Leczenie bólu - ebook

Wykaz ważniejszych skrótów

--------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
5-HT serotonina
ACEI inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors)
AO analgetyki opioidowe
ATP adenozynotrifosforan (adenosine triphosphate)
BK bradykinina
BMS zespół piekących ust (burning mouth syndrom)
BPNN ból przewlekły nienowotworowy
BST bolesny skurcz toniczny
CART przewlekła oporna na leczenie dusznica bolesna (chronic angina resistant to therapy)
CCM konfokalna mikroskopia rogówkowa (confocal corneal microscopy)
CHF zastoinowa niewydolność serca (congestive heart failure)
ChZS choroba zwyrodnieniowa stawów
CIP zespół wrodzonej niewrażliwości na ból (channelopathy-associated insensitivity to pain)
CIPN obwodowa neuropatia indukowana chemioterapią (chemotherapy-induced peripheral neuropathy)
COX cyklooksygenaza (cyclooxygenase)
CP/CPPS przewlekłe zapalenie prostaty/zespół przewlekłego bólu miednicy (chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome)
CPP ból przewlekły miednicy mniejszej (chronic pelvic pain)
CPPP przewlekły ból krocza/miednicy (chronic perineal/pelvic pain)
CRPS zespół wieloobjawowego bólu miejscowego (complex regional pain syndrome)
DBS głęboka stymulacja mózgu (deep brain stimulation)
DREZ strefa wejścia korzeni tylnych (dorsal root estry zone)
DRG zwój rdzeniowy (dorsal root ganglion)
EAA aminokwasy pobudzające (excitatory amino acids)
EBM medycyna oparta na dowodach (evidence based medicine)
EMG badanie elektromiograficzne
FBSS zespół bólowy po nieskutecznych operacjach kręgosłupa (failed back surgery syndrome)
FM fibromialgia
fMRI funkcjonalny rezonans magnetyczny
GABA kwas gamma-aminomasłowy (gamma-aminobutyric acid)
GERD refluks żołądkowo-przełykowy (gastroesophageal reflux disease)
IBS zespół jelita drażliwego (irritable bowel syndrome)
IC/BPS śródmiąższowe zapalenie pęcherza/zespół bolesnego pęcherza (interstitial cystitis/painful bladder syndrome)
IDDS implantowany system dostarczania leku (implantable drug delivery system)
LZM leki znieczulające miejscowo
MCS stymulacja kory mózgowej (motor cortex stimulation)
MEDD ekwiwalent dawki morfiny (morphine equivalent drug dose)
MSSA minimalne skuteczne stężenie analgetyku w surowicy krwi
MVD mikrochirurgiczna dekompresja (microvascular decompression)
NA noradrenalina
NBG napięciowy ból głowy
NCCP niekardiogenne bóle w klatce piersiowej (non-cardiac chest pain)
NGF czynnik wzrostowy nerwu (nerve growth factor)
NLP nieopioidowe leki przeciwbólowe
NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne
NMDA receptor N-metylo-D-asparaginowy (N-methyl-D-aspartate receptor)
NNH współczynnik określający liczbę pacjentów, u których podawanie danego leku powoduje wystąpienie u jednego z nich istotnego klinicznie objawu niepożądanego (charakterystycznego dla tego leku) – co oznacza, że im wyższa wartość NNH, tym mniejsza częstość występowania objawów niepożądanych generowanych przez stosowany lek (number needed to harm)
NNT współczynnik określający liczbę pacjentów, którym trzeba podawać dany lek, aby u jednego z nich zmniejszyć natężenie bólu (np. o 50%) przy przedziale ufności 95% – co oznacza, że im niższa wartość NNT, tym większa skuteczność leku (number needed to treat)
NOS syntaza tlenku azotu (nitric oxide synthase)
NT neuralgia trójdzielna
OA choroba zwyrodnieniowa stawów, osteoartroza
OFP ból obszaru jamy ustnej i twarzy (orofacial pain)
OIBD zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego indukowane przez opioidowe leki przeciwbólowe (opioid induced bowel dysfunction)
OLP opioidowe leki przeciwbólowe
ONS stymulacja nerwu potylicznego (occipital nerve stimulation)
OUN ośrodkowy układ nerwowy
PAG substancja szara okołowodociągowa (periaqueductal grey matter)
PBP przetrwały ból pooperacyjny
PCA analgezja sterowana przez pacjenta (patient-controlled analgesia)
PCEA analgezja zewnątrzoponowa kontrolowana przez pacjenta (patient-controlled epidural analgesia)
PCIA analgezja podpajęczynówkowa kontrolowana przez pacjenta (patient-controlled intrathecal analgesia)
PDPN bolesna neuropatia cukrzycowa (painful diabetic polineuropathy)
PE erytromelalgia (primary erythromelalgia)
PEPD zespół napadowego bólu ekstremalnego (paroxysmal extreme pain disorder)
PET pozytonowa emisyjna tomografia
PG prostaglandyny
PHN neuralgia popółpaścowa (postherpetic neuralgia)
PIBT przewlekły idiopatyczny ból twarzy
PMPS zespół bólowy po mastektomii (post mastectomy pain syndrome)
PNFS obwodowa stymulacja pola (peripheral nerve field stimulation)
PNS stymulacja nerwów obwodowych (peripheral nerve stimulation)
POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc
PPI bloker pompy protonowej (proton pump inhibitor)
PPN polineuropatia bolesna (painful polyneuropathy)
P-RF neuromodulacja/ablacja pulsacyjna (pulsed-radiofrequency)
PSL zespół po przebytej boreliozie (post Lyme syndrom)
PTPS zespół bólowy po torakotomii (post thoracotomy pain syndrome)
PTSD przewlekły zespół stresu pourazowego (posttraumatic stress disorder)
RLS zespół niespokojnych nóg (restless legs syndrome)
RT(RK) róg tylny (rdzenia kręgowego)
RZS reumatoidalne zapalenie stawów
SCS stymulacja rdzenia kręgowego (spinal cord stimulation)
SENS podskórna stymulacja elektryczna nerwów (subcutaneous electrical nerve stimulation)
SFN neuropatia cienkich włókien nerwowych (small fiberneuropathy)
SM stwardnienie rozsiane (sclerosis multiple)
SNO stymulacja nerwów obwodowych
SNRI inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors)
SP substancja P
SPA analgezja stymulacyjna (stimulation produced analgesia)
SSRI selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors)
tDCS przezczaszkowa stymulacja prądowa (transcranial direct current stimulation)
TDS przezskórny system podawania leków, plastry (transdermal systems)
TENS przezskórna stymulacja nerwów (transcutaneous electrical nerve stimulation)
TLPD trójcykliczne (trójpierścieniowe) leki przeciwdepresyjne (tricyclic antidepressants)
TMD schorzenia stawu skroniowo-żuchwowego (temporomandibular disorders)
TNFα czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor)
TOS zespół otworu górnego klatki piersiowej (thoracic outlet syndrome)
TPB terapia poznawczo-behawioralna
VIP wazoaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide)
WDR neurony konwergencyjne (wide dynamic range neuron)
ZKN zespół kanału nadgarstka
ZNW zapalenie nerwu wzrokowego
ZWBM zespół wieloobjawowego bólu miejscowego
ZZSK zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
--------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1.1. WPROWADZENIE

