Leczenie biologiczne w alergologii - ebook

Wstęp

W ostatniej dekadzie dokonał się niewątpliwy przełom w leczeniu chorób alergicznych, zwłaszcza ich ciężkich postaci, związany z odkryciem, rejestracją i coraz szerszą dostępnością terapii biologicznych. Początkowe doświadczenia związane z ciężką astmą alergiczną, w której po raz pierwszy zastosowano przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw immunoglobulinom klasy IgE, okazały się bardzo obiecujące, a omalizumab zarejestrowany w Europie w 2005 roku stał się lekiem z wyboru w wybranej grupie pacjentów nie tylko ze względu na udokumentowaną skuteczność, lecz także duże bezpieczeństwo. Rozpoczęło to erę spersonalizowanej, uwarunkowanej zróżnicowaniem endo- i fenotypowym terapii, stając się przyczyną gwałtownego rozwoju badań nad innymi lekami stosowanymi nie tylko w astmie, lecz także w takich schorzeniach alergicznych, jak: pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, polipy nosa i wiele innych opisanych w tym podręczniku.

Niewątpliwą zaletą leczenia biologicznego wynikającą ze skuteczności celowanego leczenia jest ograniczenie stosowania glikokortykosteroidoterapii systemowej (sysGKS), często do tej pory traktowanej jako postępowanie z wyboru w wielu ciężkich schorzeniach alergicznych. Coraz częściej podkreśla się jednak efekty uboczne glikokortykosteroidów nawet wówczas, kiedy „wstawki” tych leków stosuje się tylko okresowo. Zwiększa się bowiem świadomość, że istnieje możliwość zastosowania bardzo bezpiecznych, często praktycznie pozbawionych działań niepożądanych i bardzo skutecznych terapii. Jednocześnie leczenie biologiczne pozwoliło na bardziej zindywidualizowane podejście, dając podstawy nie tylko do oceny mechanizmów różnych schorzeń, lecz także identyfikacji biomarkerów umożliwiających przewidywanie prawdopodobieństwa odpowiedzi na leczenie, co stanowi obecnie podstawę spersonalizowanej terapii. Do tego momentu koncepcje dotyczące fenotypów i endotypów różnych schorzeń alergicznych oraz ich heterogenności były niedoceniane oraz praktycznie niewykorzystywane w praktyce klinicznej.

Na leki biologiczne można jednak spojrzeć nie tylko z perspektywy możliwości zastosowania skutecznego leczenia. Okazuje się bowiem, że ich efekty, często niespodziewane, pozwoliły na identyfikację mechanizmów niektórych schorzeń i wgląd w uwarunkowania zaburzonej immunoregulacji, np. nieoczekiwana skuteczność omalizumabu w pokrzywce pozwoliła na potwierdzenie autoimmunologicznego tła tego schorzenia. Przykładów takich jest więcej.

Celem książki jest pokazanie, jak ważnym narzędziem mogą być leki biologiczne nie tylko w leczeniu, lecz także w diagnostyce schorzeń alergicznych, dającym pacjentom szansę na uzyskanie optymalnej opieki.

W części pierwszej podręcznika przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania najważniejszych, stosowanych już preparatów. W kolejnych częściach będą omówione poszczególne jednostki chorobowe, dla których istnieją już zarejestrowane terapie, ale też takie, gdzie w dalszym ciągu trwają poszukiwania skutecznego leczenia.Wykaz skrótów

AAS (_Angioedema Activity Score_) – punktacja aktywności obrzęku naczynioruchowego

ABPA (_Allergic Broncho-Pulmonary Aspergillosis_) – alergiczna aspergiloza oskrzelowo płucna

ABPM (_Allergic Broncho-Pulmonary Mycosis_) – alergiczna grzybica oskrzelowo- -płucna

ACQ (_Asthma Control Questionnaire_) – kwestionariusz kontroli astmy

ACS (_allergic conjunctivitis symptom_) – kwestionariusz objawów alergicznego zapalenia spojówek

ADA (_Anti-Drug Antibodies_) – przeciwciała przeciwlekowe

ADCC (_Antibody dependent cellular cytotoxicity_) – cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

AE (_angioedema_) – obrzęk naczynioruchowy

AECT (_Angioedema Control Test_) – test kontroli obrzęku naczynioruchowego

AE-QoL (_Angioedema Quality of Life Questionnaire_) – kwestionariusz jakości życia pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym

AER (_Annual Exacerbation Rate_) – roczny wskaźnik zaostrzeń (astmy)

AGA/JTF – _American Gastroenterological Association/Join Task Force for Allergy – Immunology Practice Parameters_

AI (_Idiopathic Anaphylaxis_) – anafilaksja idiopatyczna

AKC (_Atopic Keratoconjunctivitis_) – atopowe zapalenie rogówki i spojówek

AKZS – alergiczne kontaktowe zapalenie skóry

ANA (_Antinuclear Antibodies_) – przeciwciała przeciwjądrowe

AQLQ (_Asthma Quality of Life Questionnaire_) – kwestionariusz astmy badający jakość życia osoby z astmą

ASA (_AcetylSalicylic Acid_) – kwas acetylosalicylowy

ASST (_Autologous Serum Skin Test_) – test z surowicą autologiczną

ASUI (_Asthma Symptom Utility Index_) – wskaźnik kontroli astmy wykorzystujący objawy

AZS – atopowe zapalenie skóry

B2R – receptor typu 2 dla bradykininy

BAT (_Basophil Activation Test_) – test aktywacji bazofilów

BCR – receptor limfocytów B

BHRA (_Basophil Histamine Release Assay_) – test uwalniania histaminy z bazofilów

