Kompendium farmakologii - ebook

PRZEDMOWA

Przekazujemy do rąk Czytelników V wydanie _Kompendium farmakologii_, podręcznika przeznaczonego dla studentów farmacji, medycyny i innych kierunków medycznych, a także dla absolwentów tych studiów. Uaktualniane i rozszerzane w kolejnych wydaniach _Kompendium farmakologii_ obecne jest na rynku wydawniczym od 2001 r.

Tak jak w dotychczasowych wydaniach, również w obecnym skoncentrowano się na mechanizmach działania poszczególnych grup leków. Omówione zostały także podstawy fizjologiczne oraz procesy patofizjologiczne, odpowiedzialne za rozwój chorób, w których leki te są stosowane. Opisane zostały nowe leki, wprowadzone do lecznictwa w latach 2015–2019. W podręczniku zastosowano nazewnictwo międzynarodowe leków (INN – International Nonproprietary Names), zalecane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO – World Health Organization). Poza opisem właściwości farmakologicznych leków, tak jak w poprzednich wydaniach, przedstawiono pełną listę produktów leczniczych według aktualnie obowiązującego _Urzędowego wykazu produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej_.

Pomysłodawcą oraz autorem i redaktorem naukowym wszystkich dotychczasowych wydań _Kompendium farmakologii_ był Pan prof. dr hab. n. med. Waldemar Janiec, wybitny farmakolog, twórca i wieloletni kierownik Katedry i Zakładu Farmakologii na Wydziale Farmaceutycznym z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej (obecnie Wydziale Nauk Farmaceutycznych) w Sosnowcu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. W opracowanie kolejnych wydań zaangażowani byli wszyscy pracownicy Katedry. Niespodziewana śmierć Pana Profesora nastąpiła w trakcie prac nad V wydaniem podręcznika. Bardzo dziękuję Autorom i PZWL Wydawnictwu Lekarskiemu za kontynuowanie prac, które doprowadziły do ukazania się podręcznika.

Autorzy dedykują to wydanie _Kompendium farmakologii_ pamięci Pana prof. dr. hab. n. med. Waldemara Jańca.

Prof. dr hab. n. farm. _Joanna Folwarczna_Nazwy międzynarodowe substancji czynnych, nazwy handlowe i dawki produktów leczniczych zostały przedstawione według publikacji: _Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej z dn. 5 czerwca 2019 r._ (stan na 1 stycznia 2019 r.) lub na podstawie internetowego _Rejestru produktów leczniczych,_ obejmującego produkty lecznicze wpisane do _Rejestru produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej_ oraz produkty lecznicze wpisane do _Wspólnotowego rejestru produktów leczniczych_ na platformie EZDROWIE P2 (stan na koniec 2019 r.). Gwiazdką (*) oznaczono produkty lecznicze wprowadzone do lecznictwa przez Agencję Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) lub w niektórych przypadkach przez inne gremia, nieobjęte tymi wykazami.3 | LEKI PRZECIWLĘKOWE, PRZECIWPSYCHOTYCZNE I PRZECIWDEPRESYJNE

Urszula Cegieła | Waldemar Janiec | Maria Pytlik

3.1 | Leki przeciwlękowe

Leki przeciwlękowe (anksjolityki) wykazują działanie uspokajające i przeciwlękowe oraz hamujące wzmożone napięcie psychiczne z objawami lęku i niepokoju. Stosowane są w terapii zaburzeń psychicznych związanych ze stresem: zaburzenie lękowe z napadami lęku, zaburzenie lękowe uogólnione, zaburzenie lękowe w postaci fobii, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, reakcja na ciężki stres, zaburzenia adaptacyjne i zaburzenie stresowe pourazowe oraz zaburzeń psychicznych pod postacią somatyczną: zaburzenie somatyzacyjne, zaburzenie hipochondryczne, uporczywe bóle psychogenne i zaburzenia wegetatywne występujące pod postacią somatyczną. Podstawowym objawem tych zaburzeń jest uświadamiany lub nieświadomy lęk będący zespołem objawów o obrazie klinicznym zbliżonym do strachu, ale spowodowany nierealnymi zagrożeniami.

