Farmakologia. Repetytorium - ebook

PRZEDMOWA

Opierając się na naszych dotychczasowych doświadczeniach wydawniczych, w tym również tych związanych z niedawnym przekazaniem do rąk Czytelników obszernego podręcznika pt. „Farmakologia” pod moją redakcją, z przyjemnością i w tym samym składzie autorskim pragniemy zaproponować studentom medycyny i wszystkich kierunków medycznych, a także lekarzom i farmaceutom podręcznik farmakologii pt. „Farmakologia. Repetytorium”, w którym w poręcznym formacie, w sposób staranny i logiczny wyselekcjonowaliśmy z naszego macierzystego podręcznika najbardziej istotne i przydatne do nauki przedmiotu informacje. W obu podręcznikach zastosowaliśmy identyczny układ i liczbę rozdziałów, co pozwala na szybką integrację tematyczną i znacznie ułatwia powtarzanie materiału, niezbędne do pełnego opanowania przedmiotu. Gwarantujemy, że wszystkie informacje podane w obu podręcznikach są kompletne, rzetelne i aktualne (były aktualizowane niemal do ostatniej chwili). Równoległe korzystanie z obu naszych podręczników pozwoli uczynić znacznie łatwiejszym przygotowanie się do egzaminu z farmakologii, w tym do Lekarskiego Egzaminu Końcowego. Nie ma też żadnych przeciwwskazań, aby każdy z naszych podręczników był używany niezależnie. Oba podręczniki pod względem zawartości i organizacji materiału spełniają wszystkie wymogi stawiane współczesnym podręcznikom farmakologii na świecie.

Składam najserdeczniejsze podziękowania Zespołowi autorskiemu oraz Wydawcy, głównie w osobie Pani redaktor Anny Plewy, za trud, wysiłek i zdeterminowanie, związane z szybką publikacją tego podręcznika.

Wszelkie sugestie i komentarze dotyczące naszych obu podręczników i mogące przyczynić się do ich udoskonalenia prosimy kierować bezpośrednio do redaktora naukowego.

Prof. zw. dr hab. n. med. Ryszard Korbut

Katedra Farmakologii Wydziału Lekarskiego

Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

www.katedrafarmakologii.cm-uj.krakow.plROZDZIAŁ I FARMAKOLOGIA OGÓLNA

Jacek Jawień

Wiadomości wstępne

Farmakologia jest to nauka o lekach, zajmująca się oddziaływaniem leku na żywy ustrój, a jej celem jest poznanie mechanizmu działania leku na poziomie molekularnym, tkankowym i narządowym, a także całego organizmu. Farmakologia jest nauką doświadczalną.

Stosowanie leków w praktyce klinicznej jest domeną farmakologii klinicznej. W ostatnich latach rozkwit badań klinicznych zaowocował rozwojem ważnej dziedziny farmakologii klinicznej – farmakoterapii opartej na faktach (evidence-based pharmacotherapy).

Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która zmienia czynność fizjologiczną organizmu w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczenia choroby. Reakcja ustroju na lek jest proporcjonalna do logarytmu zastosowanej dawki.

Z kolei farmakodynamika jest dziedziną farmakologii opisującą wpływ leku na funkcje organizmu lub na struktury biologiczne.

Lekiem może być substancja o małej masie cząsteczkowej, która działa przez swoisty receptor, wpływa na aktywność enzymu, łączy się z makrocząsteczkami i zaburza ich strukturę lub oddziałuje w sposób nieswoisty.

Ostatnio do praktyki klinicznej wprowadzono tzw. leki biologiczne. Są to zwykle cząsteczki o dużej masie cząsteczkowej (np. przeciwciała, rozpuszczalne receptory, oligonukleotydy antysensowne).

Receptory

Receptorami farmakologicznymi nazywamy białka, które po połączeniu liganda ze swoistym miejscem wiążącym mogą wywołać przekaźnictwo sygnału.

Aktywnością wewnętrzną nazywamy zdolność leku do wywoływania efektu po połączeniu z receptorem.

Agonistą nazywamy substancję, która wykazuje zarówno powinowactwo do receptora, jak i aktywność wewnętrzną.

Receptor może występować w dwóch stanach: nieaktywnym (spoczynkowym) i aktywnym (zaktywowanym). Oba występują w dynamicznej równowadze, która w razie braku liganda przesunięta jest zwykle całkowicie w kierunku stanu nieaktywnego. Jeśli jednak receptory także bez obecności liganda mogą się znaleźć w stanie aktywowanym, mówi się o receptorach o konstytutywnej aktywności.

