Leczenie osobistą pompą insulinową - ebook

AUTORZY

mgr Teresa Benbenek-Klupa

DiabWay Kraków, Bayer

dr n. med. Andrzej Gawrecki

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii

Wydział Lekarski II

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med., prof. UJ Tomasz Klupa

Pracownia Zaawansowanych Technologii Diabetologicznych

Katedra Chorób Metabolicznych

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

mgr Elżbieta Podlaska, specjalista w dziedzinie pielęgniarstwa pediatrycznego i diabetologicznego

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z pododdziałem Kardiologii

Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny w Białymstoku

dr n. med. Dominika Rokicka

Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych

Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr hab. n. med., prof. UJ Bogdan Solnica

Zakład Diagnostyki

Katedra Biochemii Klinicznej

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

mgr Alicja Szewczyk, specjalista w dziedzinie pielęgniarstwa diabetologicznego

Klinika Endokrynologii i Diabetologii

Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med Marta Wróbel

Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Kardiometabolicznych

Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii

Wydział Lekarski II

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuPrzedmowa

Oddajemy w Państwa ręce podręcznik dotyczący zasad leczenia cukrzycy przy użyciu osobistej pompy insulinowej. Ta forma terapii daje wyjątkowe możliwości osobie, która z jednej strony pragnie utrzymywać poziom glukozy w normie, aby chronić się przed rozwojem powikłań choroby, a z drugiej strony jednocześnie chce się w pełni realizować zawodowo, sportowo, życiowo.

Zespół z wieloletnim doświadczeniem zdobytym w codziennej pracy z osobami chorymi na cukrzycę podjął się stworzenia podręcznika skierowanego do pielęgniarek, położnych, edukatorów ds. diabetologii. Jest to praktyczny poradnik dla osób czynnie pracujących z pacjentem chorym na cukrzycę leczonym osobistą pompą insulinową.

W książce uwzględniono szeroki wachlarz zagadnień dotyczących leczenia ciągłym podskórnym wlewem insuliny. Omówiono między innymi specyfikę kliniczną ostrych powikłań cukrzycy, zasady terapii żywieniowej, rolę tradycyjnej samokontroli i systemów ciągłego monitorowania glikemii u pacjentów stosujących osobiste pompy insulinowe. Szczególną uwagę zwrócono na edukację oraz wsparcie psychiczne pacjentów i ich rodzin.

Autorzy podręcznika podkreślają udział pielęgniarki i położnej w przygotowaniu osoby chorej na cukrzycę do optymalnego wykorzystania nowoczesnych technologii wspierających leczenie tej choroby.

Ważnym zadaniem pielęgniarek i położnych jest ciągłe poszerzanie wiedzy specjalistycznej z tej dziedziny.

Mamy nadzieję, że zamieszczone w podręczniku informacje przyczynią się do usprawnienia i ujednolicenia pielęgniarskiej opieki diabetologicznej w Polsce. Będą kompendium wiedzy i pozwolą na uszczegółowienie zakresu opieki pielęgniarskiej związanej z terapią osobistą pompą insulinową oraz budowanie własnych standardów przez pielęgniarki, położne, edukatorów ds. diabetologii.

Podręcznik spełni swoje zadanie, jeśli zachęci Państwa do dalszych działań w kierunku doskonalenia opieki nad pacjentem chorym na cukrzycę i jego rodziną w obszarze terapii osobistą pompą insulinową.

Serdecznie zachęcamy do sięgnięcia po tę pozycję.

Tomasz Klupa

Alicja Szewczyk1 Interpretacja badań naukowych w diabetologii ze szczególnym uwzględnieniem terapii z użyciem zaawansowanych technologii diabetologicznych

Tomasz Klupa

1.1. Wprowadzenie

Postęp we współczesnej medycynie zależy przede wszystkim od dobrze zaprojektowanych i przeprowadzonych badań naukowych. Dlatego wiedza dotycząca interpretacji badań naukowych konieczna jest nie tylko osobom takie badania projektującym czy prowadzącym, ale także wszystkim podejmującym aktywne działanie terapeutyczne. Wytyczne dotyczące postępowania w danej jednostce chorobowej oparte są właśnie na wynikach najważniejszych badań klinicznych. To ważne, że w tej chwili nasze postępowanie lecznicze powinno być oparte na faktach wynikających z badań naukowych (stąd pojęcie medycyny opartej na danych naukowych – evidence based medicine, EBM), a nie jedynie na subiektywnych opiniach nawet najwybitniejszych ekspertów.