Najczęstszymi postaciami lęku w zaburzeniach psychicznych związanych ze stresem są zaburzenia lękowe z napadami lęku i uogólnione oraz zaburzenia lękowe w postaci fobii, zaburzenie stresowe pourazowe i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne.

_Zaburzenie lękowe z napadami lęku_ (lęk paniczny) może występować samodzielnie lub w przebiegu innych zaburzeń lękowych. Charakteryzuje się narastającymi napadami nasilonego lęku (paniki) z objawami tachykardii, bólu w klatce piersiowej, zawrotów głowy, duszności i depersonalizacji. Często objawia się także strachem przed śmiercią i utratą samokontroli. _Zaburzenie lękowe uogólnione_ (lęk przewlekły) występuje najczęściej w depresjach i chorobach somatycznych. Jest zaburzeniem psychicznym charakteryzującym się stale utrzymującym się uczuciem napięcia, niepokoju i zagrożenia z objawami tachykardii, bólów głowy, zmęczenia, pocenia się, wzmożonego napięcia mięśniowego i niepokoju w nadbrzuszu. Z_aburzenia lękowe w postaci fobii_ charakteryzują się występowaniem intensywnego lęku fobicznego wywołanego przez określone czynniki i sytuacje. Do tej grupy zaburzeń psychicznych zalicza się między innymi agorafobię i fobię społeczną. _Agorafobia_ obejmuje lęk, często napadowy, przed otwartą przestrzenią, obecnością tłumu oraz miejscami i sytuacjami, z których nie można się wycofać ucieczką do miejsca bezpiecznego. _Fobia społeczna_ (zespół lęku społecznego) charakteryzuje się występowaniem narastającego lęku przed oceną, ośmieszeniem i poniżeniem w sytuacjach społecznych. _Zaburzenie stresowe pourazowe_ (zespół stresu pourazowego) jest zaburzeniem lękowym wywołanym opóźnioną lub przedłużoną reakcją na rzeczywiste, zagrażające życiu wydarzenie o traumatycznym charakterze. _Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne_ (zespół natręctw) cechuje się występowaniem nawracających i niekontrolowanych myśli natrętnych (obsesje) lub przymusowych, powtarzanych zachowań natrętnych (kompulsje) lub myśli i zachowań natrętnych jednocześnie.

Rozwój zaburzeń lękowych wiąże się z dysfunkcją neuroprzekaźnictwa, głównie noradrenergicznego, serotoninergicznego, GABA-ergicznego i dopaminergicznego w obrębie ciała migdałowatego, przedniej części zakrętu obręczy, hipokampa i kory przedczołowej.

W farmakoterapii zaburzeń lękowych stosuje się leki wykazujące działanie anksjolityczne, które pod względem kryteriów klinicznych można podzielić na:

1. Leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych.

2. Leki stosowane długotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych.

3.1.1
Leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych

W krótkotrwałej terapii zaburzeń lękowych oraz wzmożonego napięcia psychicznego z objawami lęku i niepokoju stosuje się:

1. Pochodne benzodiazepiny.

2. Pochodne azaspironu.

3. Inne leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych.

3.1.1.1
Pochodne benzodiazepiny

Pochodne benzodiazepiny wykazują działanie anksjolityczne, nasenne, przeciwdrgawkowe i mio­­relaksacyjne. Silnym działaniem anksjolitycznym charakteryzują się: ALPRAZOLAM, BROMAZEPAM, CHLORDIAZEPOKSYD, DIAZEPAM, KLOBAZAM, KLONAZEPAM, KLORAZEPAT, LORAZEPAM, MEDAZEPAM.

Mechanizm ośrodkowego działania benzodiazepin związany jest z nasileniem neuroprzekaźnictwa GABA-ergicznego przez aktywację receptorów benzodiazepinowych powiązanych z receptorem GABAA.

Przekaźnictwo GABA-ergiczne warunkuje kwas γ-aminomasłowy (GABA), neuroprzekaźnik o charakterze hamującym. Największe stężenie GABA stwierdzono w prążkowiu, istocie czarnej, gałce bladej, korze móżdżku, korze mózgowej, wzgórzu, hipokampie i istocie szarej rdzenia kręgowego. Neurony GABA-ergiczne znajdują się we wszystkich strukturach OUN i najczęściej tworzą sieć interneuronów, wpływających hamująco na czynność neuronów innych układów przekaźnikowych. Działanie hamujące neuronów GABA-ergicznych związane jest z receptorami GABA-ergicznymi typu GABAA i GABAB.