Odwrotnym agonistą nazywamy substancję hamującą konstytutywną aktywność receptora.

Antagonistą nazywamy substancję, która wykazuje powinowactwo do receptora, ale nie wykazuje aktywności wewnętrznej. Antagonista kompetytywny („współzawodniczący”) wiąże się w tym samym miejscu co agonista. Podanie agonisty może wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego. Antagonista niekompetytywny („niewspółzawodniczący”) wiąże się w innym miejscu niż agonista. Podanie agonisty nie może zatem wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego.

Mechanizmy działania i typy receptorów

1. Bezpośrednia kontrola kanału jonowego (receptor jonotropowy): następuje zmiana aktywności komórki przez hiperpolaryzację lub depolaryzację błony komórkowej.

2. Pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem lub kanałem jonowym (receptor metabotropowy): pobudzenie lub hamowanie aktywności komórki przez drugi przekaźnik bądź otwarcie kanału jonowego przez podjednostkę białka G.

3. Bezpośrednia kontrola fosforylacji białka: następuje pobudzenie komórki przez fosforylację białek komórkowych.

4. Kontrola transkrypcji DNA: pobudzenie komórki przez transkrypcję odcinka DNA po połączeniu agonisty z receptorem cytoplazmatycznym i przejściu tego kompleksu do jądra komórki.

Białka G

Białka G pełnią rolę przekaźnika w procesie przekazywania sygnału od receptorów do efektorów. Pod wpływem działania agonisty na receptor następuje przyłączenie guanozynotrifosforanu (GTP) – stąd nazwa „białka G”. Występują trzy podstawowe rodzaje białek G:

• Białko Gq, które przez aktywację fosfolipazy C powoduje rozszczepienie fosfolipidu błony komórkowej: difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂) na trifosforan inozytolu (IP₃) i diacyloglicerol (DAG), co skutkuje wzrostem cytoplazmatycznego stężenia jonów wapnia oraz aktywacją kinazy białkowej typu C przez DAG.

• Białko Gs, które po uruchomieniu aktywuje cyklazę adenylową i powoduje wzrost produkcji wtórnego przekaźnika: cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

• Białko Gi, które powoduje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej i spadek produkcji wewnątrzkomórkowej cAMP.

Rola cyklicznego AMP (cAMP) w organizmie

Cykliczny AMP jest „wtórnym przekaźnikiem” informacji od receptora do efektora. Powstaje z adenozynotrifosforanu (ATP) pod wpływem działania cyklazy adenylowej.

Cykliczny AMP jest aktywatorem kinaz białkowych typu A, rozkładanym przez enzym fosfodiesterazę (PDE) do 5-AMP. Wiele leków wpływa na wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP. Skurcz w mięśniu gładkim zależy od fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny przez odpowiednią kinazę, pobudzaną przez kalmodulinę połączoną z jonami wapnia. Zwiększenie cAMP w komórce mięśnia gładkiego powoduje aktywację kinazy zależnej od cAMP, która fosforyluje kinazę lekkich łańcuchów miozyny. Uniemożliwia to aktywację kinazy lekkich łańcuchów miozyny przez kompleks kalmoduliny i jonów wapnia oraz prowadzi do rozkurczu mięśnia gładkiego. Z kolei w mięśniu sercowym kinaza zależna od cAMP fosforyluje kanały wapniowe typu L na błonie komórek, co powoduje zwiększony napływ jonów wapnia do wnętrza kardiomiocytów, oraz pompę wapniową siateczki śródplazmatycznej. Skutkuje to zwiększeniem siły skurczu oraz polepszeniem rozkurczu. W płytkach krwi wzrost stężenia cAMP powoduje hamowanie agregacji, a spadek stężenia cAMP – nasilenie agregacji płytek.

Wapń jako wtórny przekaźnik

W toku ewolucji powstały liczne mechanizmy utrzymujące stężenie wolnego jonu wapnia w cytoplazmie na niskim poziomie (około 25 tys. razy niższym niż w płynie zewnątrzkomórkowym).

Najważniejszym miejscem kontroli stężenia jonów wapnia jest błona komórkowa, gdzie znajdują się następujące kanały:

• kanały regulowane zmianą potencjału typu: L oraz T, N, P/Q i R;

• kanały otwierane przez połączenie cząsteczki kanału ze swoistym ligandem (receptor-operated channels);

• kanały otwierane w momencie zubożenia zasobów wapnia w siateczce śródplazmatycznej (store-operated channels).