Ból jest doznaniem czuciowym, związanym zarówno z działaniem uszkadzającego bodźca (lub też bodźca, którego działanie zagraża wystąpieniem takiego uszkodzenia), jak i spostrzeżeniem powstającym na podstawie psychicznej interpretacji zachodzących zjawisk, zmodyfikowanym przez wcześniejsze doświadczenia i psychosomatyczne uwarunkowania. Podstawową funkcją bólu w ustroju jest jego ostrzegająco-ochronne działanie. Przemijający ból fizjologiczny (wywołany przez bodziec nieuszkadzający tkanek) pojawi się wtedy, gdy np. dotkniemy gorącego przedmiotu, a naszą natychmiastową reakcją będzie usunięcie się z obszaru zagrożenia w obawie przed uszkodzeniem. Natomiast w przypadku urazów obejmujących głębokie struktury somatyczne (skręcenia, złamania) towarzyszący im ból wymusza ograniczenie aktywności, a współwystępująca z bólem nadwrażliwość dodatkowo eliminuje wszelkie kontakty, przez co zmniejsza się potencjalne ryzyko dalszego uszkodzenia lub nasilenia zmian patofizjologicznych. Wzrost wrażliwości ułatwia także zdrowienie poprzez minimalizowanie możliwości wystąpienia dalszych uszkodzeń na drodze eliminacji wszystkich bodźców, a nie tylko bodźców szkodliwych.

Ból trzewny natomiast jest spowodowany patologicznymi procesami mającymi miejsce w narządach wewnętrznych zlokalizowanych w klatce piersiowej, jamie brzusznej oraz miednicy.

Ból występujący w czasie uszkodzenia, choroby lub pojawiający się po zabiegu operacyjnym nosi nazwę bólu klinicznego i inicjuje segmentarną i ponadsegmentarną odpowiedź ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która pomaga ustrojowi utrzymać homeostazę w okresie rozwoju procesu patologicznego. Reakcje te dotyczą przede wszystkim zmian w krążeniu (przyśpieszenie akcji serca, wzrost rzutu serca, wzrost przepływu w mózgu i mięśniach) oraz oddychaniu (przyśpieszenie i pogłębienie oddechów). Są one określane mianem atawistycznych i celem ich jest przystosowanie organizmu do działań o charakterze „walki lub ucieczki”. Jednakże utrzymywanie się tych zmian przez dłuższy czas, jak i fakt, że ostry ból jest jednym z istotnych czynników generujących odpowiedź ustroju na uraz, sprawia, iż pomimo korzystnego dla ustroju działania stymulacji bólowej w początkowym okresie rozwoju procesu patologicznego jej utrzymywanie się (brak skutecznego uśmierzenia bólu) jest przyczyną występowania wielu powikłań.

Należy podkreślić również fakt, że ok. 30% populacji nie odczuwa bólu nawet przez kilka minut lub godzin po zadziałaniu urazu. Zjawisko to nosi nazwę analgezji wywołanej przez stres (stress induced analgesia) i jest wynikiem aktywacji endogennych układów antynocyceptywnych w następstwie działania szczególnie nasilonych czynników emocjonalnych (sporty walki, wypadki komunikacyjne, „gorączka bitwy”).

W przeważającej większości przypadków prawidłowo prowadzone postępowanie przeciwbólowe oraz proces naturalnego zdrowienia sprawiają, że ból zwykle zanika po upływie kilku lub kilkunastu dni. Jednakże w przypadku braku lub też nieskutecznej terapii przeciwbólowej utrzymujący się ostry ból powoduje narastanie zmian patofizjologicznych w OUN (neuroplastyczność OUN) i ostra postać bólu może przekształcić się w przewlekły (przetrwały) zespół bólowy. Dlatego też niezależnie od humanitarnej przesłanki uśmierzania ostrego bólu postępowanie przeciwbólowe jest konieczne do zahamowania rozwoju całej kaskady patofizjologicznych procesów w ustroju.

Ból może powstawać zarówno w wyniku podrażnienia receptorów bólowych, nocyceptorów – ból receptorowy, jak i w następstwie uszkodzenia somatosensorycznych struktur układu nerwowego – ból niereceptorowy – neuropatyczny. Może pojawiać się także bez towarzyszącego uszkodzenia tkanek, jednakże jest odnoszony przez chorego do takiego uszkodzenia – ból niereceptorowy – psychogenny (ryc. 1.1).

Rycina 1.1. Rodzaje bólu.

Ból pojawia się podczas działania bodźca mechanicznego, termicznego lub chemicznego, który przekracza próg pobudliwości struktur receptorowych, a informacja nocyceptywna, zakodowana w postaci impulsu elektrycznego, jest przekazywana włóknami Aδ oraz C do rogów tylnych rdzenia kręgowego i generuje 3 odpowiedzi:

► aktywację somatycznych motoneuronów, wywoływaną przez stymulację nocyceptorów w skórze i mięśniach, polegającą na odruchowym skurczu mięśni szkieletowych;

► konwergencję stymulacji ze skórnych i trzewnych zakończeń pierwotnych oraz przewodzenie tej informacji do rogu przedniego rdzenia kręgowego i w konsekwencji wzrost napięcia mięśniowego;

► aktywację współczulnych neuronów przedzwojowych w rogu przednio-bocznym rdzenia kręgowego manifestującą się uogólnioną odpowiedzią (wzrost ciśnienia tętniczego krwi i częstości tętna), segmentarną odpowiedzią (zmiany w narządowym przepływie krwi, pocenie, reakcja pilomotoryczna, skurcz mięśni gładkich) oraz uwolnieniem noradrenaliny, która sensytyzuje pierwotne zakończenia nerwowe.