_Receptory GABA__B_ są receptorami metabotropowymi, hamującymi aktywność neuronów w wyniku zmniejszenia aktywności cyklazy adenylanowej i stężenia cAMP. Pobudzenie receptorów GABAB prowadzi również do aktywacji fosfolipazy A₂ oraz nasilenia funkcji kanałów potasowych i zmniejszenia funkcji kanałów wapniowych. Agonistą receptora GABAB jest _baklofen_, a antagonistą – _saklofen_.

_Receptory GABA__A_ są receptorami jonotropowymi, działającymi przez kanał chlorkowy. Zaktywowane – hamują funkcję neuronów w wyniku ich hiperpolaryzacji, spowodowanej otwarciem kanału chlorkowego i nasileniem wnikania jonów chloru do wnętrza neuronu.

Antagonistą receptora GABAA jest _bikukulina_, a kanału chlorkowego _pikrotoksyna_ – związki działające drgawkotwórczo. Agonistą receptora GABAA jest _GABA_ i _muscymol_.

Receptor GABAA zbudowany jest z pięciu podjednostek białkowych α, β, γ, δ i ρ, będących miejscami wiązania GABA i ligandów modulujących jego funkcję: benzodiazepin (α), barbituranów (ρ), związków o działaniu drgawkotwórczym typu pikrotoksyny (δ), związków o działaniu lękotwórczym – pochodnych β-karboliny (α) i neurosteroidów (γ), tworzących kanał chlorkowy. Wyróżnia się sześć podtypów podjednostki α (α₁–α₆) oraz po trzy podtypy podjednostek β (β₁–β₃), γ (γ₁–γ₃) i ρ (ρ₁–ρ₃). W mózgu najczęściej występują receptory GABAA zawierające dwie podjednostki α₁, dwie podjednostki β₂ i jedną podjednostkę γ₂. Wiązanie GABA warunkują podjednostki β. Benzodiazepiny są agonistami receptorów benzodiazepinowych (BDZ) znajdujących się w podjednostce α receptora GABAA (ryc. 3.1).

W ośrodkowym układzie nerwowym występują trzy typy receptorów benzodiazepinowych: BDZ₁, BDZ₂ i BDZ₃. Receptory BDZ₁, występujące głównie w korze mózgowej, korze móżdżku, rdzeniu kręgowym i podwzgórzu, oraz receptory BDZ₂, występujące głównie w hipokampie, prążkowiu i rdzeniu kręgowym, są receptorami neuronalnymi, związanymi z receptorem GABAA. Receptory BDZ₃ są receptorami pozaneuronalnymi i występują ośrodkowo na zewnętrznej błonie mitochondrialnej w komórkach glejowych oraz obwodowo w komórkach endokrynnych ślinianek, nadnerczy, jąder, jajników i nerek. Receptory BDZ₃ regulują transport cholesterolu do mitochondriów, syntezę pregnenolonu oraz neurosteroidów, które wpływają aktywująco na czynność receptorów jonowych.

RYCINA 3.1.

Schemat receptora GABAA i miejsca wiązania substancji modulujących jego funkcję.

Benzodiazepiny wiążą się z receptorami BDZ i aktywują receptor GABAA przez nasilenie powinowactwa endogennego GABA, który po połączeniu się z podjednostką β receptora powoduje otwarcie kanału chlorkowego i hiperpolaryzację błon komórkowych. Benzodiazepiny charakteryzują się dużym powinowactwem i nieselektywnością działania wobec receptorów BDZ, z czym wiąże się nie tylko działanie anksjolityczne, przeciwdrgawkowe, nasenne i miorelaksacyjne, lecz również amnestyczne i depresyjne na procesy psychoruchowe i uzależniające. Z aktywacją receptorów BDZ i nasileniem hamującego wpływu GABA w płacie skroniowym wiąże się działanie anksjolityczne, amnestyczne i przeciwdrgawkowe, w układzie siatkowatym działanie nasenne, a w rdzeniu kręgowym i móżdżku działanie miorelaksacyjne. Częściowi agoniści receptorów BDZ, np. alpidem (pochodna imidazolopirydyny) oraz bretazenil i imidazenil (pochodne benzodiazepiny), działają anksjolitycznie i słabo przeciwdrgawkowo oraz wykazują słabe działanie uzależniające i depresyjne na procesy pamięciowe. Związki te nie są stosowane w lecznictwie.