Omówienie całości zagadnień medycyny opartej na danych naukowych przekracza możliwości niniejszego rozdziału. Czytelnika bardziej szczegółowo zainteresowanego tą tematyką odsyłam do opracowania Podstawy EBM pod redakcją Piotra Gajewskiego i wsp., na którym niniejszy rozdział został oparty. W rozdziale tym zwrócono uwagę przede wszystkim na te aspekty EBM, które mogą być szczególnie istotne w interpretacji badań związanych z zaawansowanymi technologiami w diabetologii, zwłaszcza z zastosowaniem osobistych pomp insulinowych.

Badania naukowe w medycynie można podzielić na badania o charakterze podstawowym (badania in vitro, badania na zwierzętach itp.) oraz badania kliniczne. W poniższym rozdziale zostanie podsumowany podział i interpretacja badań klinicznych, czyli tych, które są oparte na badaniach pacjentów oraz które mają bezpośrednie implikacje praktyczne dla chorego.

1.2. Mierzalne skutki, czyli punkty końcowe badań klinicznych

Zacznijmy od zdefiniowania celu prowadzenia badań klinicznych – wynikiem badania powinno być uzyskanie informacji na temat przydatności klinicznej badanej procedury, leku lub ekspozycji na modyfikację stanu zdrowia pacjenta oraz ocena bezpieczeństwa podejmowanych działań.

Projektując badanie kliniczne, powinniśmy więc z góry określić jego cele – czyli zdefiniować, co chcemy zbadać, zmierzyć, określić tak zwane punkty końcowe.

Punkty końcowe dzielą się na dwie kategorie:

- istotne klinicznie (clinically important outcomes, patient important outcomes) – to takie skutki badania, które mają duże, bezpośrednie znaczenie dla pacjenta, czyli na przykład zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, utrata wzroku, amputacja kończyny,
- zastępcze (surrogate outcomes) – dotyczą pewnych fizjologicznych lub biochemicznych parametrów, które prawdopodobnie są związane z punktami końcowymi.

W badaniach związanych z cukrzycą typowym zastępczym punktem końcowym będzie odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA_(1c)) – to, czy odsetek ten będzie niższy czy wyższy nie ma dla pacjenta bezpośredniego znaczenia, ale udowodniono, że wysoki odsetek hemoglobiny glikowanej sprzyja rozwojowi mikronaczyniowych i makronaczyniowych powikłań cukrzycy, czyli może doprowadzić do przedwczesnego zgonu, zawału, amputacji itp. Czyli do sytuacji zdefiniowanych jako istotne klinicznie punkty końcowe.

Biorąc powyższe pod uwagę, wydaje się dosyć oczywiste, że tak powinniśmy projektować badania naukowe, aby mierzyć przede wszystkim istotne klinicznie punkty końcowe. Dlaczego wobec tego posługujemy się także zastępczymi punktami końcowymi? Olbrzymią zaletą stosowania zastępczych punktów końcowych jest możliwość przeprowadzenia badania w stosunkowo krótkim czasie z uzyskaniem ważnej z klinicznego punktu widzenia informacji. Weźmy, na przykład, pod uwagę leczenie za pomocą osobistej pompy insulinowej (ciągły podskórny wlew insuliny – CPWI) w porównaniu z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny na dobę. Załóżmy, że obserwacja dotyczy osób młodych (np. 18-letnich), ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Gdybyśmy chcieli w porównaniu wspomnianych dwóch sposobów terapii mierzyć istotne klinicznie punkty końcowe, takie jak zgony czy zawały, na wyniki musielibyśmy poczekać kilkadziesiąt lat. Przy zastosowaniu zastępczych punktów końcowych, takich jak odsetek hemoglobiny glikowanej, pierwsze wyniki możemy uzyskać już po kilku miesiącach.