Ponadto w przypadku uszkodzenia tkanek przez uraz lub toczący się proces chorobowy (stan zapalny, nowotwór) wystąpieniu bólu towarzyszy pojawienie się nadwrażliwości związane ze zmianą właściwości i wrażliwości pierwotnych zakończeń nerwowych, tzw. obwodowa sensytyzacja (nocyceptory, będące receptorami o wysokim progu pobudliwości, stają się nocyceptorami o niskim progu pobudliwości), oraz zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym – ośrodkowa sensytyzacja. Zjawisko to manifestuje się:

► obniżeniem progu bólowego (alodynia) – ból pojawia się po zadziałaniu bodźca nienocyceptywnego, np. dotyku;

► wzrostem odpowiedzi na stymulację (hiperalgezja);

► występowaniem bólów spontanicznych;

► występowaniem bólu rzutowanego.

Proces powstawania odczucia bólowego nosi nazwę nocycepcji i obejmuje 4 etapy: transdukcję, przewodzenie, modulację, percepcję (ryc. 1.2).

Rycina 1.2. Proces nocycepcji.

Transdukcja

W procesie transdukcji zamiana energii działającego bodźca uszkadzającego (mechanicznego, termicznego, chemicznego) na impuls elektryczny przewodzony włóknami nerwowymi odbywa się w obwodowych zakończeniach neuronu nocyceptorowego (I neuron „drogi bólowej”), tzw. nocyceptorach, zlokalizowanych w obwodowych (pierwotnych) zakończeniach nerwowych włókien Aδ i C wyspecjalizowanych w przekazywaniu informacji nocyceptywnej.

■ Nocyceptory włókien Aδ to mechanoreceptory biorące udział w powstawaniu tzw. pierwszego bólu, który pojawia się natychmiast po zadziałaniu bodźca bólowego, jest dobrze zlokalizowany i kłujący. Nocyceptory włókien Aδ typu A-I nie są pobudzane przez stymulację termiczną, dopóki nie jest ona powtarzalna (ciepło uwrażliwia nocyceptory), ale ok. 20–50% populacji mechanoreceptorów jest typu A-II, reagujących na bodźce mechaniczne i termiczne.

■ Nocyceptory niezmielinizowanych włókien C to receptory polimodalne pobudzane przez bodźce mechaniczne, termiczne i chemiczne. Wyróżnia się peptydoergiczne nocyceptory włókien C, w których neuroprzekaźnikami są SP oraz CGRP, ponadto nocyceptory te wykazują ekspresję receptorów TrkA o dużym powinowactwie do NGF. Druga grupa nocyceptorów włókien C wykazuje ekspresję receptorów purynergicznych P2X3, które są aktywowane przez protony. Natomiast w obu rodzajach tych nocyceptorów stwierdzono obecność receptorów TRPV1 pobudzanych przez bodźce termiczne i chemiczne. Cechą charakterystyczną nocyceptorów włókien C są duże pola receptorowe (do 17 mm²) w porównaniu ze znacznie mniejszymi polami receptorowymi nocyceptorów włókien Aδ.

■ Ponadto stwierdzono, że receptory (komórki Merkela, ciałka Meissnera) zlokalizowane w zakończeniach włókien Aβ mogą zarówno w nieuszkodzonych tkankach, jak i w tkankach z odczynem zapalnym pełnić funkcję nocyceptorów.

■ Należy także podkreślić, iż zarówno w pierwotnych zakończeniach nerwowych włókien Aδ, jak i C zlokalizowane są receptory CMR1 i TRPM8, które są pobudzane przez bodźce termiczne o charakterze „zimna”. Receptory te są nieselektywnymi kanałami jonowymi dla kationów.

Nocyceptory są jednostkami dynamicznymi. Oznacza to, że mogą zmieniać swoje właściwości pod wpływem środowiska i ze względu na jego zmiany. Niektóre zakończenia nerwowe są nieaktywne („ciche/śpiące” nocyceptory) i dopiero pod wpływem zmian w środowisku spowodowanych np. przez proces zapalny stają się wrażliwe na bodźce.

Nocyceptory rozmieszczone są w większości tkanek, głównie w skórze, tkance podskórnej, okostnej, stawach, mięśniach i trzewiach, a macierzysta (dla włókien Aδ i C) komórka nerwowa znajduje się w zwoju rdzeniowym (DRG – dorsal root ganglion) lub zwojach nerwów czaszkowych (V, VII, IX i X).

Sensytyzacja obwodowa

Bezpośredni uraz tkanek powoduje wzrost stężenia potasu oraz uwolnienie bradykininy i prostanoidów w uszkodzonych tkankach, ale aferenty pierwotnych zakończeń włókien Aδ i C, poza ortodromową transmisją informacji nocyceptywnej do OUN, pobudzają na drodze antydromowej uwalnianie substancji P (SP) z pierwotnych zakończeń nerwowych, co prowadzi do rozszerzenia łożyska naczyniowego i wzrostu przepuszczalności kapilar. Konsekwencją tego jest obrzęk i zaczerwienienie w miejscu urazu. Stymulowany antydromowo wzrost uwalniania SP z pierwotnych zakończeń nerwowych prowadzi zarówno do uwalniania bradykininy (wzrost przepuszczalności naczyń), jak i serotoniny (5-HT) z płytek krwi, histaminy z mastocytów oraz prostanoidów, cytokin i NGF. Mediatory te wtórnie zwiększają przepuszczalność naczyń i uwalnianie SP, tak więc już na poziomie tkankowym powstają dodatnie sprzężenia zwrotne – „błędne koła bólowe” będące przyczyną nadwrażliwości na ból w miejscu działania urazu (pierwotnej hiperalgezji).

Ponadto 5-HT oraz histamina, dyfundując do otaczających tkanek, pobudzają sąsiadujące nocyceptory i mechanizm ten jest także jedną z przyczyn nadwrażliwości na ból w okolicy miejsca urazu.