Działanie antagonistyczne wobec receptorów BDZ, wykorzystywane w terapii przedawkowania benzodiazepin, wykazuje flumazenil. Działanie agonistyczne i dużą selektywność w stosunku do receptorów BDZ₁ wykazują alpidem oraz stosowane w leczeniu bezsenności: zaleplon, zolpidem i kwazepam. Z receptorami BDZ wiążą się również odwrotni agoniści (pochodne β-karboliny), związki działające lękotwórczo przez hamowanie powinowactwa GABA do receptora GABAA.

Farmakokinetyka benzodiazepin jest uzależniona od ich wiązania z białkami krwi, lipofilności i metabolizmu wątrobowego. Charakteryzują się dużą lipofilnością, wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego w postaci niezmienionej oraz wysokim stopniem wiązania się z białkami surowicy krwi. Aktywność biologiczną wykazują tylko benzodiazepiny niezwiązane z białkami krwi. Czas działania benzodiazepin zależy od ich biodostępności (80–100%) oraz przemiany do aktywnych metabolitów. Z wyjątkiem klorazepatu, który jest rozkładany do aktywnego metabolitu przez sok żołądkowy, benzodiazepiny metabolizowane są w wątrobie. Pierwsza faza metabolizmu benzodiazepin obejmuje głównie procesy N-dealkilacji i hydroksylacji, zachodzące pod wpływem oksydaz cytochromu P-450, i w większości przypadków prowadzi do powstania aktywnych metabolitów. Spośród benzodiazepin o silnym działaniu anksjolitycznym do nieaktywnych metabolitów jest metabolizowany oksazepam, a spośród benzodiazepin o silnym działaniu nasennym – midazolam, temazepam i triazolam.

Do benzodiazepin charakteryzujących się silnym i krótkim (_t_0,5 10–15 h) działaniem anksjolitycznym zalicza się alprazolam, lorazepam i oksazepam. Długim czasem działania (_t_0,5 40–80 h) i silnym działaniem anksjolitycznym charakteryzują się: diazepam, klonazepam, klorazepat, medazepam. Pośredni czas działania (_t_0,5 20–30 h) i silne działanie anksjolityczne mają: bromazepam, chlordiazepoksyd i klobazam.

Pochodną benzodiazepiny o pośrednim czasie działania jest także tetrazepam wykazujący, poza słabszym działaniem anksjolitycznym, nasennym i przeciwdrgawkowym, silne działanie miorelaksacyjne. Lek był stosowany w leczeniu bolesnych przykurczy i zespołów spastycznych. Dopuszczenie do obrotu preparatów zawierających tetrazepam zostało zawieszone w Unii Europejskiej z powodu zwiększonego, w porównaniu z innymi benzodiazepinami, ryzyka wystąpienia poważnych odczynów skórnych (zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznej epidermolizy i ciężkiej reakcji nadwrażliwości).

Wskazania do stosowania benzodiazepin wynikające z ich _działania anksjolitycznego_. Benzodiazepiny są stosowane krótkotrwale w celu doraźnego zmniejszenia lęku, niepokoju i napięcia psychicznego, głównie w początkowym okresie leczenia zaburzenia lękowego uogólnionego o różnej etiologii (głównie benzodiazepiny długo działające), do przerwania napadu lęku występującego w zaburzeniu lękowym z napadami lęku i w agorafobii (lorazepam i alprazolam) i w celu złagodzenia objawów psychotycznych, niepokoju i drżenia oraz zapobiegania napadom uogólnionym w zespole abstynencyjnym w chorobie alkoholowej (diazepam, chlordiazepoksyd i klorazepat). Stosuje się je także w celu zniesienia lęku występującego w zaburzeniach psychicznych pod postacią somatyczną i zaburzeniach stresowych pourazowych (bromazepam) oraz przed zabiegami diagnostycznymi i w premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi (diazepam).