Mechanizmy usuwania wapnia z cytoplazmy:

• kanały wapniowe zależne od ATP;

• zależne od ATP kanały wapniowe, pompujące w mięśniówce jony wapnia z cytoplazmy do sarkoplazmy podczas rozkurczu;

• wymienniki jonów sodu na jony wapnia.

Miejsca wymiany jonów wapnia między cytozolem a siateczką śródplazmatyczną:

• receptory dla IP₃ na siateczce śródplazmatycznej;

• receptory ryanodynowe (RyR), które występują w siateczce śródplazmatycznej mięśni poprzecznie prążkowanych (DANTROLEN – lek stosowany w hipertermii złośliwej – blokuje receptory ryanodynowe).

Wydzielanie mediatorów przez synapsę

Impulsy nerwowe, przez uwalnianie neuroprzekaźników chemicznych, wywołują reakcję w mięśniach gładkich, mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, gruczołach wewnątrzwydzielniczych oraz neuronach postsynaptycznych. W ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym oraz w komórkach wydzielających hormony głównym mechanizmem uwalniania przekaźników jest egzocytoza.

Tlenek azotu i eikozanoidy są przykładami substancji, w przypadku których uwalnianie przekaźnika polega na dyfuzji i jest niezależne od egzocytozy. Przekaźniki te nie są magazynowane, lecz wydostają się z komórki od razu po zsyntetyzowaniu (są tworzone de novo).

Botulina

Jad kiełbasiany, czyli toksyna botulinowa, botulinotoksyna lub botulina (z łac. botulus – kiełbasa), jest to białkowa egzotoksyna należąca do neurotoksyn, wytwarzana przez beztlenowe bakterie – laseczki Clostridium botulinum.

Toksyczne działanie toksyny botulinowej polega na trwałym połączeniu z płytką nerwowo-mięśniową i porażeniu skurczu mięśnia. Dokonuje tego przez fragmentację białka SNAP-25, niezbędnego do wydzielania acetylocholiny, z zakończeń presynaptycznych. Do powrotu przekazywania impulsów dochodzi stopniowo wraz z tworzeniem się nowych zakończeń nerwowo-mięśniowych.

Leczenie zatruć toksyną botulinową

Natychmiast po ustaleniu rozpoznania zatrucia jadem kiełbasianym należy zastosować leczenie. Leczenie swoiste (przyczynowe) polega na podaniu wieloważnej końskiej surowicy antybotulinowej (antytoksyny), zawierającej przeciwciała przeciw toksynie. Poza tym należy także przeprowadzić płukanie żołądka, podać środki przeczyszczające i zastosować głębokie wlewy doodbytnicze.

Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie

Toksynę botulinową stosuje się przede wszystkim w stanach chorobowych, które charakteryzują się nadmiernym, nieprawidłowym napięciem mięśniowym, np. w kurczu powiek, połowiczym kurczu twarzy, kręczu karku, stopie końsko-szpotawej, achalazji przełyku, nadmiernej potliwości (toksyna botulinowa hamuje wytwarzanie potu w gruczołach potowych), nadmiernej spastyczności.

Oprócz tego botulina znajduje zastosowanie w medycynie kosmetycznej jako środek przeciwzmarszczkowy, efektywny w niwelowaniu zmarszczek mimicznych. Preparat toksyny botulinowej dostępny w tych zastosowaniach znany jest pod nazwą Botox. Podaje się go podskórnie w pożądanym miejscu. Efekt utrzymuje się około 6 miesięcy.

Jak powstaje nowy lek?

Proces ten rozpoczyna się od syntezy nowego związku, uzyskiwanego z roślin, tkanek zwierzęcych, hodowli mikroorganizmów lub też za pomocą inżynierii genetycznej. Od niedawna wiele leków jest projektowanych komputerowo.

Tak zwane badania przedkliniczne dostarczają informacji, jak działa nowa substancja. Badania te prowadzone są na hodowlach komórkowych, wyosobnionych narządach oraz na zwierzętach doświadczalnych.

Badania kliniczne (na ludziach) są prowadzone w czterech kolejnych fazach:

• I faza przeprowadzana jest na zdrowych ochotnikach.

• II faza przeprowadzana jest na niewielkiej grupie wybranych chorych.

• III faza przeprowadzana jest na dużej grupie chorych w wielu ośrodkach, w których ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą, czy chory otrzymuje lek, czy też placebo (double blind placebo-controlled multicenter trial).