W konsekwencji działania tych mechanizmów dochodzi do powstania w tkankach w miejscu urazu sensytyzującej (uwrażliwiającej) „mieszaniny” wywołującej stan tzw. zapalenia neurogennego. W jej skład wchodzą:

■ Jony wodorowe – obecne w wysięku zapalnym mogą bezpośrednio pobudzać obwodowe zakończenia czuciowe przede wszystkim poprzez aktywację kanałów jonowych ASIC, jak i receptorów waniloidowych TRPV1 oraz indukować powstawanie prostaglandyn (PGI₂).

■ ATP (uwalniany w znacznych ilościach w uszkodzonych tkankach) – powoduje wzrost przepuszczalności kanałów jonowych dla kationów. Wrażliwość zakończeń nocyceptorów na bodźce mechaniczne polega więc przede wszystkim na pobudzeniu receptorów purynergicznych P2X3 (kanałami jonowymi wrażliwymi na ATP). Pobudzenie tych receptorów może wynikać również z działania czynnika neurotroficznego uwalnianego z gleju (GDNF). Ponadto kanał jonowy wrażliwy na ATP cechuje się tym, że nawet duże organiczne kationy są przepuszczane i nie jest on w stanie rozróżnić pomiędzy monowalentnymi kationami potasu i sodu a kationem wapnia. Receptory dla ATP znaleziono również na powierzchni makrofagów, co sugeruje, iż ich aktywacja może stymulować makrofagi do uwalniania cytokin i prostanoidów, a więc czynników sensytyzujących nocyceptory.

■ Serotonina (5-HT) – jest uwalniana w czasie uszkodzenia tkanek głównie z płytek krwi, sensytyzuje oraz bezpośrednio aktywuje nocyceptory, działając poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC) oraz cyklazy adenylanowej (prawdopodobny mechanizm działania sensytyzującego 5-HT). Serotonina aktywuje także kanał jonowy związany z 5-HT3-receptorem, obecny w nocyceptorach (prawdopodobny mechanizm algezjogennego działania 5-HT). Ponadto serotonina, PGE₂ i adenozyna pobudzają zależne od napięcia kanały sodowe (VGSCs – voltage gated sodium channels), a w szczególności należący do tej rodziny receptor SNS (PN3). Działanie tych mediatorów prozapalnych powoduje zwiększenie przewodności dla jonów sodowych, zapoczątkowuje proces nocycepcji i obniża próg pobudliwości zakończeń nerwowych. Prawdopodobnie innymi aktywatorami receptora SNS są czynniki wzrostowe nerwu NGF i GDNF. Receptory SNS sygnalizują obecność procesu zapalnego, natomiast po przecięciu lub uszkodzeniu nerwu, w małych neuronach zwojów korzenia tylnego ma miejsce ekspresja patologicznych, opornych na tetrodotoksynę kanałów sodowych. Jak dotychczas, poza lekami znieczulającymi miejscowo, nie opisano innych leków hamujących transdukcję receptorów SNS.

■ Bradykinina (BK) – produkowana z kininogenu w następstwie aktywacji proteaz w uszkodzonych tkankach jest jednym z najsilniejszych algezjogenów wysięku zapalnego. Działa bezpośrednio poprzez aktywację kanału jonowego związanego z białkiem G (receptor B2) w nocyceptorach oraz poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC), czego następstwem jest zarówno uwolnienie jonów wapnia (ze złóż śródkomórkowych), jak i aktywacja kinazy białkowej C (PKC) oraz receptorów TRPV1 (w mechanizmie zależnym od PKC lub od PLC). W rozwoju obwodowej sensytyzacji biorą udział także receptory B1, które pojawiają się w tkankach objętych przewlekłym procesem zapalnym. Bradykinina razem z leukotrienem B4 (LTB4) działa ponadto na neutrofile, stymulując powstanie prostanoidów i Di-HETE (kwasu dwuhydroksyeikosatetraenowego), który jest jednym z bezpośrednich aktywatorów nocyceptorów.

■ Histamina – uwalniana z mastocytów powoduje wtórne nasilenie wazodylatacji, sekrecji SP, sensytyzację nocyceptorów, a w dużych stężeniach działa algezjogennie.

■ Produkty kwasu arachidonowego – powstające w cyklu z udziałem cyklooksygenaz (COX), tj. PGE₂, PGD₂, PGI₂, nie działają algezjogennie, ale uwrażliwiają nocyceptory m.in. na algezjogenne działanie BK i są istotne dla powstania zjawiska pierwotnej hiperalgezji. Natomiast leukotrieny powstające w cyklu lipooksygenazy sensytyzują nocyceptory prawdopodobnie poprzez stymulację innych komórek do uwalniania neuroaktywnych czynników i potwierdza to wysokie stężenie LTD4 w tkankach uszkodzonych i zmienionych zapalnie, co powoduje szybkie zmiany ekspresji genów w makrofagach i stymuluje uwalnianie Di-HETE z neutrofili.

■ Cytokiny – interleukina IL-1β oraz TNF-α (tumor necrotic factor) są uwalniane z makrofagów i biorą udział zarówno w sensytyzacji pierwotnych zakończeń nerwowych, jak i w całym szeregu procesów związanych z neuroendokrynną odpowiedzią ustroju na uraz. Substancja P aktywuje makrofagi do uwalniania IL-1 i TNF-α, a IL-1 stymuluje fibroblasty i komórki Schwanna do produkcji NGF (nerve growth factor). Ponadto IL-1 bierze udział w ekspresji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie endogennych peptydów opioidowych przez komórki immunokompetentne. Ostatnio podkreśla się również prawdopodobną rolę cytokin w przekazywaniu informacji nocyceptywnej poprzez aktywację aferent wagalnych.

■ NGF (nerve growth factor) – uwalniany z mastocytów i fibroblastów w miejscu uszkodzenia (oddziałując na ekspresję genów) zmienia właściwości nerwów czuciowych oraz zwiększa uwalnianie histaminy z mastocytów i SP z pierwotnych zakończeń włókien nerwowych (kolejne dodatnie sprzężenie zwrotne w procesie nocycepcji).

W odpowiedzi na stymulację nocyceptywną biorą udział na poziomie tkankowym również zakończenia współczulne. Noradrenalina (NA), uwalniająca się z zakończeń pozazwojowych włókien współczulnych, stymuluje autoreceptory na tych samych zakończeniach, powodując uwalnianie PgI₂ sensytyzującej nocyceptory oraz LTD4, który aktywuje leukocyty wielojądrzaste do produkcji Di-HETE.