Leczenie benzodiazepinami nie powinno trwać dłużej niż 4 tygodnie, a maksymalny okres ich stosowania nie powinien być dłuższy niż 4 miesiące. Nie należy równocześnie stosować więcej niż jednego leku z tej grupy. Podczas terapii benzodiazepinami nie należy pić alkoholu i zażywać innych leków działających depresyjnie na OUN. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku, a dożylnie pochodne benzodiazepiny należy wstrzykiwać powoli.

Działania niepożądane, występujące zwłaszcza podczas stosowania benzodiazepin długo działających, objawiają się sennością, nadmiernym zahamowaniem ruchowym, osłabieniem siły mięśniowej, znużeniem oraz zaburzeniem koordynacji ruchów. Benzodiazepiny krótko działające natomiast częściej powodują zaparcia, zaburzenia widzenia, suchość w ustach, nudności, zatrzymanie moczu i wysypki skórne. W początkowym okresie leczenia benzodiazepinami mogą wystąpić objawy „względnego przedawkowania” w postaci senności, osłabienia, spadku ciśnienia tętniczego krwi, zamazania mowy, ataksji, niepokoju i bezsenności, ustępujące samoistnie lub po zmniejszeniu dawki. Benzodiazepiny powodują również wydłużenie czasu reakcji oraz upośledzenie orientacji i zaburzenia pamięci epizodycznej.

Podczas stosowania benzodiazepin w dawkach terapeutycznych rzadko występują zaburzenia ze strony układu krążenia w postaci spadku ciśnienia tętniczego krwi i tachykardii. Po podaniu dożylnym mogą wystąpić: ból i zapalenie żyły, a podczas szybkiego podania dożylnego – bradykardia, zapaść, zatrzymanie czynności serca i porażenie ośrodka oddechowego. Rzadko natomiast pojawiają się tzw. reakcje paradoksalne w postaci pobudzenia, zachowań impulsywnych, agresji i wrogości, zaburzeń postrzegania, zespołów omamowo-urojeniowych i depresji, występujące częściej u chorych w wieku podeszłym i z organicznymi uszkodzeniami mózgu. Sporadycznie mogą wystąpić: leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, hiperglikemia, hiperprolaktynemia, zaburzenia libido i uszkodzenie wątroby.

Podczas długotrwałego stosowania benzodiazepin w dużych dawkach mogą pojawić się zaburzenia nastroju, spadek siły mięśniowej, osłabienie sprawności intelektualnej i pamięci oraz utrata apetytu. Jednak główne ryzyko długotrwałego stosowania benzodiazepin wiąże się z rozwojem tolerancji i uzależnienia. Najsłabiej i najwolniej rozwija się tolerancja na działanie nasenne, miorelaksacyjne i anksjolityczne. Po zaprzestaniu stosowania benzodiazepin zależność fizyczna prowadzi do wystąpienia objawów zespołu abstynencyjnego w postaci lęku, niepokoju, bezsenności, zaburzeń koncentracji, drżenia mięśniowego, depresji, zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz napadów gorąca. Objawy zespołu abstynencyjnego po stosowaniu benzodiazepin długo działających występują później (2–10 dni po zaprzestaniu stosowania), są mniej nasilone i utrzymują się dłużej (około miesiąca) niż po stosowaniu benzodiazepin krótko działających.

Przeciwwskazania bezwzględne do stosowania benzodiazepin stanowią: stany śpiączki, spowodowane zatruciem lekami psychotropowymi, alkoholem i narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, oraz wstrząs i zapaść krążenia, zaburzenia oddychania pochodzenia ośrodkowego, miastenia i jaskra z wąskim kątem przesączania.

Niewydolność krążenia, poważne uszkodzenie nerek i wątroby, ciąża oraz karmienie piersią (benzodiazepiny łatwo przenikają przez barierę łożyskową i do mleka matki, wykazują działanie teratogenne, przejawiające się powstawaniem rozszczepów podniebienia) stanowią przeciwwskazania względne do stosowania benzodiazepin.

Nie należy ich również stosować u osób prowadzących pojazdy lub obsługujących urządzenia mechaniczne.