BSA (_Body Surface Area_) _–_ powierzchnia ciała objęta zmianami

C5aR – receptor dla składowej C5a dopełniacza

CCL (_C-C Motif Chemokine Ligand_) – cytokina należąca do rodziny CC

CD300a – receptor hamujący komórki tuczne

CDLQI (_Children Dermatology Life Quality Index_) – wskaźnik jakości życia dzieci z dolegliwościami skórnymi

CIndU (_Chronic_ _Inducible Urticaria_) – przewlekła pokrzywka indukowana

CRS (_Chronic Rhinosinusitis_) – przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych

CsA – cyklosporyna A

CSU (_Chronic Spontaneus Urticaria_) – przewlekła pokrzywka spontaniczna

CT – tomografia komputerowa

CU-Q2oL (_CU quality of life questionnaire_) – kwestionariusz jakości życia chorych na pokrzywkę przewlekłą

cysLT – leukotrieny cysteinylowe

DARPins (_Designed Ankyrin Repeat Proteins_) – białka z powtórzeniami ankirynowymi

DBPCFC (_Double-Blind Placebo-Controlled Food Challenge_) – podwójnie ślepa próba prowokacji pokarmem z zastosowaniem placebo

DC (_Dendritic Cells_) – komórki dendrytyczne

DLQI (_Dermatology Life Quality Index_) – wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych

dsDNA – dwuniciowy DNA

EAACI (_European Academy of Allergy and Clinical Immunology_) – Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej

EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI (_European Academy of Allergology and Clinical Immunology/Global Allergy and Asthma European Network/ /European Dermatology Forum/Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology_) – Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej/Globalna Europejska Sieć Alergii i Astmy/Europejskie Forum Dermatologii

EADV (_European Academy of Dermatology and Venerology_) – Europejska Akademia Dermatologii i Wenerologii

EASI (_Eczema Area and Severity Index_) – wskaźnik powierzchni i nasilenia wyprysku

ECP (_Eosinophil Cationic Protein_) – białko kationowe eozynofilów

EGD (_Eosinophilic Gastrointestinal Disorders_) – choroby eozynofilowe przewodu pokarmowego

EGPA (_Eosinophilic Granulomatosis with PolyAngiitis_) – eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

EMA (_European Medicines Agency_) – Europejska Agencja Leków

EMPD (_Extracellular Membrane-Proximal Domain_) – zewnątrzkomórkowa proksymalna domena błonowa

EoE (_Eosinophilic Esophagitis_) – eozynofilowe zapalenie przełyku

EoP (_Eosinophil-lineage committed Progenitor cells_) – komórki progenitorowe linii eozynofilów

EOT (_End of Treatment_) – wizyta kończąca terapię

EPO (_Eosinophil Peroxidase_) – peroksydaza eozynofilowa

EPOS (_European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps_) – europejskie stanowisko w sprawie zapalenia zatok przynosowych i polipów nosa

ESS (_Endoscopic Sinus Surgery_) – endoskopowa operacja zatok

ETFAD (_European Task Force on Atopic Dermatitis_) – Europejski Zespół ds. Atopowego Zapalenia Skóry

EUFOREA (_The European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases_) – Europejskie Forum ds. Badań i Edukacji w Alergiach i Chorobach Dróg Oddechowych

FcγRIIb – podjednostka IIb receptora dla IgG

FcγRIIIa – podjednostka IIIa receptora dla IgG odpowiedzialnego za wywoływanie zjawiska ADCC

FcϵRI – receptor o wysokim powinowactwie do IgE

FDA (_U.S. Food and Drug Administration_) – Agencja ds. Żywności i Leków

FeNO – tlenek azotu w powietrzu wydychanym

FESS (_Functional Endoscopic Sinus Surgery_) – funkcjonalna endoskopowa operacja zatok

FEV1 (_Forced Expiratory Flow in one second_) – pojemność wydechowa w 1. sekundzie natężonego wydechu

FFA (_Free Fatty Acids_) – wolne kwasy tłuszczowe

FPE (_Food Protein Enteropathy_) – enteropatia wywołana pokarmem

FPIES (_Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome_) – zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy wywołane przez pokarm

FPIP (_Food Protein-Induced Proctocolitis_) – zapalenie odbytnicy i okrężnicy wywołane przez pokarm

FXIIa – aktywny czynnik XII

GETE (_Global Evaluation Of Treatment Effectiveness_) – skala oceny skuteczności leczenia (dotyczy leczenia biologicznego astmy)

GINA – _Global Initiative for Asthma_

GKS – glikokortykosteroidy

GM-CSF (_Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor_) – czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów/makrofagów

GPA (_Granulomatosis with PolyAngiitis_) – ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

GPCR (_G Protein Coupled Receptors_) – receptory sprzężone z białkiem G

HAE (_Hereditary Angioedema_) – wrodzony obrzęk naczynioruchowy

HAE-C1-INH – wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-inhibitora (niedobór ten może być ilościowy lub jakościowy)

HES (_Hypereosinophilic Syndrome_) – zespół hipereozynofilowy

HMWK (_High Molecular Weight Kininogen_) – wielkocząsteczkowy kininogen

hpf (_high power field_) – pole pod dużym powiększeniem mikroskopu

HR – receptor dla histaminy (istnieje kilka rodzajów)

HRQoL (_Health-Related Quality of Life_) – jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia

HSV (_Herpes Simplex Viruses_) – wirusy opryszczki pospolitej

ICAM-1 (_Intercellular Adhesion Molecule 1_) – cząsteczka adhezyjna

IFN-γ – interferon γ

IGA (_Investigator’s Global Assessment_) – ogólna ocena badacza

IL – interleukina

ILC-2 (_Group-2 Innate lymphoid cells_) – komórki wrodzonej odpowiedzi limfoidalnej typu 2

INCS (_IntraNasal CorticoSteroids_) – glikokortykosteroidy donosowe

ISS (_Itch Severity Score_) – punktacja ciężkości świądu w pokrzywce, zakres 0–21

ITT (_Intention-to-treat_) – populacja zakwalifikowana do leczenia

KD – stała dysocjacji

Kit – receptor dla SCF

LABA (_Long Acting β__2_ _Agonists_) – długodziałające β₂-mimetyki

LBi – lek biologiczny

LBmIgE(+) – limfocyty B wykazujące ekspresję IgE

LDH (_Lactate Dehydrogenase_) – dehydrogenaza mleczanowa

LL-37 – ludzka katelicydyna; peptyd przeciwbakteryjny

LMK – skala Lund-Mackey oceny polipów nosa w tomografii komputerowej

LP – leki przeciwhistaminowe

LP2 – leki przeciwhistaminowe drugiej generacji

LT – limfocyty T

LTE4 – leukotrien E4

LTP (_Long-Term Prophylaxis_) – profilaktyka długoterminowa

LTRA (_LeukoTrienes Receptor Antagonists_) – antagoniści receptora dla leukotrienów

LTreg – limfocyty T regulatorowe

MBP (_Major Basic Protein_) – główne białko zasadowe

MC (_Mast Cells_) – komórki tuczne

MDC (_Macrophage-derived chemokine_) – chemokina pochodząca z makrofagów

mIgE – IgE błonowe

MMP (_Matrix Metalloproteinase_) – metaloproteinaza macierzy

MRGPRX2 – receptor X2 sprzężony z białkiem G związanym z Mas

NCS (_Nasal Congestion Score_) – ocena przekrwienia błony śluzowej nosa

N-ERD (_NSAID’s exacerbated respiratory disease_) – choroba dróg oddechowych zaostrzana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne

neuADA – przeciwciała neutralizujące

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NPS (_Nasal Polyp Score_) – ocena polipów nosa w badaniu endoskopowym

NRS (_Numerical Rating Scale_) – ocena maksymalnego świądu w skali numerycznej

nsLTP (_non-specific Lipid Transfer Proteins_) – białka nieswoiście przenoszące lipidy

OFC (_Oral Food Challenge_) – doustna próba prowokacji

OIT (_Oral Immunotherapy_) – doustna immunoterapia

OLE (_Open Label Extension_) – rozszerzone badanie otwarte

oma – omalizumab

PAC (_Perennial Allergic Conjunctivitis_) – przewlekłe alergiczne zapalenie spojówek

PAF (_Platelet-Activating Factor_) – czynnik aktywujący płytki

PDLQI (_Pediatric_ _Dermatology Life Quality Index_) – pediatryczny wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych

PL – program lekowy

PND (_Postnasal Drip_) – spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła

PNIF (_Peak Nasal Inspiratory Flow_) – szczytowy przepływ wdechowy przez nos

POEM (_Patient Oriented Eczema Measure_) – ocena wyprysku zorientowana na pacjenta

preBD FEV1 – FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (_pre BronchoDilator FEV1_)

poGKS – glikokortykosteroidy doustne

postBD FEV1 – FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (_post BronchoDilator FEV1_)

PTS – punktowe testy skórne

Q1W (_q. 1 Week_) – raz na tydzień

Q2W (_q. 2 Weeks_) – raz na 2 tygodnie

Q4W (_q. 4 Weeks_) – raz na 4 tygodnie

Q8W (_q. 8 Weeks_) – raz na 8 tygodni

QxW – co × tygodni

RCT (_Randomised Clinical Trials_) – randomizowane badania kliniczne

RWE (_Real World Evidence_) – codzienna praktyka kliniczna

_S. aureus_ (_Staphylococcus Aureus_) – gronkowiec złocisty

SCF (_Stem Cell Factor_) – czynnik komórek macierzystych

SCORAD (_SCORing Atopic Dermatitis_) – ocena ciężkości przebiegu AZS

SGRQ (_St. George’s Respiratory Questionnaire_) – kwestionariusza jakości życia szpitala św. Jerzego

sIgE – swoiste immunoglobuliny klasy IgE

SP – substancja P

sST2 – rozpuszczalna forma receptora dla IL-33

ST2 – podjednostka receptora dla IL-33

sysGKS – glikokortykosteroidy systemowe

TARC (_Thymus and Activation-Regulated Chemokine_) – białko z grupy chemokin CC (obecnie CCL-17)

TCS (_Topical CorticoSteroids_) – glikokortykosteroidy miejscowe (do stosowania na skórę)

tetranor-PGDM – _11,15-dioxo-9αhydroxy-2,3,4,5-tetranorprostan-1,20-dioic acid_

TEWL (_Transepidermal Water Loss_) – przeznaskórkowa utrata wody

TF (_Tissue Factor_) – czynnik tkankowy

TG – tyreoglobulina

tIgE – IgE całkowite

TNF-α (_Tumor Necrosing Factor_) – czynnik martwicy nowotworów α

TPO (_Thyroid_ Peroxidase) – tyreoperoksydaza

TSLP (_Thymic Stromal Lymphopoietin_) – limfopoetyna zrębu grasicy

UAS7 (_Urticaria Activity Score_) – punktacja aktywności pokrzywki

UCT (_Urticaria Control Test_) – test kontroli pokrzywki

UPSIT (_The University of Pennsylvania Smell Identification Test_) – obiektywny test węchu Uniwersytetu w Pensylwanii