Proces sensytyzacji wywoływany przez powyżej omówione mediatory tkankowe nosi nazwę sensytyzacji obwodowej, a ból towarzyszący uszkodzeniu tkanek ma również charakter obronno-zabezpieczający, gdyż wzrost wrażliwości ułatwia zdrowienie poprzez minimalizowanie możliwości wystąpienia dalszych uszkodzeń na drodze eliminacji wszystkich bodźców, a nie tylko bodźców szkodliwych (ryc. 1.3).

Rycina 1.3. Transdukcja i sensytyzacja.

Proces transdukcji jest więc inicjowany i nasilany przez:

► bezpośrednią aktywację nocyceptorów;

► sensytyzację nocyceptorów, połączoną z następczym wzrostem ich aktywności;

► „wynaczynienie” czynników algezjogennych i sensytyzujących.

Ból trzewny w porównaniu z somatycznym jest „słabo” zlokalizowany ze względu zarówno na małą liczbę receptorów (wisceroceptorów) biorących udział w jego powstawaniu, jak i „ubogą reprezentację pól receptorowych” tego bólu w pierwotnej somatosensorycznej korze.

Natomiast „rozlany” charakter bólu trzewnego oraz jego zdolność do rzutowania do struktur powierzchownych (np. ból towarzyszący niedokrwieniu mięśnia sercowego rzutuje/promieniuje do lewej łopatki, żuchwy, lewego ramienia) jest następstwem konwergencji ośrodkowych zakończeń somatycznych i trzewnych aferent w tych tzw. multidermatomalnych polach receptorowych neuronów tylnego rogu rdzenia kręgowego, które są istotnie większe od pól otrzymujących impulsację tylko ze struktur somatycznych.

W narządach wewnętrznych (trzewiach) występują dwa rodzaje nocyceptorów: H-T nocyceptory (high-threshold nociceptors), które są aktywowane tylko przez stymulację nocyceptywną generowaną w zakresie narządów trzewnych, oraz L-T nocyceptory (low-threshold nociceptors), które są stymulowane zarówno przez bodźce nocyceptywne, jak i nienocyceptywne.

Aferenty trzewne określane są także jako polimodalne, gdyż są pobudzane przez bodźce chemiczne, mechaniczne i termiczne towarzyszące zapaleniu, niedokrwieniu/niedotlenieniu, kwasicy metabolicznej lub też rozciąganiu, zgniataniu narządów trzewnych, a odpowiadają na stymulację zupełnie różną od tej, która indukuje ból somatyczny. Należy także podkreślić, że stan zapalny lub niedotlenienie, które występują podczas rozwoju patologii, indukują proces sensytyzacji i aktywują wisceroceptory, które w warunkach normalnych/zdrowia nie są pobudzane przez nienocyceptywną stymulację (np. rozciąganie).

Przewodzenie i modulacja

Podczas procesu przewodzenia informacji nocyceptywnej do wyższych pięter układu nerwowego podlega ona procesowi modulacji (hamowania lub torowania), którego efektem jest zahamowanie lub nasilenie uwalniania neuroprzekaźników lub też modulowanie aktywności neuronów w OUN.

Impuls elektryczny docierający do zwoju rdzeniowego (DRG) powoduje uwalnianie tzw. aminokwasów pobudzających – glutaminianów i asparaginianów (EAA – excitatory amino acids), SP, neurokininy A (NKA) oraz prawdopodobnie innych peptydów, które są transportowane poprzez dendryty komórki (zlokalizowanej w DRG) do synaps tworzonych przez ośrodkowe zakończenia nocyceptorowego neuronu w rogu tylnym rdzenia kręgowego. Razem z innymi czynnikami (CGRP – calcitonin gene related peptide, VIP – vasoactive intestinal peptide, somatostatyna, galanina) pełnią one tam rolę neuroprzekaźników lub modulatorów.

Róg tylny rdzenia kręgowego zbudowany jest z 6 warstw różniących się od siebie morfologicznie komórek nerwowych (ryc. 1.4).

Rycina 1.4. Róg tylny rdzenia kręgowego.

Ośrodkowe zakończenia włókien Aδ tworzą synapsy z neuronami zlokalizowanymi w warstwie I i V, a włókna C dochodzą przede wszystkim do warstwy II i częściowo do I oraz V.

■ Większość komórek warstwy I jest związana z procesem nocycepcji i liczne ośrodkowe zakończenia neuronu nocyceptorowego konwergują tu na jednym neuronie, dlatego też pola receptorowe neuronów tej warstwy są kilkakrotnie większe niż pole receptorowe pojedynczego pierwotnego zakończenia nerwowego. Aksony neuronów zlokalizowanych w tej warstwie przekazują drogami rdzeniowo-wzgórzowymi aferentny dopływ (z obwodu) informacji nocyceptywnej do wzgórza.

■ Warstwa II zawiera również komórki związane z transmisją nocyceptywną, ale większość komórek tej warstwy to interneurony tworzące połączenia z interneuronami warstwy II sąsiednich segmentów rdzenia oraz interneurony GABA-ergiczne (GABA) i enkefalinergiczne (ENK) biorące udział w procesach modulacji hamujących przepływ informacji nocyceptywnej.

■ Warstwa III i IV zawiera neurony aktywowane tylko przez bodźce nienocyceptywne (np. dotyk).

■ Neurony w warstwie V, podobnie jak w I, mają duże pola receptorowe, ale jest to spowodowane konwergencją ośrodkowych zakończeń przekazujących bodźce aferentne pochodzące z różnych źródeł (nie tylko nocyceptywne), gdyż większość komórek tej warstwy jest neuronami typu WDR (wide dynamic range), które charakteryzują się tym, iż mogą być pobudzane przez stymulację czuciową o bardzo szerokim zakresie natężenia (od dotyku, poprzez ucisk, aż do bólu wywołanego uszkodzeniem tkanek). Zarówno duże pola receptorowe tych neuronów, często rozciągające się w zakresie kilku dermatomów (jest to spowodowane interneuronalnymi połączeniami pomiędzy komórkami WDR na różnych poziomach rdzenia kręgowego), jak i konwergencja pobudzeń z receptorów w skórze, mięśniach, okostnej, stawach i trzewiach są przyczyną powstawania tzw. bólu rzutowanego. Należy podkreślić, że pola receptorowe neuronów WDR są złożone z dwóch obszarów. Centralnie zlokalizowany jest obszar, który jest aktywowany przez bodźce nocyceptywne i nienocyceptywne. Natomiast na obwodzie pola receptorowego mieści się obszar, który jest pobudzany tylko przez bodźce nienocyceptywne, ale efektem tej aktywacji jest zahamowanie aktywności „centralnego obszaru” pola receptorowego neuronu WDR. W praktyce klinicznej tę właściwość neuronów WDR wykorzystuje się w celu indukowania analgezji poprzez zastosowanie technik neuromodulacji, np. TENS (przezskórnej stymulacji nerwów). W warstwie V znajduje się także duża liczba neuronów, których aksony tworzą drogi rdzeniowo-wzgórzowe.