Interakcje pochodnych benzodiazepiny z innymi lekami nie są związane ze zmianą aktywności enzymatycznej wątroby, natomiast ich metabolizm ulega zwolnieniu pod wpływem cymetydyny, omeprazolu i doustnych środków antykoncepcyjnych lub przyspieszeniu pod wpływem nikotyny.

Benzodiazepiny nasilają działanie digoksyny, środków zwiotczających mięśnie szkieletowe, leków hipotensyjnych, neuroleptyków i ich wpływ depresyjny na OUN, a osłabiają działanie lewodopy.

Nasilenie działania benzodiazepin, w tym również objawów niepożądanych, następuje przy równoczesnym stosowaniu disulfiramu, kwasu walproinowego, fluoksetyny i alkoholu. Działanie depresyjne benzodiazepin na OUN nasilają narkotyczne leki przeciwbólowe, barbiturany, alkohol, klonidyna i leki przeciwdepresyjne. Osłabienie działania benzodiazepin powodują: karbamazepina, ryfampicyna i teofilina.

Alprazolamum

Afobam, Alpragen, Alprazolam , , – tabletki 0,25 mg, 0,5 mg i 1 mg. – tabletki 0,25 mg. – tabletki 1 mg. 0,5 – tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,5 mg. – tabletki 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. SR – tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. SR – tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 0,5 mg, 1 mg i 2 mg.

Bromazepamum

Bromox – kapsułki twarde 3 mg i 6 mg. Lexotan – tabletki 3 mg i 6 mg. Sedam 3 – tabletki 3 mg. Sedam 6 – tabletki 6 mg.

Chlordiazepoxidum

Elenium – tabletki drażowane 5 mg, 10 mg i 25 mg.

Clobazamum

Frisium 10 – tabletki 10 mg.

Clonazepamum

Clonazepamum TZF – roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml; tabletki 0,5 mg i 2 mg.

Diazepamum

Codez, Diazepam Grindeks – tabletki 5 mg. Diazepam Generic Specialty Pharma – tabletki 10 mg. Diazepam Genoptim – roztwór do wstrzykiwań 10 mg/2 ml (ampułki). Diazepam Genoptim, Relanium – tabletki 2 mg i 5 mg. Neorelium, Relanium – roztwór do wstrzykiwań 5 mg/ml (ampułki 2 ml). Neorelium – tabletki powlekane 5 mg. Relanium – zawiesina doustna 2 mg/5 ml (butelka 100 g). Relsed – mikrowlewka doodbytnicza, roztwór 2 mg/ml (wlewka 5 mg/2,5 ml) i 4 mg/ml (wlewka 10 mg/2,5 ml).

Dikalii clorazepas

Cloranxen – tabletki 5 mg i 10 mg. Tranxene – kapsułki 5 mg i 10 mg; kapsułki twarde 5 mg i 10 mg. Tranxene 20 – proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 20 mg/2 ml (fiolki).

Lorazepamum

Lorafen – tabletki drażowane 1 mg i 2,5 mg. Lorazepam Orion – tabletki 1 mg.

Medazepamum

Medazepam TZF – kapsułki twarde 10 mg. Rudotel – tabletki 10 mg.

Oxazepamum

Oksazepam TZF – tabletki powlekane 10 mg. Oxazepam Espefa GSK – tabletki 10 mg.

Antagonista receptorów BDZ

Flumazenilum

Flumazenil B. Braun 0,1 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, Flumazenil Kabi 0,1 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml – roztwory do wstrzykiwań, koncentraty do sporządzania roztworu do infuzji 0,1 mg/ml (ampułki 5 ml i 10 ml).

3.1.1.2
Pochodne azaspironu

Mechanizm działania anksjolitycznego pochodnych azaspironu wiąże się głównie z bezpośrednim wpływem na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne.

Ośrodkowy układ serotoninergiczny tworzą neurony, których ciała komórkowe znajdują się przede wszystkim w środkowej części pnia mózgu, w jądrach szwu (jądro środkowe, grzbietowe i wielkie). Aksony tych neuronów tworzą projekcje wstępujące do struktur prążkowia, kory mózgu, kory móżdżku, hipokampa, ciała migdałowatego, wzgórza i podwzgórza oraz projekcje zstępujące do rdzenia kręgowego. Neurony serotoninergiczne odgrywają istotną rolę w regulacji procesów snu i czuwania, procesów emocjonalnych (lęk, agresja), pobudzenia ruchowego, popędu seksualnego, łaknienia oraz przekaźnictwa bodźców bólowych i czuciowych.