Należy jednak podkreślić, że wyniki badań opartych na zastępczych punktach końcowych należy interpretować z dużą ostrożnością. To, że na przykład pokażemy, że leczenie za pomocą osobistej pompy insulinowej spowodowało obniżenie odsetka hemoglobiny glikowanej o 0,5% w porównaniu z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny po 6 miesiącach terapii, ciągle pozostawia pewne znaki zapytania:

- Czy ten efekt jest trwały w dłuższej perspektywie czasowej?
- Jak obniżenie wartości hemoglobiny glikowanej o 0,5% przełoży się na istotne klinicznie punkty końcowe?
- Czy znaczenie mogą mieć tu inne parametry związane z leczeniem za pomocą osobistej pompy insulinowej: ograniczenie częstości ciężkich hipoglikemii, zmniejszenie zmienności glikemii, poprawa komfortu życia itp.

1.3. Rodzaje badań klinicznych

Najważniejszym podziałem badań klinicznych jest podział na badania eksperymentalne (w tym przypadku prowadzący badanie decyduje o zastosowaniu lub niezastosowaniu u chorych określonej terapii, technologii, ekspozycji na jakiś czynnik mogący modyfikować stan zdrowia pacjenta) oraz badania obserwacyjne (tu nie ma bezpośredniej interwencji, rolą badacza jest obserwacja pacjenta/pacjentów oraz interpretacja zmiany ich stanu zdrowia, która nastąpiła na skutek działań samych chorych lub była dziełem przypadku).

1.3.1. Badania eksperymentalne

W badaniach eksperymentalnych, w których dochodzi do zależnej od badacza interwencji/ekspozycji, w celu oceny jej efektu porównuje się grupę, w której doszło do interwencji/ekspozycji (grupa eksperymentalna), z grupą w której interwencji/ekspozycji nie było (grupa kontrolna). Jakie są zasady dobierania pacjentów do grupy badanej i grupy kontrolnej? Aby obiektywnie ocenić wpływ ekspozycji/interwencji na modyfikację stanu zdrowia chorych, wyjściowe rokowanie w obu grupach (badanej i kontrolnej) powinno być jednakowe. Jeżeli na przykład mamy grupę pacjentów leczonych za pomocą osobistej pompy insulinowej, chcemy ocenić znaczenie zastosowania systemów do ciągłego monitorowania glikemii w celu optymalizacji wyrównania metabolicznego, musimy mieć pewność, że wyjściowa szansa uzyskania poprawy glikemii w grupie, w której zastosujemy ciągłe monitorowanie glikemii lub w grupie, w której nie zastosujemy ciągłego monitorowania, jest podobna. Obie grupy nie powinny się więc wyjściowo istotnie różnić pod kątem czynników, które mogą wpływać na możliwość poprawy glikemii, np. wiekiem, czasem trwania cukrzycy, wiedzą na temat cukrzycy itp. Ponieważ jednak nie zawsze potrafimy zidentyfikować wszystkie czynniki rokownicze (w tym przypadku wszystkie czynniki mogące wpływać na wyrównanie glikemii), optymalnym wyjściem z sytuacji jest dobór losowy do obydwu grup (tzw. randomizacja). Badania z randomizacją także mogą się znacznie między sobą różnić, jeżeli chodzi o wiarygodność uzyskiwanych wyników. Co o tej wiarygodności decyduje?