■ W warstwie VI zlokalizowane są neurony biorące udział w przewodzeniu czucia dotyku i czucia głębokiego (ułożenia kończyny i wibracji).

W warunkach fizjologicznych docierające do OUN bodźce nocyceptywne mają za niską amplitudę, aby wywołać potencjał czynnościowy w dużej liczbie neuronów w rogu tylnym (RT). Jednakże w warunkach patologii (np. uraz) występuje czasowe i przestrzenne sumowanie postsynaptyczne, prowadzące do depolaryzacji większej liczby neuronów w RT (poszerzenie neuronalnych pól odbiorczych).

W wyniku tego procesu bodźce dotychczas podprogowe stają się nadprogowymi i manifestuje się to klinicznie długotrwałą hiperalgezją, utrzymującą się pomimo braku stymulacji nocyceptywnej jeszcze po okresie gojenia tkanek.

■ Poszerzenie neuronalnych pól odbiorczych w RT jest wynikiem dużego i/lub przedłużającego się aferentnego napływu informacji nocyceptywnej, powodującego uwolnienie EAA i SP z ośrodkowych zakończeń włókien C w RT. Powtarzalna i szybka aktywacja receptorów AMPA (wiążące kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoksazolopropionowy) przez EAA powoduje powstanie szybkich potencjałów synaptycznych i usunięcie jonów Mg²⁺ blokujących kanał jonowy związany z receptorem NMDA (N-metylo-D-asparaginianowy).

■ Aktywacja receptora NMDA przez EAA powoduje szybki przepływ jonów wapnia i sodu do wnętrza komórki, co prowadzi do dalszej depolaryzacji. Natomiast pobudzenie przez SP receptorów neurokininowych NK1 powoduje (ze względu na duże powinowactwo SP do receptora oraz wolną inaktywację SP przez enzymy) przedłużoną depolaryzację i wpływ jonów pozakomórkowego wapnia poprzez kanał jonowy związany z receptorem NK1.

■ Działanie SP na receptor NK1 oraz SP wraz z EAA na receptor metabotropowy (mGluR) prowadzi do aktywacji fosfolipazy C (PLC) i w konsekwencji do powstania trifosforanu inozytolu (IP₃) i dwuacyloglicerolu (DAG), które działają jako wewnątrzkomórkowe przekaźniki II układu sygnałów. IP₃ uwalnia jony wapnia z siateczki endoplazmatycznej, które razem z jonami wapnia, napływającymi przez kanały jonowe związane z receptorami NMDA i NK1, powodują wzrost ekspresji genowej (aktywacja III układu sygnałów).

■ Natomiast DAG stymuluje translokację i aktywację kinazy białkowej C (PKC), aktywowanej również przez duży napływ jonów Ca²⁺ do komórki. PKC, usuwając jony Mg²⁺ blokujące kanał jonowy związany z receptorem NMDA, sama aktywuje wpływ jonów wapnia do komórki poprzez kanał związany z receptorem NMDA (dodatnie sprzężenie zwrotne) i razem z jonami Ca²⁺ nasila ekspresję genów (III układ sygnałów) (zob. ryc. 1.3).

Postsynaptyczne mechanizmy w neuronach RT prowadzą więc do rozwoju dodatniego sprzężenia zwrotnego, manifestującego się narastającą nadwrażliwością neuronów.

■ Ponadto wzrost stężenia jonów Ca²⁺ aktywuje syntazę tlenku azotu (NOS) do produkcji tlenku azotu (NO), który – dyfundując swobodnie pomiędzy neuronami, glejem i wstecznie (wsteczny neuroprzekaźnik) do zakończeń presynaptycznych – dodatkowo nasila „samonapędzający się” (wind-up) mechanizm aktywacji receptorów NMDA oraz uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników.

■ Natomiast wzrost stężenia jonów Ca²⁺ aktywuje także fosfolipazę A₂ (PLA₂), która oddziałując na kwas arachidonowy (AA), inicjuje powstanie prostaglandyn (PG) w OUN. Prostaglandyny odgrywają ważną rolę w modulowaniu i percepcji informacji nocyceptywnej, gdyż uwalniane w miejscu uszkodzenia tkanek i zapalenia, obniżają próg pobudliwości dla aktywacji neuronów czuciowych (w odpowiedzi na stymulację nocyceptywną). Udowodniono także, iż prostaglandyny mogą również modulować przepływ informacji nocyceptywnej w strukturach OUN. Na poziomie rdzenia kręgowego największa ilość miejsc wiążących dla PGE₂ została zlokalizowana w blaszce I i II rogów tylnych rdzenia kręgowego. To rozmieszczenie receptorów dla PGE₂ wykazuje zbieżność z lokalizacją ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferent cienkich włókien nerwowych (neuronu nocyceptorowego przewodzącego czucie bólu), co sugeruje, że PGE₂ może regulować czynność neuronów nocyceptorowych na poziomie ich wejścia do rdzenia kręgowego.

Udowodniono także, iż stymulacja nocyceptywna, poprzez działanie aminokwasów pobudzających (EAA) oraz substancji P (SP) uwolnionych w strukturach rogu tylnego rdzenia kręgowego, aktywuje astrocyty i mikroglej:

■ Aktywowane komórki neurogleju mogą produkować lub indukować uwalnianie szeregu prozapalnych mediatorów, tj NO, EAA, IL-1, IL-6, TNF-α, NGF, PG, chemokiny (fraktalkiny).

■ Indukcja tych mediatorów, oddziałując na sąsiednie komórki struktur rdzenia kręgowego, powoduje rozszerzenie procesu aktywacji i zmianę właściwości przyległych neuronów.