W układzie serotoninergicznym występuje siedem typów receptorów serotoninergicznych: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ i 5-HT₇. Receptory 5-HT₃ są związane z kanałami jonowymi, a pozostałe receptory z białkami G. Funkcje receptorów 5-HT₅ nie zostały dotychczas poznane. Pobudzenie receptorów 5-HT₅ (kora mózgu, móżdżek, podwzgórze, ciało migdałowate, hipokamp) wiąże się z hamowaniem aktywności cyklazy adenylanowej.

Funkcja układu serotoninergicznego związana jest z czterema głównymi typami receptorów serotoninergicznych: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃ i 5-HT₄.

_Receptory typu 5-HT__1_ (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E i 5-HT1F) są receptorami hamującymi aktywność neuronów, ich aktywacja wiąże się z hamowaniem aktywności cyklazy adenylanowej i zmniejszeniem stężenia cAMP. Receptory 5-HT1A, 5-HT1B i 5-HT1D mogą być umiejscowione presynaptycznie i postsynaptycznie. Presynaptyczne receptory 5-HT1A, znajdujące się na ciałach komórkowych i dendrytach (autoreceptory somatodendryczne) neuronów serotoninergicznych, głównie w jądrach szwu, a 5-HT1B i 5-HT1D na zakończeniach aksonów w jądrach podstawy, wpływają hamująco na uwalnianie serotoniny. Lokalizacja postsynaptyczna tych receptorów obejmuje głównie korę przedczołową, hipokamp i ciało migdałowate. Receptory postsynaptyczne znajdują się na neuronach serotoninergicznych oraz innych niż serotoninergiczne (heteroreceptory) i wpływają na funkcję innych układów neuroprzekaźnikowych.

Zmniejszenie funkcji autoreceptorów 5-HT1A (antagoniści) lub zwiększenie funkcji postsynaptycznych receptorów 5-HT1B (agoniści) wiąże się z działaniem przeciwdepresyjnym. Zwiększenie hamujących funkcji receptorów 5-HT1A (agoniści) wiąże się z działaniem przeciwlękowym, a aktywację postsynaptycznych receptorów 5-HT1A (agoniści) także z działaniem przeciwpsychotycznym wynikającym ze zwiększania uwalniania dopaminy w korze przedczołowej, jądrach podstawy i hipokampie oraz z poprawą funkcji poznawczych wynikającą ze zwiększenia uwalniania acetylocholiny w korze przedczołowej.

_Receptory typu 5-HT__2_ (5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C) są receptorami postsynaptycznymi umiejscowionymi głównie w korze układu limbicznego i w hipokampie, a mechanizm ich pobudzenia związany jest z aktywacją fosfatydyloinozytolu. Za pośrednictwem receptorów typu 5-HT₂ układ serotoninergiczny oddziałuje na czynność układu dopaminergicznego (ryc. 3.2).

Agoniści receptorów 5-HT₂ zmniejszają uwalnianie dopaminy i czynność neuronów dopaminergicznych w układzie limbicznym. Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT₂ (antagoniści) wiąże się z działaniem przeciwpsychotycznym, przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym.

_Receptory typu 5-HT__3_ (5-HT3A i 5-HT3B) są receptorami postsynaptycznymi i należą do grupy receptorów jonotropowych, związanych z aktywacją kanałów sodowych i wapniowych. Występują głównie w strefie chemoreceptorowej _area postrema_ oraz jądrach pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym. Pobudzenie receptorów 5-HT₃ wiąże się z aktywacją funkcji wielu neuronów w wyniku nasilenia uwalniania dopaminy, noradrenaliny, GABA i cholecystokininy (CCK).

Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT₃ (antagoniści) wiąże się z działaniem przeciwlękowym, przeciwwymiotnym (patrz rozdział 25.3.3) i hamującym preferencję alkoholu.

_Receptory typu 5-HT__4_ są receptorami postsynaptycznymi związanymi z aktywacją cyklazy adenylanowej. Występują w korze układu limbicznego, hipokampie, prążkowiu i substancji czarnej. Poza OUN znajdują się również w narządach obwodowych (przewód pokarmowy).