- Czy pacjenci i lekarze wiedzieli o przynależności do danej grupy? Jeżeli tak, badanie takie nazywa się badaniem otwartym, którego wiarygodność jest nieco niższa w porównaniu z podwójnie ślepą próbą (ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą o przynależności do grupy) lub pojedynczo ślepą próbą (lekarz wie, pacjent nie wie). W omawianym przypadku systemu do ciągłego monitorowania glikemii, zwłaszcza pracującego w czasie rzeczywistym, badanie oparte na podwójnie ślepej próbie nie jest oczywiście możliwe – pacjent poddany ciągłemu monitorowaniu glikemii musi wiedzieć, że nosi tego rodzaju urządzenie i z niego na bieżąco korzysta. Badania z podwójnie ślepą próbą mogą natomiast mieć zastosowanie na przykład w badaniach lekowych. Badacz otrzymuje tabletki w formie zakodowanej, to znaczy nie wie, czy podaje pacjentowi substancję czynną czy placebo (tabletkę niezawierającą żadnej substancji czynnej). Także pacjent nie jest przez organizatora badania informowany, czy otrzymuje substancję czynną czy placebo. Dzięki takiej strategii unika się sytuacji, kiedy lekarz, świadomie czy nieświadomie, faworyzuje jedną z grup. Z kolei pacjent, nie wiedząc, czy dostaje „prawdziwy” lek czy placebo, nie będzie starał się „na siłę” poszukiwać u siebie efektów działania badanej substancji. Wszystkie dane, do celów analizy, zostają odkodowane dopiero po zakończeniu badania.
- U jakiego odsetka pacjentów udało się przeprowadzić badanie do końca (im ten odsetek jest wyższy, tym badanie jest bardziej wiarygodne).
- Czy podano wyniki wszystkich punktów końcowych, które oceniano w badaniu (patrz wyżej).
- Czy są inne przyczyny mogące powodować trudności w interpretacji wyników (np. przedwczesne zakończenie badania ze względu na bardzo dobre albo bardzo złe wyniki uzyskiwane w czasie jego trwania).

1.3.2. Badania obserwacyjne

Badania obserwacyjne dzieli się na badania analityczne (kiedy mamy co najmniej dwie grupy chorych – jedną eksponowaną na dany czynnik/terapię, drugą kontrolną) oraz badania opisowe (może to być opis jednego lub wielu przypadków).

Badania obserwacyjne analityczne dzieli się dalej w zależności od tego, czy punktem wyjścia do badania jest ekspozycja na czynnik modyfikujący stan zdrowia czy wyjściowy stan kliniczny.

Wyróżnia się tutaj:

- Badanie kliniczno-kontrolne – analizujemy grupę pacjentów z danym stanem klinicznym (jednostką chorobową) oraz grupę pacjentów bez tego stanu klinicznego (choroby). Następnie retrospektywnie oceniamy, jaki w obu grupach był odsetek pacjentów narażonych na czynnik potencjalnie modyfikujący ich stan zdrowia. Przykładem tego rodzaju badania może być analiza osób z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy typu 2 (cukrzyca typu 2 jest w tym przypadku stanem klinicznym, chorobą) oraz podsumowanie, jaki odsetek osób z cukrzycą lub bez cukrzycy regularnie spożywał produkty o wysokim indeksie glikemicznym (regularne spożywanie produktów o wysokim indeksie glikemicznym jest w tym przypadku czynnikiem potencjalnie modyfikującym stan zdrowia).
- Badanie kohortowe – tu sytuacja jest odwrotna do wyżej opisanej: punktem wyjścia jest ekspozycja na czynnik potencjalnie modyfikujący stan zdrowia (czyli np. regularne spożywanie produktów o wysokim indeksie). Ocenie podlega częstość wystąpienia danego stanu klinicznego czy choroby (np. w omawianym przypadku cukrzycy typu 2) w zależności od narażenia na czynnik potencjalnie modyfikujący stan zdrowia.
- Badanie przekrojowe – w tym przypadku dokonujemy obu wyżej opisanych analiz jednocześnie, czyli na przykład analizujemy, którzy z badanej grupy pacjentów chorują na cukrzycę typu 2 i spożywają produkty o wysokim indeksie glikemicznym.

Jakie czynniki decydują o wiarygodności badań obserwacyjnych?