■ Tworzą się dodatnie sprzężenia zwrotne między mikroglejem i astrocytami oraz między tymi komórkami a komórkami nerwowymi, doprowadzające do rozwoju zmian objawiających się klinicznie jako hiperalgezja i alodynia.

■ Zaobserwowano również, że do wzrostu aktywności tych komórek dochodzi po uszkodzeniu nerwów obwodowych; oznacza to, że aktywacja neurogleju w OUN może mieć także udział w powstawaniu bólu przewlekłego (ryc. 1.5).

Rycina 1.5. Rola aktywacji neurogleju w patomechanizmie bólu .

Opisany powyżej proces ośrodkowej sensytyzacji jest prawdopodobnie przyczyną powstawania:

► hiperalgezji wtórnej;

► bólu rzutowanego;

► tzw. pamięci bólowej, związanej z nadpobudliwością komórek układu nocyceptywnego i WDR;

► „drugiego bólu” (tętniącego, parzącego, rozlanego) spowodowanego rozprzestrzenianiem się pobudzeń wywołanych w neuronach (nawet podprogowymi bodźcami) na sąsiednie neurony, w których powstają całe serie wyładowań następczych, trwających dłużej niż stymulacja nocyceptywna.

Transmisja z rdzenia kręgowego do OUN

Z rogu tylnego rdzenia kręgowego informacja nocyceptywna jest przekazywana do wyższych pięter OUN przede wszystkim drogami zlokalizowanymi w przednio-bocznym kwadrancie istoty białej rdzenia kręgowego i w sznurach tylnych.

Drogi rdzeniowo-wzgórzowe:

• Boczna droga rdzeniowo-wzgórzowa (tractus neospinotalamicus), której aksony pochodzące z neuronów warstwy I i V szybko przekazują do jądra brzusznego tylnego wzgórza informację o dokładnej lokalizacji oraz charakterze bodźca nocyceptywnego i jest ona projektowana ze wzgórza do somatosensorycznej kory mózgowej w zakręcie zaśrodkowym.

• Przyśrodkowa droga rdzeniowo-wzgórzowa (tractus paleospinotalamicus), która przewodzi znacznie wolniej i przekazuje informację nocyceptywną do środkowej części wzgórza, tworu siatkowatego mostu, substancji szarej okołowodociągowej (PAG) oraz podwzgórza. Następnie informacja ta jest „szeroko” projektowana do kory mózgowej (także do kory „motorycznej”) i do układu limbicznego. Uważa się, iż ta droga przenosi informacje „stale przypominające” o zaistniałym uszkodzeniu, warunkujące właściwe zachowanie „bólowe” (ochronę zarówno uszkodzonego miejsca, jak i prawidłowy przebieg procesu gojenia). Droga ta prawdopodobnie przekazuje również informacje inicjujące uogólnioną i autonomiczną odpowiedź ustroju na uraz.

• Ponadto niektóre aksony dróg rdzeniowo-wzgórzowych kończą się w tylnych jądrach wzgórza i uważa się, że przekazują one także informację nocyceptywną m.in. o bodźcach termicznych. Ta część wzgórza projektuje informację „bólową” do kory wyspy.

Droga rdzeniowo-śródmózgowiowa i droga rdzeniowo-siatkowata

Drogi te przewodzą impulsy do tworu siatkowatego mostu, do wzgórza i podwzgórza, a informacje przenoszone nimi są prawdopodobnie odpowiedzialne zarówno za motywacyjno-afektywny wymiar bólu, jak i za inicjowanie neuroendokrynnej odpowiedzi na uraz. Stymulacja nocyceptywna docierająca do tych struktur aktywuje nadrdzeniową odpowiedź na stymulację bólową, odpowiedź, której celem jest utrzymanie homeostazy ustroju. Ponadto stymulacja nocyceptywna przewodzona drogą rdzeniowo-siatkowatą jest prawdopodobnie odpowiedzialna za indukowanie efektu tzw. analgezji z przeciwdrażnienia.

Sznury tylne rdzenia kręgowego

W strukturach tych znajdują się przede wszystkim aksony neuronów z warstwy V, które przewodzą ból trzewny, i kończą się one w jądrach smukłym oraz klinowatym.

Układ „rdzeniowo-mostowo-migdałowaty”

Rozpoczyna się w warstwie I i V rogu tylnego i projektuje do struktur mostu oraz jąder migdałowatych. Stymulacja bólowa przewodzona tymi drogami prawdopodobnie jest związana zarówno z procesami powstawania pamięci „bólowej” i lęku, jak i z indukowaniem autonomicznej odpowiedzi ustroju na stymulację bólową.

Percepcja

Zastosowanie nowoczesnych technik wizualizacyjnych, tj. pozytonowej emisyjnej tomografii (PET) do oceny miejscowego mózgowego przepływu krwi oraz czynnościowego rezonansu magnetycznego (MRI) do oceny zmian w utlenowaniu krwi w strukturach OUN, wykazało aktywację różnych obszarów kory mózgowej podczas działania stymulacji bólowej.

Aktywacja kory wyspy może być odpowiedzialna za rozwój tzw. pamięci i zachowań bólowych.

Aktywacja kory zakrętu obręczy odpowiada za afektywno-emocjonalny komponent bólu i moduluje autonomiczną oraz motoryczną reakcję na stymulację bólową.

Natomiast somatosensoryczna kora S1 i S2 uczestniczy prawdopodobnie w czasowej, przestrzennej i jakościowej ocenie stymulacji bólowej.

W badaniach obrazowych obserwowano także aktywację kory przedczołowej oraz zwojów podstawy i móżdżku podczas działania stymulacji bólowej.

Podsumowując, należy stwierdzić, iż percepcja jest końcowym etapem procesu nocycepcji mającym miejsce w korze mózgowej, która spełnia rolę poznawczą i jest odpowiedzialna za uświadomienie działania stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za reakcje afektywne i emocjonalne. Tutaj powstaje lęk, agresja, gniew oraz kształtowane są modele zachowań związanych z zapamiętanym bólem.

Należy jednakże podkreślić, iż oddziaływanie każdego rodzaju stymulacji/bodźców (w tym bólowych) na struktury układu nerwowego indukuje zmiany zarówno czynnościowe, jak i morfologiczne w tych obszarach określane mianem procesów neuroplastycznych.