RYCINA 3.2.

Schemat neuronów serotoninergicznych mózgu.
Am – ciało migdałowate (_corpus amygdaloideum_), C – móżdżek (_cerebellum_), Hip – hipokamp (_hippocampus_), Hyp – podwzgórze (_hypothalamus_), P – przysadka (_hypophysis_; _glandula pituitaria_), Sep – przegroda (_septum_), SN – istota czarna (_substantia nigra_), Str – prążkowie (_striatum_), Th – wzgórze (_thalamus_).

Zwiększenie funkcji receptorów 5-HT₄ (agoniści) wiąże się głównie z działaniem prokinetycznym na przewód pokarmowy (patrz rozdział 25.4).

_Receptory 5-HT__6_ są receptorami postsynaptycznymi związanymi z aktywacją cyklazy adenylanowej. Występują głównie w opuszce węchowej, hipokampie, prążkowiu i korze przedczołowej. Uczestniczą w regulacji procesów ruchowych, poznawczych, emocjonalnych oraz uczenia się i zapamiętywania. Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT₆ (antagoniści) powoduje wzrost uwalniania dopaminy i nasilenie przekaźnictwa dopaminergicznego i cholinergicznego w korze przedczołowej i wiąże się głównie z poprawą procesów poznawczych, a zwiększenie (agoniści) – z działaniem przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym.

_Receptory typu 5-HT__7_ są receptorami postsynaptycznymi związanymi z aktywacją cyklazy adenylanowej. Występują głównie we wzgórzu, podwzgórzu, hipokampie i pniu mózgu. Poza OUN znajdują się także w naczyniach krwionośnych, jelitach i pęcherzu moczowym. Uczestniczą m.in. w regulacji procesów emocjonalnych, snu i czuwania, uczenia się i zapamiętywania oraz w regulacji temperatury ciała.

Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT₇ (antagoniści) wiąże się z działaniem przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym oraz z możliwą poprawą procesów poznawczych wynikającą z normalizacji przekaźnictwa glutaminergicznego.

Pochodne azaspironu (buspiron, tandospiron) wykazują wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A. Są częściowymi agonistami pre- i postsynaptycznych receptorów 5-HT1A, z czym wiąże się działanie hamujące aktywność neuronów serotoninergicznych w układzie limbicznym.

W terapii zaburzeń lękowych stosowany jest BUSPIRON, który wykazuje także umiarkowane działanie antagonistyczne na presynaptyczne receptory D₃ i D₄ i słabe działanie agonistyczne na receptory α₁. Zastosowanie buspironu obecnie zostało ograniczone głównie do krótkotrwałej terapii zaburzeń lękowych uogólnionych, zwłaszcza współwystępujących z depresją. Działanie anksjolityczne buspironu występuje po 2 tygodniach stosowania.

Buspiron nie wykazuje działania nasennego i uzależniającego, nie wywołuje objawów zespołu abstynencyjnego, nie upośledza pamięci i procesów poznawczych.

Działania niepożądane buspironu występujące zwłaszcza w początkowym okresie leczenia obejmują zaburzenia ośrodkowe: głównie bóle i zawroty głowy, niepokój, bezsenność, zaburzenia równowagi, wydłużenie czasu reakcji, zaburzenia widzenia i obniżenie progu pobudliwości drgawkowej oraz zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki, suchość w jamie ustnej) i sercowo-naczyniowego (bóle w klatce piersiowej, tachykardię i zaburzenia ciśnienia tętniczego krwi).

Buspiron nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie laktacji oraz u osób chorych na padaczkę i z niewydolnością nerek. Ze względu na niepożądane działania ośrodkowe nie powinien być także stosowany u osób prowadzących pojazdy lub obsługujących urządzenia mechaniczne. Buspironu nie należy podawać jednocześnie z alkoholem, lekami przeciwdepresyjnymi i benzodi­azepinami, które spowalniają jego metabolizm oraz z inhibitorami MAO, ponieważ nasila ich działanie hipertensyjne.

Buspironi hydrochloridum

Spamilan – tabletki 5 mg i 10 mg.