VAS (_Visual Analogue Scale_) – skala wzrokowo-analogowa

VKC (_Vernal Keratoconjunctivitis_) – wiosenne zapalenie spojówek i rogówki

WAO (_World Allergy Organisation_) – Światowa Organizacja Alergii

WB – test Western blot

wGKS – wziewne glikokortykosteroidy1.
DEFINICJA

Lek biologiczny (LBi) w prawodawstwie europejskim zdefiniowany jest jako: „lek zawierający co najmniej jedną substancję czynną wytworzoną lub uzyskaną ze źródła biologicznego”. W najszerszym znaczeniu LBi obejmuje m.in. szczepionki, preparaty do immunoterapii, cytokiny, czynniki krzepnięcia, preparaty krwiopochodne, przeciwciała monoklonalne (PM), terapię genową oraz produkty do terapii komórkami macierzystymi lub tkankami. Biofarmaceutyki najczęściej zastępują, uzupełniają lub usuwają naturalne białka wytwarzane w organizmie.

W tym miejscu termin „leczenie biologiczne” stosowany będzie w odniesieniu do przeciwciał monoklonalnych uzyskiwanych dzięki inżynierii genetycznej i stosowanych w schorzeniach alergicznych. W większości przypadków ich bezpośredni mechanizm polega na usuwaniu naturalnych białek (np. IgE, IL-5, TSLP, kalikreiny osoczowej) lub na wiązaniu ze swoistymi receptorami (np. IL-5R, IL-4R), co prowadzi do zablokowania przekazywania sygnału. Efekt działania jest jednak często znacznie bardziej skomplikowany i wiąże się, np. z obniżeniem gęstości swoistych receptorów na powierzchni komórek docelowych czy wywoływaniem zjawiska cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.2.
MIANOWNICTWO PRZECIWCIAŁ MONOKLONALNYCH

Ujednolicone, międzynarodowe zasady nazewnictwa farmakologicznego zalecają przy tworzeniu nazw przeciwciał monoklonalnych użycie końcówki „-mab”, przy czym w zależności od budowy przeciwciała powinna być ona poprzedzona:

■ literą „o” – dla mysich PM (niestosowane w leczeniu schorzeń alergicznych),

■ wstawką „xi” – dla chimerycznych PM (niestosowane w leczeniu schorzeń alergicznych), w których regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich pochodzą od myszy (ok. 75% sekwencji ludzkich),

■ wstawką „zu” – dla humanizowanych PM (np. omalizumab, mepolizumab, benralizumab), w których pochodzenia mysiego są jedynie regiony hiperzmienne, a pozostałe pochodzą od człowieka (ok. 95% sekwencji ludzkich),

■ literą „u” – dla ludzkich PM (np. dupilumab, tezepelumab, lanadelumab) (100% sekwencji ludzkich).3.
LEKI BIOLOGICZNE STOSOWANE W ALERGOLOGII – CHARAKTERYSTYKA OGÓLNA

W tej części książki przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania poszczególnych preparatów.

3.1. Przeciwciała anty-IgE

3.1.1. Omalizumab (Xolair®)

Omalizumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1κ selektywnie wiążące fragment Cϵ3 wolnych IgE . Po raz pierwszy lek został zarejestrowany przez FDA (_U.S. Food and Drug Administration_) w 2003 roku we wskazaniu: ciężka astma alergiczna.

WSKAZANIA REJESTRACYJNE

Omalizumab jest obecnie zarejestrowany w leczeniu:

■ ciężkiej astmy alergicznej u dorosłych, młodzieży i u dzieci w wieku od 6. roku życia,

■ przewlekłej, opornej na leczenie pokrzywki spontanicznej u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych),

■ ciężkiego, przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami (CRSwNP – _Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps_) u dorosłych.

PODAWANIE LEKU (SCHEMAT DAWKOWANIA)

Lek podawany jest podskórnie za pomocą ampułkostrzykawki. Dawka zależy od wskazań rejestracyjnych (rozpoznania). W astmie i CRSwNP jest ona wyliczana w oparciu o masę ciała pacjenta (wyrażoną w kg) oraz stężenie całkowitego IgE i może wynieść od 75 do 600 mg podawanych raz na 2 lub 4 tygodnie (nomogramy dawkowania znajdują się w ChPL omalizumabu). Natomiast w leczeniu pokrzywki dawka jest stała i wynosi 300 mg co 4 tygodnie. Możliwe jest samodzielne podawanie leku przez pacjenta.

STOSOWANIE W CIĄŻY I W OKRESIE KARMIENIA

W badaniu EXPECT obejmującym 250 ciężarnych kobiet z astmą wykazano, że lek jest względnie bezpieczny w okresie ciąży (kategoria B bezpieczeństwa zgodnie z FDA) . W oparciu o zapisy ChPL, o ile jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży (nie dotyczy tzw. programu lekowego¹ B.44). Przeciwciała anty-IgE przenikają do mleka kobiety karmiącej, ale ponieważ w badaniu EXPECT obejmującym 154 niemowląt nie obserwowano działań niepożądanych, a dodatkowo wiadomo, że podawane doustnie immunoglobuliny IgG ulegają proteolizie w przewodzie pokarmowym, uważa się, że można rozważyć stosowanie omalizumabu także w okresie laktacji (nie dotyczy programu lekowego B.44). Również dokument GINA 2022 podkreśla, że leczenie omalizumabem u kobiet w ciąży nie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych u płodu.