- Czy badane grupy wyjściowo nie różniły się między sobą poza czynnikiem, który był poddany obserwacji? Na przykład, jeżeli oceniamy wpływ leku obniżającego glikemię, to czy zarówno grupa stosująca ten lek, jak i go niestosująca, miały podobny poziom aktywności fizycznej, zbliżoną dietę, zbliżony indeks masy ciała itp.
- Czy obie grupy (badana i kontrolna) były w podobny sposób obserwowane, czy ocena stanu zdrowia na początku i na końcu obserwacji była podobnie definiowana? Na przykład, czy opieką nad pacjentami w obu grupach zajmowali się lekarze podstawowej opieki zdrowotnej, czy może były tu różnice, np. w jednej grupie opiekę sprawowali lekarze specjaliści diabetolodzy, a w drugiej lekarze podstawowej opieki zdrowotnej.
- Jak duży był odsetek pacjentów, u których nie ukończono badania (im ten odsetek jest większy, tym wyniki badania mniej wiarygodne).
- Czy wyniki badania pozwalają na wnioskowanie przyczynowo-skutkowe. Na przykład, czy obserwowano zależność zmiany stanu klinicznego na końcu badania od stopnia ekspozycji na badany czynnik (np. czy stopień obniżenia odsetka hemoglobiny glikowanej zależał od dawki stosowanego leku).

1.4. Miary efektu badań klinicznych

Jakimi pojęciami posługujemy się, mierząc efekty badań klinicznych? Czyli mówiąc inaczej, jak oceniamy, czy efekty badania mogę mieć znaczenie dla naszych pacjentów, czy jego nie mają?

Ryzyko to prawdopodobieństwo wystąpienia niekorzystnego efektu klinicznego. Jeżeli w ocenianej grupie niekorzystny stan kliniczny wystąpi u n osób, a u m nie wystąpi, to ryzyko wstąpienia tego stanu wynosi n/n + m. Na przykład, jeżeli obserwowaliśmy grupę 100 starszych pacjentów z cukrzycą typu 1 i powikłaniami choroby, u których okresowo stosowano ciągłe monitorowanie glikemii i w ciągu danego (np. 5-letniego) okresu obserwacji u 5 z nich wystąpiła konieczność amputacji kończyny dolnej, to ryzyko amputacji (R) w tej grupie chorych wyniosło: 5/5 + 95 = 5/100 = 5%.

Gdybyśmy w tym samym okresie obserwowali równie liczną, porównywalną klinicznie, grupę chorych z cukrzycą typu 1, u których nie stosowano okresowego monitorowania glikemii, i odnotowali 15 przypadków amputacji, to w tej grupie ryzyko amputacji wynosiłoby: 15/15 + 85 = 15%. To ryzyko (bez dodatkowej interwencji – tu okresowo stosowanego ciągłego monitorowania glikemii) nazywamy ryzykiem podstawowym.

Różnica ryzyka (risk difference – RD) to różnica ryzyka między ryzykiem podstawowym a ryzykiem obserwowanym w grupie eksperymentalnej. W omawianym przypadku będzie to: 15% – 5% = 10%. Synonimem różnicy ryzyka w badaniach, w których efektem jest zmniejszenie ryzyka wystąpienia niekorzystnej zmiany stanu zdrowia, jest bezwzględne zmniejszenie ryzyka (absolute risk reduction – ARR).

Gdyby okazało się, że efektem badania jest pogorszenie stanu zdrowia, mówilibyśmy o bezwzględnym zwiększeniu ryzyka (absolute risk increase – ARI).

Liczba pacjentów, których trzeba poddać interwencji, aby uniknąć jednego niekorzystnego punktu końcowego lub uzyskać jeden dodatkowy punkt końcowy oznaczana jest za pomocą skrótu NNT (number needed to treat). Jest to odwrotność ARR. Ważne jest, aby liczbę tę rozpatrywać w odniesieniu do czasu obserwacji/interwencji.

Ryzyko względne (relative risk – RR) określa, jaka część ryzyka podstawowego pozostała po interwencji. Jest to iloraz ryzyka wystąpienia danego punktu końcowego w grupie eksperymentalnej i tego prawdopodobieństwa w grupie kontrolnej. W omówionym wyżej przypadku będzie to 5%/15% = 0,33 (33%).

Względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction – RRR) stanowi usunięta po wdrożeniu interwencji część ryzyka podstawowego. Obliczamy je, odejmując od cyfry 1 wartość ryzyka względnego. Czyli, wracając do opisywanego przypadku, ponieważ ryzyko względne wynosiło 0,33, to 1 – 0,33 = 0,66, co oznacza, że względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 0,66 (66%).

Iloraz szans (odds ratio – OR) jest często używanym w badaniach pojęciem, analogicznym do ryzyka względnego. Zastosowanie ilorazu szans lub ryzyka względnego zależy od tego, czy oceniamy szansę uniknięcia zdarzenia niepożądanego (lub zaistnienia pożądanego), czy też ryzyko wystąpienia zdarzenia niepożądanego (uniknięcia pożądanego). Na przykład, jeżeli u 10 pacjentów na 100 dojdzie do amputacji, to ryzyko amputacji wynosi 10/100, natomiast w tej samej sytuacji szansa, że nie dojdzie do amputacji, wynosi 10/90.

1.5. Istotność statystyczna

Co oznacza, że wyniki danego badania są pozytywne lub negatywne?

Najczęściej nie zdarza się tak, że efektem danej interwencji będzie wygenerowanie danego zdarzenia (lub zapobieżenie danemu zdarzeniu) u wszystkich, u których interwencja została podjęta. Miarą efektywności danej interwencji jest najczęściej różnica w częstości wystąpienia danego zdarzenia między badanymi grupami. Istotność statystyczna danej różnicy oznacza, że zaobserwowana różnica raczej jest rzeczywistym efektem interwencji, a nie dziełem przypadku. Miarą istotności statystycznej jest wartość p (p value). Wartość ta oznacza prawdopodobieństwo, że wynik naszego badania jest jednak przypadkowy. Oznacza to, że jeżeli wartość parametru p wynosi poniżej 0,05 (5%), to ryzyko, że wynik naszego badania jest dziełem przypadku, wynosi poniżej 5% i wynik takiego badania uznaje się za prawdziwy – statystycznie znamienny albo statystycznie istotny. Im niższy wskaźnik p, tym wynik badania jest bardziej wiarygodny.

Badania, w których wskaźnik p jest większy od 0,05, uznaje się za negatywne, czyli takie, w których różnica między badanymi grupami nie osiągnęła znamienności statystycznej.

1.6. Podsumowanie

Wytyczne dotyczące terapii, której podstawą są zaawansowane technologie stosowane w leczeniu cukrzycy, takie jak osobiste pompy insulinowe czy systemy ciągłego monitorowania glikemii, oparte są – podobnie jak w innych działach medycyny – na wynikach dobrze zaprojektowanych i przeprowadzonych badań klinicznych. Najcenniejsze są tu prospektywne badania interwencyjne, randomizowane, oparte na zasadzie podwójnie ślepej próby, dotyczące odpowiednio dużej populacji oraz odpowiednio długiego czasu obserwacji. Większość badań „technologicznych” w diabetologii to w grupie prospektywnych badań randomizowanych analizy dotyczące stosunkowo niewielkich populacji obserwowanych w ograniczonym dystansie czasowym. Tu pewnym rozwiązaniem jest stosowanie metaanaliz podsumowujących wyniki wielu różnych, ale podobnie zaprojektowanych i dotyczących podobnych populacji badań klinicznych. Zastosowanie podwójnie ślepej próby z przyczyn wyżej opisanych w większości przypadków nie jest możliwe.

Dodatkowo ważnym aspektem stosowania zaawansowanych technologii w diabetologii jest kwestia jakości życia pacjenta, trudna do obiektywnego uwzględnienia w medycynie opartej na dowodach naukowych.

Należy wreszcie pamiętać, że efektywność stosowania zaawansowanych technologii diabetologicznych w dużej mierze zależy od doświadczenia ośrodka prowadzącego badanie.

Ze względu na wszystkie powyższe zastrzeżenia interpretacja „technologicznych” badań oraz wytycznych w diabetologii wymaga pewnej dozy krytycyzmu.

Piśmiennictwo

1. Gajewski P., Jaeschke R., Brożek J.: Podstawy EBM. Medycyna Praktyczna, Kraków 2008.