• IV faza przeprowadzana jest już po uzyskaniu zgody na wprowadzenie leku do aptek.ROZDZIAŁ II Leki działające na autonomiczny układ nerwowy

Jacek Jawień

LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO CHOLINERGICZNE

Leki cholinomimetyczne

Agoniści muskatynowi

ACETYLOCHOLINA • KARBACHOL • BETANECHOL • METACHOLINA • PILOKARPINA

Inhibitory acetylocholinoesterazy

EDROFONIUM • FIZOSTYGMINA • NEOSTYGMINA • PIRYDOSTYGMINA • EKOTIOPAT • DYFLOS • DONEPEZYL • GALANTAMINA • RYWASTYGMINA

Leki cholinolityczne

ATROPINA • HIOSCYNA • BUTYLOBROMEK HIOSCYNY • TROPIKAMID • CYKLOPENTOLAT • IPRATROPIUM • TIOTROPIUM • PIRENZEPINA • BENZATROPINA

LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZŁĄCZE NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Związki niedepolaryzujące

TUBOKURARYNA • PANKURONIUM • WEKURONIUM • ROKURONIUM • ATRAKURIUM • CISATRAKURIUM • MIWAKURIUM

Związki depolaryzujące

SUKSAMETONIUM

LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO ADRENERGICZNE

Leki sympatykomimetyczne

Aminy katecholowe

ADRENALINA • NORADRENALINA • DOPAMINA

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory α

FENYLEFRYNA • NAFAZOLINA • KSYLOMETAZOLINA • TETRYZOLINA • MIDODRYNA

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory β

ORCYPRENALINA • DOBUTAMINA

Leki sympatykomimetyczne pobudzające głównie receptory β₂

SALBUTAMOL • FENOTEROL • TERBUTALINA • SALMETEROL • FORMOTEROL

Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

FENOLDOPAM

Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym

EFEDRYNA • PSEUDOEFEDRYNA

Leki sympatykolityczne

Alkaloidy sporyszu

ERGOTAMINA • DIHYDROERGOTAMINA • DIHYDROERGOKRYPTYNA • DIHYDROERGOTOKSYNA

Nieselektywne leki α-adrenolityczne

FENOKSYBENZAMINA • FENTOLAMINA

Selektywni antagoniści receptorów α₁-adrenergicznych

PRAZOSYNA • TERAZOSYNA • BUNAZOSYNA • DOKSAZOSYNA • URAPIDYL • TAMSULOZYNA • ALFUZOSYNA

Leki sympatykolityczne

KLONIDYNA • GUANFACYNA • METYLDOPA

Leki β-adrenolityczne nieselektywne

PROPRANOLOL • NADOLOL • SOTALOL • BUPRANOLOL • METYPRANOLOL • PENBUTOLOL • TYMOLOL

Leki β-adrenolityczne kardioselektywne

ACEBUTOLOL • ATENOLOL • BETAKSOLOL • BISOPROLOL • TALINOLOL • CELIPROLOL • METOPROLOL • NEBIWOLOL • ESMOLOL

Leki β-adrenolityczne wielofunkcyjne

LABETALOL • BUCINDOLOL • KARWEDYLOL • CELIPROLOL • NEBIWOLOL

Układ współczulny i układ przywspółczulny mają zwykle działanie przeciwstawne. Aktywność pierwszego zwiększa się w sytuacjach stresowych, drugiego dominuje zaś w stanach nasycenia i wypoczynku.