BEZPIECZEŃSTWO

Leczenie omalizumabem uważa się za bezpieczne. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą bóle głowy i lokalne reakcje w miejscu podania leku. Często pojawiają się również zawroty głowy, bóle stawów i bóle w nadbrzuszu. Z powodu obaw dotyczących wpływu terapii omalizumabem na występowanie schorzeń nowotworowych i pasożytniczych bardzo istotne są wyniki trwających 5 lat badań, które objęły grupę prawie 8 tys. pacjentów. Potwierdziły one bezpieczeństwo leku w kontekście zachorowań na nowotwory . W innych pracach wykluczono z kolei większą skłonność do infestacji pasożytniczych . Obserwacji poddaje się natomiast w dalszym ciągu wpływ omalizumabu na schorzenia układu sercowo-naczyniowego . Chociaż analiza 25 badań nie potwierdziła zwiększonego ryzyka zachorowalności na chorobę zakrzepowo-zatorową, to ze względu na ograniczenia dotyczące oceny wyników uznano, że pacjentów, do czasu uzyskania większej liczby danych, należy informować o ewentualnym ryzyku działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. W badaniach klinicznych rzadko odnotowywano reakcje anafilaktyczne. Jednak na podstawie bazy danych zbierającej informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania omalizumabu w astmie po jego wprowadzeniu do obrotu występowanie reakcji uogólnionych oszacowano na 0,20%. Kolejne obserwacje nie potwierdziły tak dużego ryzyka – zostało ono ocenione na 0,09% . Reakcje anafilaktyczne najczęściej pojawiały się po pierwszych 3 podaniach leku w ciągu 2 godzin od wykonania iniekcji. W 2018 roku Komisja Europejska udzieliła zgody na samodzielne podawanie omalizumabu w warunkach domowych niezależnie od wskazań do stosowania leku.

KONTYNUACJA/ZAKOŃCZENIE TERAPII

Nie ma badań, które pozwalają na ustalenie, jak długo należy kontynuować leczenie. Do tematu przerwania terapii należy jednak podchodzić ostrożnie, ponieważ są doniesienia o wtórnej nieskuteczności po powrocie do leczenia z powodu pogorszenia kontroli choroby . Do kwietnia 2022 roku w Polsce po 2 latach terapia omalizumabem musiała być obowiązkowo zawieszona, a chory był dalej obserwowany pod kątem kontroli choroby. Obowiązujące od 1.05.2022 roku zapisy zniosły tę konieczność i obecnie o ewentualnym zawieszeniu leczenia lub jego zakończeniu decyduje lekarz prowadzący. Uważa się, że ocena skuteczności terapii powinna być dokonywana po minimum 12 tygodniach (w Polsce zgodnie z zapisami programu lekowego pierwsza wizyta monitorująca skuteczność terapii odbywa się po 24 tygodniach). Są jednak doniesienia o tym, że u części chorych obserwuje się późną odpowiedź i pełen efekt terapii ma miejsce dopiero po roku. Obowiązujące standardy nie określają ścisłych kryteriów skuteczności terapii. W ocenie bierze się pod uwagę wiele parametrów: jakość życia i kontrolę astmy (zobiektywizowane dzięki kwestionariuszom, np. AQLQ – _Asthma Quality of Life Questionnaire_ i ACQ – _Asthma Control Questionnaire_), zużycie doustnych GKS (poGKS), redukcję/odstawienie tych leków, a także zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń, w tym wymagających wizyt na SOR lub hospitalizacji. Korzysta się również z 5-stopniowej skali oceny kontroli astmy – GETE (_Global Evaluation Of Treatment Effectiveness_).

W tym przypadku można uzyskać następujące wyniki:

■ pełna kontrola astmy,

■ wyraźna poprawa kontroli,

■ zauważalna, ale ograniczona kontrola,

■ brak znaczącej zmiany,

■ pogorszenie kontroli astmy.

GETE stanowi złożony wskaźnik obejmujący wiele aspektów oceny odpowiedzi na leczenie. Należą do nich: odczucia pacjenta, informacje o przebiegu astmy z dokumentacji medycznej, wyniki badań spirometrycznych i pomiarów szczytowego przepływu wydechowego (PEF), obecnie pojawiające się objawy astmy czy zużycie leków doraźnych. PRZYJĘTO, ŻE LECZENIE MOŻNA UZNAĆ ZA SKUTECZNE U CHORYCH, U KTÓRYCH UZYSKANO PEŁNĄ LUB WYRAŹNĄ POPRAWĘ KONTROLI ASTMY .

W Polsce zgodnie z zapisami programu lekowego w ocenie skuteczności leczenia bierze się pod uwagę wszystkie wymienione elementy.

PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA

Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania omalizumabu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI

Z farmakologicznego punktu widzenia nie ma powodów, aby oczekiwać interakcji z innymi zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy lub CRSwNP. Ponieważ enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w klirensie omalizumabu, istnieje niewielka możliwość interakcji typu lek–lek.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Omalizumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IgE klasy IgG1κ, selektywnie wiążące fragment Cϵ3 wolnych IgE . Uwięzione w kompleksach IgE-anty IgE przeciwciała nie mogą wiązać się ze swoistymi receptorami o wysokim i niskim powinowactwie (odpowiednio FcϵRI i FcϵRII/CD23). Dodatkowo po podaniu omalizumabu dochodzi do dysocjacji IgE związanych ze swoistym receptorem o wysokim powinowactwie, co powoduje szybkie zahamowanie aktywacji komórek tucznych i ustąpienie związanych z tym objawów .

