodów – poziom B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub kilku dużych badań bez randomizacji;

• mała siła dowodów – poziom C – uzgodniona opinia ekspertów i/lub dane z badań retrospektywnych i rejestrowych.

Przy podejmowaniu decyzji klinicznej należy przede wszystkim kierować się dowodami naukowymi reprezentującymi poziom wiarygodności A.

Podstawowe pytania, jakie należy sobie zadać przy ocenie wiarygodności wyników badań klinicznych, to:

• Czy w badaniu zostały precyzyjnie określone kryteria włączenia i wyłączenia uczestników (czyli do jakich pacjentów można odnieść wyniki badania)?

• Czy badanie było randomizowane i w jaki sposób (dowodem na prawidłową randomizację jest brak różnic w zakresie zmiennych podstawowych między porównywanymi grupami na starcie badania)?

• Czy stosowano (i jakie) metody zaślepienia (pojedyncza lub podwójnie ślepa próba, czy metody mogły być nieskuteczne)?

• Czy (i w jaki sposób) kontrolowano stosowanie się uczestników do protokołu badania (np. czy mierzono stężenie leku we krwi, aby zweryfikować, czy pacjent go stosuje)?

Rycina 1.2. Wady i zalety różnych rodzajów źródeł informacji medycznej (szczegóły w tekście)

• Czy liczebność grupy była a priori wyliczona z uwzględnieniem mocy statystycznej dla kluczowych zmiennych?

• Czy przedstawiono wyniki dotyczące wszystkich uczestników badania (jaka była drop out rate, dlaczego pacjenci wypadali z badania)?

• Czy punkty końcowe badania były odpowiednio precyzyjnie („twardo”) zdefiniowane z zachowaniem ich ważności (np. śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych versus wystąpienie ponownego zawału serca, vs. redukcja stężenia cholesterolu we krwi)?

• Czy w badaniach kliniczno-kontrolnych oraz kohortowych wybór pacjentów do grup kontrolnych był adekwatny?

• Czy prawidłowe jest rozumowanie dotyczące związków przyczynowo-skutkowych (czy badanie nie miało charakteru obserwacyjnego i wykrywało jedynie asocjacje)?

• Czy w badaniach dotyczących efektu leku da się zaobserwować cechy związku między dawką a siłą efektu?

Interpretowanie wyników badań wymaga znajomości podstawowych pojęć dotyczących miar efektu, takich jak:

• ryzyko względne (relative risk, RR) – iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia określonego punktu końcowego w grupie badanej i w grupie kontrolnej;

• iloraz szans (odds ratio, OR) – iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia określonego efektu w grupie badanej, narażonej na dany czynnik lub interwencję, oraz szansy wystąpienia tego efektu w grupie kontrolnej (badania kliniczno-kontrolne);

• NNT (number needed to treat) – liczba pacjentów, których należałoby poddać danej interwencji przez określony czas, aby uzyskać korzystny jej efekt (im niższa wartość NNT, tym lepsza skuteczność interwencji medycznej);

• NNH (number needed to harm) – liczba chorych, których należałoby leczyć, aby zaobserwować dane działanie niepożądane interwencji u jednego z nich (im wyższa wartość NNH, tym bezpieczniejszy lek).

Istotne jest także zrozumienie pojęcia przedziału ufności (confidence interval, CI), czyli ilościowej miary „zaufania”, że nasz wynik (uzyskany podczas badania wybranych grup pacjentów) odzwierciedla wynik, jaki otrzymalibyśmy, dokonując pomiaru w całej populacji – CI wskazuje, że poszukiwana przez nas rzeczywista wartość mieści się w określonym przedziale z założonym prawdopodobieństwem (im szerszy CI, tym mniej pewny wynik).

Dokładniejsze omówienie tych podstawowych pojęć czytelnik znajdzie w podręcznikach epidemiologii oraz EBM.

Należy pamiętać, że medycyna oparta na faktach nie powinna pomijać klinicznego doświadczenia lekarza, a decyzje kliniczne należy podejmować przy świadomym podejściu do wyników wiarygodnych badań naukowych oraz na gruncie opinii ekspertów i własnego doświadczenia klinicznego.

Nieocenionym źródłem usystematyzowanej wiedzy o obecnych standardach leczenia jest organizacja Cochrane Collaborations (https://poland.cochrane.org/pl).