Tabela II-1. Główne efekty narządowe działania autonomicznego układu nerwowego

+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Narząd | Unerwienie współczulne | Typ receptora | Unerwienie przywspółczulne | Typ receptora |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Serce | Wzrost: częstości i siły skurczów, automatyzmu układu przewodzącego | β₁ | Spadek częstości i siły skurczów przedsionków | M₂ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Naczynia krwionośne mięśni szkieletowych | Rozkurcz | β₂ | Brak działania | – |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | Skurcz | α₁ | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Pozostałe naczynia krwionośne organizmu | Skurcz | α₁ | Brak działania | – |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Mięśnie przywłosowe skóry | Piloerekcja | α₁ | Brak działania | – |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Gruczoły potowe skóry | Wydzielanie potu (unerwienie przez sympatyczne włókna cholinergiczne) | M₃ | Brak działania | – |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Oskrzela | Rozkurcz, brak działania na gruczoły | β₂ | Skurcz, wzrost wydzielania gruczołów | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Przewód pokarmowy | Osłabienie perystaltyki, skurcz zwieraczy, brak działania na gruczoły | α₁, α₂, β₂ | Wzmożenie perystaltyki | M₃ |
| | | | | |
| | | | Rozkurcz zwieraczy, wzrost wydzielania gruczołów | M₁ (wydzielanie soku żołądkowego) |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Gruczoły ślinowe | Wydzielanie niewielkiej ilości gęstej śliny | α₁ | Wydzielanie obfitej ilości wodnistej śliny | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Nerka | Wydzielanie reniny przez aparat przykłębuszkowy | β₁ | Brak działania | – |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Rdzeń nadnerczy | Wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny do krwiobiegu | Nn (zwojowy, znajdujący się na komórkach chromochłonnych rdzenia) | Brak działania | – |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Wątroba | Glikogenoliza, glukoneogeneza | α₁, β₂ | Brak działania | – |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Źrenica oka | Rozszerzenie (mydriasis) | α₁ | Zwężenie (miosis) | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Mięsień rzęskowy oka | Rozluźnienie przy patrzeniu w dal | β₂ | Skurcz przy patrzeniu do bliży | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Gruczoły łzowe | Brak działania | – | Wydzielanie | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Macica | Rozkurcz macicy ciężarnej | β₁ | Brak działania | – |
| | | | | |
| | Skurcz macicy ciężarnej | α₁ | | |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Męskie organy płciowe | Ejakulacja | α₁ | Erekcja | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+
| Pęcherz moczowy | Szyja – skurcz | α_(1A) | Szyja – rozkurcz | M₃ |
| | | | | |
| | Trzon – rozkurcz | β₂ | Trzon – skurcz | M₃ |
+------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------+II-1. LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO CHOLINERGICZNE

Nerwy cholinergiczne

Nerwami cholinergicznymi nazywamy nerwy, których zakończenia wydzielają acetylocholinę, nerwami adrenergicznymi zaś nerwy, których zakończenia wydzielają noradrenalinę.

Wszystkie przedzwojowe włókna autonomicznego układu nerwowego, a także wszystkie pozazwojowe włókna układu przywspółczulnego są nerwami cholinergicznymi.

W obrębie układu współczulnego mamy do czynienia z trzema możliwościami:

• w większości przypadków włókna pozazwojowe są adrenergiczne;

• w przypadku unerwienia gruczołów potowych włókna pozazwojowe są włóknami cholinergicznymi;

• w przypadku unerwienia rdzenia nadnerczy komórki chromochłonne (gromadzące w swych pęcherzykach aminy katecholowe) zachowują się tak, jakby były komórkami zwojowymi pozbawionymi aksonów.

W ramach układu somatycznego włókna nerwowe uwalniają na swych zakończeniach acetylocholinę, działającą na płytkę nerwowo-mięśniową (receptory cholinergiczne typu N_(m)).

Muskarynowe receptory cholinergiczne

Wszystkie receptory muskarynowe są receptorami metabotropowymi.

Tabela II-2. Charakterystyka muskarynowych receptorów cholinergicznych

+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Receptor M₁ | • Występuje w neuronach ośrodkowego układu nerwowego, zwojach (jelitowych, autonomicznych) oraz komórkach okładzinowych żołądka |
| | |
| | • Transdukcja sygnału następuje przez białko Gq, a następnie wzrost trifosforanu inozytolu (IP₃) i diacyloglicerolu (DAG) |
| | |
| | • Jego selektywnym antagonistą jest PIRENZEPINA |
+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Receptor M₂ | • Występuje w sercu (przedsionki, tkanka przewodząca) oraz w zakończeniach presynaptycznych neuronów |
| | |
| | • Transdukcja sygnału następuje przez białko Gi, a następnie spadek wewnątrzkomórkowej produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cykliczny AMP, cAMP) |
+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Receptor M₃ | • Występuje w gruczołach egzokrynnych, mięśniówce gładkiej oraz na śródbłonku naczyniowym |
| | |
| | • Transdukcja sygnału następuje przez białko Gq, a następnie wzrost IP₃ |
+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Leki pobudzające muskarynowy receptor cholinergiczny nazywamy lekami cholinomimetycznymi, a hamujące – lekami cholinolitycznymi.

Leki cholinomimetyczne

Leki cholinomimetyczne dzielimy na dwie grupy: agonistów muskarynowych oraz inhibitory enzymu acetylocholinoesterazy.