Po dłuższym czasie stosowania omalizumabu (7–10 tygodni) dochodzi do regulacji w dół odpowiednich receptorów, ze zmniejszeniem ich gęstości na powierzchni komórek. Uważa się to za podstawowy, kluczowy dla skuteczności terapii mechanizm działania leku zarówno w schorzeniach alergicznych, jak i niezależnych od atopii. Leczenie anty-IgE prowadzi też do zmniejszenia powierzchniowej ekspresji receptora dla IL-4 oraz redukcji stężenia zarodkowego Cϵ mRNA limfocytów B, co łącznie prowadzi do osłabienia reakcji tych komórek na stymulację antygenową i hamuje dalsze wytwarzanie IgE.

Dla pełnego zrozumienia mechanizmów działania omalizumabu konieczna jest znajomość podstawowych informacji dotyczących immunoglobulin E oraz ich receptorów.

Wolne IgE znajdują się w krążeniu w bardzo małym stężeniu. Wynika to z krótkiego okresu półtrwania przeciwciał niezwiązanych ze swoistymi receptorami (2 dni), a także z niewielkiej liczby LB zaangażowanych w syntezę IgE, odbywającą się głównie miejscowo w tkankach eksponowanych na alergeny. Wytwarzane przeciwciała w większości natychmiast silnie wiążą się z FcεRI na komórkach tucznych, dzięki czemu ich okres półtrwania wydłuża się do ok. 2 tygodni. Wyróżnia się dwa rodzaje receptorów dla IgE – o wysokim i o niskim powinowactwie, odpowiednio FcϵRI i FcϵRII/CD23.

Receptor o wysokim powinowactwie ma dwie izoformy (ryc. 3.1): TYP 1, TETRAMER (Α-Β-Γ₂) znajduje się na komórkach tucznych (MC – _mast cells_) i bazofilach. W stanie stacjonarnym receptory te związane są na stałe ze swoistymi dla różnych antygenów cząsteczkami IgE. TYP 2, TRIMER (Α-Γ₂) znajduje się natomiast na komórkach Langerhansa, komórkach dendrytycznych (DC), monocytach, eozynofilach i płytkach. Rolą komórek prezentujących antygen (APC) jest umożliwienie transportu alergenów wychwytywanych przez związane z receptorami IgE do obwodowych węzłów chłonnych oraz inicjowanie tam odpowiedzi immunologicznej. Istnieje również krótka, rozpuszczalna forma receptora o wysokim powinowactwie (ŁAŃCUCH Α FCϵRI). Uwalniana jest ona z powierzchni DC po krzyżowym związaniu FcϵRI przez alergen, a jej zadaniem, ze względu na to, że wiąże IgE oraz kompleksy alergen/IgE, jest blokowanie aktywacji MC i bazofilów. Jeśli więc forma ta obecna jest w wysokim stężeniu, może być regulatorem negatywnym, wyhamowującym odpowiedź alergiczną (naturalnie występujący analog omalizumabu).

Również receptory o niskim powinowactwie (FcϵRII/CD23) znajdują się na wielu różnych komórkach. Do konstytucjonalnej ekspresji (CD23a) dochodzi jednak tylko na limfocytach B, podczas gdy forma indukowalna (CD23b) obecna jest na limfocytach T, DC, monocytach, makrofagach, neutrofilach, eozynofilach, komórkach nabłonka jelit i układu oddechowego oraz na płytkach.

Rycina 3.1.

Receptory dla IgE i komórki, na których się znajdują

FcϵRI – receptory o wysokim powinowactwie, FcϵRII – receptory o niskim powinowactwie (CD23), sFcϵRI – rozpuszczalna forma receptora, MC – komórki tuczne, DC – komórki dendrytyczne, LC – komórki Langerhansa, CD23a – receptor z ekspresją konstytucjonalną, CD23b – forma indukowalna receptora

ROLA CD23:

■ UŁATWIENIE WYCHWYTYWANIA I PREZENTACJI ANTYGENU – proces ten może być miejscowy i ograniczony do nabłonka. CD23 odpowiadają tu za transport kompleksów alergen/IgE ze szczytu komórek nabłonka do powierzchni podstawno-bocznej, co umożliwia alergenom wziewnym i pokarmowym kontakt z komórkami tucznymi w obrębie błon śluzowych. Zaangażowane w ten proces mogą być jednak również limfatyczne narządy centralne. W tym przypadku za transport kompleksów IgE-antygen odpowiadają krążące LB, które w obrębie śledziony transferują antygen do dendrycytów, pozwalając na jego wychwycenie, przetworzenie i prezentację przez APC,

■ REGULACJA WYTWARZANIA IGE PRZEZ LB – podobnie jak w przypadku FcϵRI również CD23 mogą mieć formę rozpuszczalną (sCD23). W przypadku związania receptorów CD23 przez IgE dalsza synteza przeciwciał zostaje zahamowana, podczas gdy cząsteczki sCD23 są sygnałem dla wytwarzania tych przeciwciał,

■ WPŁYW NA WZROST I RÓŻNICOWANIE LB.

Należy pamiętać, że w trakcie leczenia omalizumabem obserwuje się obniżenie stężenia wolnego IgE, natomiast w związku z tym, że powstające kompleksy omalizumab-IgE w surowicy mają dłuższy czas eliminacji niż wolne IgE, a metody pomiarowe nie pozwalają na odróżnienie IgE wolnych od związanych, mierzalne stężenie IgE w trakcie terapii może paradoksalnie wrosnąć 3–6-krotnie. Dlatego wartość ta nie może być używana do monitorowania skuteczności leczenia. Dopiero po około 1 roku od przerwania terapii stężenie IgE wraca do wartości wyjściowych.