W zakresie czynnościowej neuroplastyczności obserwuje się zmiany na poziomie:

► molekularnym, np. modyfikację procesów transkrypcji i/lub translacji, co manifestuje się:

– zmianą (wzrostem) aktywności i liczby receptorów/kanałów jonowych;

– obniżeniem progu pobudliwości neuronów;

– zmianą lokalizacji poszczególnych molekuł (np. endocytoza);

► komórkowym, np. opisany wcześniej proces ośrodkowej sensytyzacji, będący m.in. następstwem:

– występującego w warunkach patologii czasowego i przestrzennego sumowania postsynaptycznego, prowadzącego do depolaryzacji większej liczby neuronów w RT (poszerzenie neuronalnych pól odbiorczych); w wyniku tego procesu bodźce dotychczas podprogowe stają się nadprogowymi;

– klinicznie manifestuje się długotrwałą hiperalgezją, utrzymującą się, pomimo braku stymulacji nocyceptywnej, jeszcze po okresie gojenia tkanek;

► sieci neuronalnej, co powoduje ułatwienie szerzenia się pobudzenia oraz generowanie fali wapniowej w neuronach:

– postsynaptyczne mechanizmy w neuronach RT prowadzą więc do rozwoju dodatniego sprzężenia zwrotnego, manifestującego się narastającą nadwrażliwością neuronów;

– co dodatkowo nasila „samonapędzający się” (wind-up) mechanizm aktywacji receptorów oraz uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników.

Natomiast w zakresie strukturalnej neuroplastyczności obserwuje się zmiany na poziomie:

► synaptycznym, manifestujące się zwiększeniem (RAC1) lub zmniejszeniem (Homer 1a) gęstości połączeń synaptycznych:

– wzrost aktywności Rac1 (signaling G protein) regulującej aktywność kinaz białkowych prowadzi do zwiększenia gęstości synaps;

– wzrost aktywności białka Homer 1a istotnie zmniejsza aktywację NMDA i AMPA, co hamuje uwalnianie jonów Ca z RE (hamuje aktywację kinazy MAP) i rozwój hiperalgezji, m.in. poprzez zmniejszenie liczby połączeń synaptycznych;

► sieci neuronalnej, przejawiające się zaburzeniami neurotroficznymi, prowadzącymi do rozwoju np. neuropatii, lub też rozrostem/pączkowaniem włókien nerwowych, co jest przykładowo zjawiskiem charakterystycznym dla pacjentów z bólem kostnym spowodowanym przerzutami nowotworowymi do kości, gdzie w szpiku kostnym tych chorych ma miejsce bardzo intensywny proces rozrostu tkanki nerwowej, prowadzący do powstania bardzo silnych dolegliwości bólowych;

Zmiany w zakresie liczebności komórek nerwowych manifestują się:

► proliferacją mikrogleju i astrocytów;

► utratą interneuronów hamujących.

W warunkach fizjologicznych informacja nocyceptywna przekazywana z rogu tylnego rdzenia kręgowego do wyższych struktur OUN pozostaje pod stałą „hamującą kontrolą” endogennych układów antynocyceptywnych.

Z kolei w warunkach patologii (np. rozwoju stanu zapalnego) obserwuje się:

► w rogu tylnym rdzenia kręgowego internalizację podjednostki GluA2 receptora AMPA, co powoduje istotny wzrost transportu jonów Ca poprzez kanał jonowy sprzężony z AMPA;

► selektywną utratę GABA-ergicznych interneuronów w RT w następstwie częściowego uszkodzenia nerwu (jest ona wynikiem wzmożonej stymulacji glutaminergicznej w uszkodzonym neuronie, która to powoduje aktywację kaspazy i procesu apoptozy), co powoduje zaburzenie równowagi pomiędzy procesami hamowania i pobudzenia w strukturach układu nerwowego;

► procesy odhamowania umożliwiające przewodzenie bodźców bólowych także przez włókna Aβ, m.in. poprzez stymulację pobudzających interneuronów PKCγ w warstwie II RT (po uszkodzeniu nerwu część włókien Aβ „pączkuje” do tych interneuronów, które zostały „odhamowane” w następstwie istotnej redukcji działania GABA-ergicznego);

► zwiększenie aktywności enzymów zależnych od wzrostu stężenia jonów Ca w RT (COX-2, NOS), co indukuje uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników (PGE₂, NO);

► uszkodzenie nerwu indukuje także obniżenie gradientu chlorkowego (spadek aktywności postsynaptycznego KCC2 – ko-transportera odpowiedzialnego za utrzymanie błonowego gradientu K⁺–Cl^(–)), co zwiększa pobudliwość postsynaptycznych neuronów – proces ten jest nasilany przez BDNF (bone-derived neurotrophic factor) uwalniany przez mikroglej; obniżenie aktywności KCC2 jest także związane z patogenezą zespołów bólu przewlekłego, np. po urazach rdzenia, bolesnej neuropatii cukrzycowej;

► uszkodzenie nerwu poprzez uwolnienie ATP i chemokiny fraktalkiny indukuje aktywację komórek mikrogleju; szczególnie aktywacja receptorów Toll-like i purynergicznych indukuje uwolnienie BDNF, który poprzez aktywację receptorów TrkB w warstwie I RT powoduje wzrost pobudliwości neuronalnej i „odpowiedzi bólowej” zarówno na stymulację nocyceptywną, jak i nienocyceptywną (hiperalgezja i alodynia);

► aktywację kinaz (ERK, CaMKIV) oraz cAMP, co oddziałuje na procesy transkrypcji genów biorących udział w formowaniu „pamięci bólowej” oraz indukuje długotrwałe zmiany w zakresie wrażliwości na ból (obniżenie progu bólu);

► w jądrze komórkowym cAMP i ERK aktywują CREB, co indukuje ekspresję genów kodujących białka związane z nocycepcją (np. COX-2, TRPV1) oraz DREAM (inhibitor transkrypcji), który hamuje ekspresję prodynorfiny w RT i nasila proces nocycepcji.

W wyniku tych procesów może dochodzić do tworzenia nowych cząsteczek białek na matrycy genowej kwasu rybonukleinowego i powstawania nowych receptorów w błonie komórkowej. Zmienia to aktywność komórki na dłuższy czas, mierzony w dniach, a w niektórych sytuacjach nawet w sposób trwały, prowadząc do powstawania zespołów bólu przewlekłego.