Agoniści muskarynowi

Działają bezpośrednio na receptory muskarynowe w błonie postsynaptycznej obwodowej synapsy parasympatycznej.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy agonistów muskarynowych polega na zwolnieniu czynności serca oraz na zmniejszeniu objętości wyrzutowej. Następuje uogólnione rozszerzenie naczyń. Z kolei mięśnie gładkie (lecz nie naczyniowe mięśnie gładkie!) kurczą się. Perystaltyka przewodu pokarmowego nasila się, kurczą się mięśnie gładkie pęcherza i oskrzeli. Pobudzenie gruczołów egzokrynnych wywołuje pocenie się, łzawienie, ślinienie i zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach. W oku skurcz mięśnia rzęskowego pociąga ciało rzęskowe, zmniejszając w ten sposób napięcie więzadła podtrzymującego soczewkę, co zwiększa grubość soczewki i zmniejsza jej ogniskową. Mięsień zwieracz źrenicy kurczy się, zwężając źrenicę. Ciśnienie cieczy wodnistej wewnątrz gałki ocznej zmniejsza się.

Wskazania do zastosowania agonistów muskarynowych: atonia przewodu pokarmowego, hipotonia pęcherza moczowego, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, próby prowokacyjne w diagnostyce astmy oskrzelowej oraz zatrucie ATROPINĄ.

Przeciwwskazania do zastosowania agonistów muskarynowych: astma oskrzelowa, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, stany skurczowe przewodu pokarmowego, niedrożność dróg moczowych i dróg żółciowych, choroba Parkinsona, ciężkie niedociśnienie, zaburzenia przewodzenia w sercu, zawał mięśnia sercowego oraz nadczynność tarczycy.

Działania niepożądane agonistów muskarynowych: nudności, wymioty, biegunka, zwężenie źrenic, łzawienie, zaburzenia widzenia, ślinotok, pocenie się oraz bradykardia.

ACETYLOCHOLINA (Ach): jest syntetyzowana z choliny i acetylokoenzymu A, a rozkładana przez enzym acetylocholinoesterazę. Ach może być niekiedy stosowana jako środek pomocniczy przy zabiegach okulistycznych.

KARBACHOL: działa dłużej niż Ach, gdyż bardzo wolno podlega hydrolizie przez acetylocholinoesterazę. Jest stosowany w leczeniu pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, a także miejscowo do oka w celu obniżenia ciśnienia śródocznego.

BETANECHOL: może być podawany w pooperacyjnej hipotonii pęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego.

METACHOLINA: jest stosowana w diagnostyce astmy.

PILOKARPINA: jest stosowana w jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, w przypadku zatruć atropiną, aby pobudzić czynność gruczołów ślinowych po radioterapii, w zespole Sjögrena oraz w tzw. próbie potowej w diagnostyce mukowiscydozy.

Inhibitory enzymu acetylocholinoesterazy

Działają w sposób pośredni, czyli za pośrednictwem endogennej acetylocholiny, której rozkład zostaje zahamowany. Inhibitory acetylocholinoesterazy hamują enzymatyczny rozkład acetylocholiny i powodują gromadzenie się tego przekaźnika w synapsach cholinergicznych.

Do tej grupy zaliczamy również trucizny, stosowane jako środki owadobójcze w rolnictwie (pestycydy) oraz gazy bojowe. Różnica między lekami a truciznami polega na tym, że trucizny łączą się w sposób nieodwracalny z cząsteczką enzymu acetylocholinoesterazy.

Wskazania do zastosowania inhibitorów enzymu acetylocholinoesterazy: jaskra z zamkniętym kątem przesączania, diagnostyka i leczenie miastenii, zatrucie lekami cholinolitycznymi, odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego oraz choroba Alzheimera.

Przeciwwskazania do stosowania oraz działania niepożądane – jak w przypadku agonistów muskarynowych.

EDROFONIUM: ma bardzo krótki czas działania, dlatego używany jest tylko w diagnostyce miastenii.

FIZOSTYGMINA: dobrze przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Jest stosowana w leczeniu ciężkich zatruć parasympatykolitykami.

NEOSTYGMINA: nie przenika do mózgu. Jest stosowana w leczeniu miastenii, w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, jako antidotum w przypadku zatruć ATROPINĄ oraz do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego w zatruciu niedepolaryzującymi lekami zwiotczającymi.