Omalizumab może też wpływać na wyniki innych badań alergologicznych. W związku z terapią obserwuje się:

■ istotną redukcję odpowiedzi w punktowych testach skórnych,

■ redukcję stężenia _free_ IgE (mało istotne w codziennej praktyce, ponieważ badanie jest trudno dostępne i wykorzystywane jedynie w badaniach naukowych),

■ zafałszowanie wyników sIgE (poza badaniem metodą ImmunoCAP) ,

■ zmniejszenie liczby eozynofilów.

Bardzo istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa jest to, że omalizumab łączy się jedynie z _free_ IgE, nie może natomiast wiązać przeciwciał połączonych już z FcϵRI. Dzięki temu podanie leku nie wiąże się z ryzykiem wywołania degranulacji komórek tucznych i bazofilów. Inny mechanizm obserwowany jest w przypadku receptorów CD23 znajdujących się na LB. W tym przypadku lek może łączyć się z kompleksem CD23/przeciwciało IgE, w konsekwencji prowadząc do redukcji wytwarzania przez te komórki nowych IgE, a nawet wywołując całkowitą anergię limfocytów B. W tym samym mechanizmie omalizumab może też blokować prezentację antygenu i jego transport zależne od interakcji CD23/IgE.

WPŁYW OMALIZUMABU NA ZAPALENIE ALERGICZNE

Pod wpływem omalizumabu dochodzi do obniżenia stężenia _free_ IgE i liczby receptorów dla IgE, co bezpośrednio wpływa na odpowiedź alergiczną.

Obserwuje się wówczas :

■ zahamowanie wczesnej i późnej fazy reakcji alergicznej wynikające ze zmniejszenia liczby receptorów FcϵRI bezpośrednio zależnego od stopnia redukcji stężenia _free_ IgE. W zależności od rodzaju komórek efekt ten widoczny jest po różnym czasie – w przypadku bazofilów wystarcza zaledwie ok. 7 dni, aby uzyskać zmniejszenie liczby receptorów o 73%, podczas gdy w obrębie MC liczba ta istotnie (o 90%) zmniejsza się dopiero po 70 dniach ,

■ redukcję liczby eozynofilów we krwi obwodowej, a także ich napływu do miejsca zapalenia,

■ redukcję liczby LT CD3+, CD4+ i CD8+,

■ redukcję liczby i anergię LB,

■ zmniejszone wytwarzanie _free_ IgE,

■ zahamowanie prezentacji antygenów przez komórki APC,

■ wzrost liczby limfocytów Treg,

■ ograniczenie transportu kompleksów antygen/IgE ze światła przewodu pokarmowego i układu oddechowego.

Wiadomo, że omalizumab wpływa jednak nie tylko na reakcje alergiczne. Badania potwierdzają korzystny wpływ leku na remodeling oskrzeli (pośredni i bezpośredni wpływ na mięśniówkę gładką dróg oddechowych) i odporność przeciwwirusową. Przeciwciała anty-IgE wykorzystywane są też w leczeniu niezależnych od atopii zmian pokrzywkowych i polipów nosa. Mechanizm działania omalizumabu w tych schorzeniach opisano poniżej.

WPŁYW OMALIZUMABU NA REMODELING OSKRZELI

Omalizumab przez wpływ na limfocyty Th2, eozynofile i komórki tuczne powoduje redukcję wytwarzania przez te komórki TGF-β1, IL-4 i IL-13 – cytokin zaangażowanych w proces remodelingu. Przeciwciała anty-IgE wpływają też na proces przebudowy ścian oskrzeli przez bezpośrednie oddziaływanie na miocyty, które są dodatkowym istotnym źródłem IL-4 i IL-13. Pod wpływem omalizumabu dochodzi do redukcji wytwarzania cytokin T2 przez komórki mięśni gładkich układu oddechowego. Obserwuje się również zahamowanie skurczu mięśni, a także zmniejszenie wytwarzania przez miocyty kolagenu typu I i III. (ryc. 3.2).

Rycina 3.2.

Wpływ pośredni (A – eozynofile, limfocyty Th2 oraz mastocyty) i wpływ bezpośredni (B – miocyty mięśniówki gładkiej oskrzeli) przeciwciał IgE na cytokiny biorące udział w procesie remodelingu (TGF-β1, IL-5, IL-13, IL-4)

MECHANIZM DZIAŁANIA OMALIZUMABU W POLIPACH NOSA I W CHOROBIE DRÓG ODDECHOWYCH ZAOSTRZANEJ PRZEZ NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (N-ERD – NSAIDS-EXACERBATED RESPIRATORY DISEASE)

Wyróżnia się dwa podstawowe fenotypy przewlekłego nieżytu nosa z polipami nosa lub zatok przynosowych (CRSwNP – _Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps_). W Europie dominuje typ eozynofilowy (85%), podczas gdy w Azji w 70–80% przeważają nacieki neutrofilowe. Niemniej niezależnie od rodzaju zapalenia u większości chorych stwierdza się podwyższone stężenie IgE, znacząco większe w tkance polipów w porównaniu z niezmienioną błoną śluzową nosa. Do niedawna uważało się, że do wydzielania immunoglobulin dochodzi głównie w szpiku, do którego z ośrodków namnażania wędrują zróżnicowane komórki plazmatyczne. Obecnie wiadomo, że głównym miejscem syntezy IgE w polipach nosa jest błona śluzowa, zwłaszcza w miejscach, gdzie doszło do jej uszkodzenia lub kontaktu z alergenem. Dodatkowo w alergicznym nieżycie nosa, astmie i polipach nosa lokalne środowisko sprzyja przełączaniu klas, co prowadzi do klonalnej ekspansji limfocytów B wytwarzających IgE.

W przeciwieństwie do alergicznego nieżytu nosa, w którym IgE są oligoklonalne i reagują wyłącznie ze swoistymi alergenami, w polipach nosa dochodzi do miejscowego wytwarzania poliklonalnych IgE, specyficznych dla wielu antygenów i pochodzących z wielu klonów LB. Mogą być wytwarzane zarówno w mechanizmach alergicznych, jak i niezależnych od statusu atopii. Istotną rolę odgrywają również białka wydzielane przez _Staphylococcus aureus_, przede wszystkim enterotoksyny. Z jednej strony, uszkadzając błonę śluzową powodują one uwalnianie alarmin i aktywację ILC-2, z drugiej zaś, ze względu na właściwości superantygenów, klonalnie aktywują limfocyty T i B w sposób niezależny od ich specyficzności antygenowej. Na obu ścieżkach dochodzi do rozwoju lub wzmocnienia odpowiedzi typu 2, w tym istotnego wzrostu tIgE, a także miejscowej aktywacji eozynofilów i pojawienia się nadreaktywności oskrzeli. Poliklonalne IgE niezależnie od powinowactwa neutralizują działanie swoistych IgE, ponieważ wytwarzane w dużych ilościach powodują „zalewanie” znajdujących się na komórkach tucznych receptorów dla IgE, przez co swoiste przeciwciała związane z receptorami na komórkach tucznych mogą znajdować się zbyt daleko od siebie, aby krzyżowo móc związać alergen. Klinicznie obserwuje się, że chorzy z polipami nosa nie zawsze reagują na swoiste antygeny, a w obiektywnych testach prowokacji donosowej reakcja jest często słabo wyrażona, chociaż w rzeczywistości wielu z pacjentów uczulonych jest na alergeny wziewne. Taka osłabiona odpowiedź alergiczna umożliwia kolonizację błony śluzowej nosa przez _S. aureus_ i aż u ok. 78% chorych w tkankach polipów stwierdza się obecność IgE swoistych dla białek _S. aureus_.

Poliklonalne IgE nie mają zdolności wywołania reakcji nadwrażliwości typu I, a więc nie są zdolne do wywołania anafilaksji, niemniej ich obecność powoduje utrzymywanie się przewlekłego stanu zapalnego w obrębie błon śluzowych.

Odrębną grupę stanowią chorzy z nadwrażliwością na NLPZ (N-ERD). U tych osób stwierdza się szczególnie wysokie stężenie IgE w tkance polipów, które koreluje z ciężkością choroby określaną przez liczbę koniecznych zabiegów operacyjnych. W tej grupie stwierdza się również wysoki stopień zapalenia eozynofilowego .

Podsumowując, w polipach nosa znaczenie mogą mieć wprawdzie sIgE (u połowy chorych stwierdza się towarzyszące uczulenie), niemniej najistotniejsze są przeciwciała wytwarzane w związku z kolonizacją dróg oddechowych przez _S. aureus_: w tym przede wszystkim przeciwciała powstające w związku z poliklonalną aktywacją LB przez superantygeny, co prowadzi do pojawienia się i utrzymywania przewlekłego stanu zapalnego.

Kluczowa rola IgE w mechanizmie zapalenia wyjaśnia znaczenie omalizumabu w leczeniu polipów nosa. Wyniki badań potwierdzają, że stosowanie anty-IgE w tej grupie chorych prowadzi do anergii LB, a także do indukcji apoptozy eozynofilów i zahamowania wytwarzania innych markerów zapalenia typu 2 (GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13). Z kolei w podgrupie chorych z nadwrażliwością na NLPZ terapia anty-IgE wpływa na kluczowy marker dysregulacji komórek tucznych u osób z nadwrażliwością na NLPZ – LTE4 w moczu po prowokacji aspiryną. Stosowanie leku prowadzi do zmniejszenia zarówno podstawowego stężenia LTE4 (często obserwowanego już w pierwszym dniu terapii), jak i redukcji jego wzrostu po prowokacji aspiryną . Co więcej, w ciągu 7 dni obserwuje się istotne zmniejszenie obwodowej eozynofilii i stężenia periostyny. Uważa się, że w tym przypadku znaczenie ma supresja MC wynikająca ze zmniejszenia liczby FcϵRI, z redukcją wytwarzania PGD2.PRZYPISY

¹ Zgodnie z definicją program lekowy to świadczenie gwarantowane. Leczenie w ramach programu odbywa się z zastosowaniem innowacyjnych, kosztownych substancji czynnych, które nie są finansowane w ramach innych świadczeń gwarantowanych. Leczenie jest prowadzone w wybranych jednostkach chorobowych i obejmuje ściśle zdefiniowaną grupę pacjentów. Treść każdego programu lekowego jest publikowana jako załącznik do obwieszczenia Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych. Opis programu obejmuje: (1) kryteria kwalifikacji pacjenta do leczenia, (2) kryteria wyłączenia z programu, (3) schemat dawkowania leków, (4) sposób podawania leków, (5) wykaz badań diagnostycznych wykonywanych przy kwalifikacji pacjenta do programu oraz koniecznych do monitorowania leczenia .