PIRYDOSTYGMINA: wchłania się lepiej i działa dłużej niż neostygmina. Jest stosowana w leczeniu miastenii.

EKOTIOPAT: ma długi czas działania i jest stosowany w leczeniu jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

DYFLOS: jak wyżej.

DONEPEZYL: przenika do OUN, dlatego jest zalecany w leczeniu objawowym demencji towarzyszącej chorobie Alzheimera.

GALANTAMINA: jak wyżej.

RYWASTYGMINA: jak wyżej.

Zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy

Tabela II-3. Objawy zatrucia inhibitorami acetylocholinoesterazy

---------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------
Objawy muskarynowe • Obfite pocenie się, ślinienie, łzawienie, nudności i wymioty, biegunka, zwężenie źrenic, bradykardia
Objawy nikotynowe • Drżenie mięśni
Objawy ze strony OUN • Wzmożenie pobudliwości, lęk, zaburzenia świadomości
---------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------

Podstawowym lekiem stosowanym w zatruciu inhibitorami acetylocholinoesterazy jest ATROPINA, która znosi objawy muskarynowe zatrucia. Podaje się także „reaktywatory acetylocholinoesterazy” – PRALIDOKSYM lub OBIDOKSYM, które mają zdolność reaktywacji zablokowanego enzymu.

Leki cholinolityczne (antagoniści muskarynowi)

Leki cholinolityczne hamują wydzielanie gruczołów, powodują suchość w jamie ustnej, tachykardię (po podaniu atropiny w dawce do 1 mg początkowo występuje bradykardia, wywołana pobudzeniem ośrodka nerwu błędnego; podanie większej dawki atropiny wywołuje już klasyczną tachykardię, spowodowaną porażeniem receptorów M₂ w układzie przewodzącym serca), rozszerzenie źrenicy i porażenie akomodacji, rozkurcz mięśniówki gładkiej (jelit, oskrzeli, przewodów żółciowych, pęcherza moczowego), hamują wydzielanie soku żołądkowego oraz wpływają na funkcję ośrodkowego układu nerwowego.

Wskazania do zastosowania leków cholinolitycznych: skurcze mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, zaburzenia rytmu serca przebiegające ze zwolnieniem rytmu, wyłączenie odruchów nerwu błędnego oraz zmniejszenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych w trakcie znieczulenia ogólnego, rozszerzenie źrenicy, astma oskrzelowa, przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, choroba lub zespół Parkinsona oraz zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy.

Przeciwwskazania do zastosowania leków cholinolitycznych: jaskra, przerost gruczołu krokowego, niedrożność dróg moczowych, niedrożność przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane leków cholinolitycznych: zatrzymanie moczu, zaparcia, niewyraźne widzenie, światłowstręt, podwyższenie ciśnienia śródgałkowego, suchość w jamie ustnej, zmniejszenie wydzielania potu.

ATROPINA: jest to nieselektywny antagonista receptorów M. Dobrze się wchłania po podaniu doustnym, pobudza ośrodkowy układ nerwowy. Jest stosowana w premedykacji anestezjologicznej, zatruciach inhibitorami cholinoesterazy, bradykardii, stanach skurczowych dróg moczowych i żółciowych oraz w przypadku wzmożonej perystaltyki jelit.

HIOSCYNA (skopolamina): ma co prawda właściwości podobne do ATROPINY, ale działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Wskazania do podawania leku są analogiczne jak w przypadku atropiny. Ponadto substancja ta jest niekiedy używana w prewencji i leczeniu choroby lokomocyjnej.

Pochodna skopolaminy – BUTYLOBROMEK HIOSCYNY (przykładowa nazwa handlowa: Buscopan) nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Jest zatem stosowana w stanach skurczowych narządów trawiennych (kolki) oraz w przygotowaniu do badań diagnostycznych.

TROPIKAMID: jest stosowany w celu rozszerzenia źrenicy.

CYKLOPENTOLAT: charakterystyka jak wyżej; jest to lek długo działający.

IPRATROPIUM (przykładowa nazwa handlowa: Atrovent): słabo wchłania się przez błony biologiczne. Ten fakt wykorzystano w podawaniu tego związku w postaci inhalacji – jako lek rozszerzający oskrzela w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w astmie oskrzelowej.

TIOTROPIUM: jest to pochodna ipratropium o 10-krotnie silniejszym od niej działaniu.

PIRENZEPINA: jest to selektywny antagonista receptorów M₁ stosowany w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

BENZATROPINA: jest stosowana w chorobie Parkinsona i w zespołach parkinsonowskich.

Receptor nikotynowy

Wyróżnia się dwa główne typy receptora nikotynowego:

• neuronalny (N_(n)), znajdujący się w zwojach autonomicznych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym;

• mięśniowy (N_(m)), znajdujący się w płytce nerwowo-mięśniowej.

Receptor N_(n) jest odpowiedzialny za przewodnictwo zwojowe, receptor N_(m) za przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych.

Antagoniści receptora nikotynowego typu Nn

TRIMETAFAN: silnie obniża ciśnienie tętnicze krwi, dlatego do niedawna był stosowany w stanach nagłych, takich jak przełom nadciśnieniowy czy nadciśnienie złośliwe, oraz w przypadku nagłych wzrostów ciśnienia podczas zabiegów chirurgicznych.

Tabela II-4. Narządowe efekty blokady zwojowych receptorów nikotynowych (Nn)

--------------------------- ------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------
Narząd Przeważający komponent autonomiczny Efekt blokady zwojowej (receptora Nn)
Tętnice Współczulna (adrenergiczna) Rozszerzenie naczyń, hipotonia (szczególnie ortostatyczna)
Żyły Współczulna (adrenergiczna) Wazodylatacja, spadek powrotu żylnego do serca, spadek wyrzutu sercowego
Serce Przywspółczulna (cholinergiczna) Tachykardia
Źrenica Przywspółczulna (cholinergiczna) Rozszerzenie źrenicy
Mięsień rzęskowy soczewki Przywspółczulna (cholinergiczna) Cykloplegia (soczewka bardziej wklęsła, nastawiona na widzenie dalekie)
Przewód pokarmowy Przywspółczulna (cholinergiczna) Spadek napięcia i perystaltyki, spadek wydzielania, zaparcia
Pęcherz moczowy Przywspółczulna (cholinergiczna) Zatrzymanie moczu
Gruczoły ślinowe Przywspółczulna (cholinergiczna) Suche usta
Gruczoły potowe Współczulna (cholinergiczna) Brak potu
--------------------------- ------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------II-2. LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZŁĄCZE NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Związki niedepolaryzujące

Ich prototypem była kurara. Są stosowane jako środki zwiotczające. Wykazują powinowactwo do receptorów N_(m), nie wykazują jednak aktywności wewnętrznej, dlatego w sposób współzawodniczący wypierają acetylocholinę, zapobiegając depolaryzacji, a tym samym skurczowi mięśnia szkieletowego.

PANKURONIUM (przykładowa nazwa handlowa: Pawulon): jest to związek o budowie steroidowej.

WEKURONIUM: ma krótszy czas działania niż PANKURONIUM.

ROKURONIUM: ma mniejszą siłę działania niż WEKURONIUM.

ATRAKURIUM: ze względu na spontaniczną nieenzymatyczną degradację w osoczu może być podawany w schorzeniach wątroby lub nerek, które wykluczają stosowanie pozostałych leków.

CISATRAKURIUM: jest to izomer ATRAKURIUM, mający silniejsze od niego działanie.

MIWAKURIUM: jest to nowy lek o budowie zbliżonej do budowy ATRAKURIUM.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy można odwrócić blok niedepolaryzacyjny.

Związki depolaryzujące

Wykazują powinowactwo do receptorów nikotynowych typu N_(m) oraz aktywność wewnętrzną, dlatego wywołują depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej. Uniemożliwiają jednak natychmiastową jej repolaryzację, gdyż znacznie wolniej niż Ach ulegają rozkładowi. W organizmie w celu pobudzenia mięśnia szkieletowego do skurczu konieczny jest nie pojedynczy impuls, lecz seria następujących po sobie kolejno impulsów elektrycznych, zatem ostateczny efekt działania związków depolaryzujących polega na blokadzie płytki nerwowo-mięśniowej.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy nie można odwrócić bloku depolaryzacyjnego. W przypadku ich podania następuje nasilenie działania zwiotczającego.

SUKSAMETONIUM (sukcynylocholina): ma budowę chemiczną podwojonej cząsteczki ACETYLOCHOLINY. Najważniejsze działania niepożądane SUKSAMETONIUM to: zwiększenie stężenia we krwi jonów potasu, przedłużone zwiotczenie (wada uwarunkowana genetycznie – polega na obecności atypowej, słabo działającej acetylocholinoesterazy) oraz złośliwa hipertermia (występująca u niektórych pacjentów wada genetyczna).