Leki w intensywnej terapii - ebook

Przedmowa

Pogranicze teorii z praktyką, ale z wyraźną przewagą tej ostatniej: tak można by krótko scharakteryzować książkę, którą pragniemy zaproponować naszym Kolegom i Przyjaciołom prowadzącym oddziały intensywnej terapii, intensywnej opieki medycznej, OIOM-y czy jakkolwiek podobne jednostki szpitalne przyjęło się lokalnie nazywać.

Nie ma w szpitalu oddziału, na którym gama stosowanych leków byłaby równie szeroka. Oprócz potężnego zaplecza technicznego, to właśnie odpowiednio dobrane i stosowane leki decydują o powodzeniu terapii na tych oddziałach. Tymczasem ciągły postęp, jaki dokonuje się w farmakoterapii, sprawia, że po roku, dwóch latach posiadane przez nas wiadomości wykazują zastraszające luki, sięgamy po leki znane nam od lat, przeoczając wiele nowości. Gdy czyta się w tej książce rozdział o antybiotykach, o środkach do intensywnego żywienia, ba, nawet o sposobach zwalczania zakażenia wewnątrzszpitalnego, nie sposób nie odkryć u siebie całych pokładów niewiedzy.

Można by zgłosić zastrzeżenie, że podobna książka, która rodziła się na przestrzeni blisko dwóch lat, też nie może uwzględniać wszystkich ostatnich zdobyczy. Taka jest jednak jej natura i można temu zaradzić, wykorzystując marginesy i puste strony do ciągłego wnoszenia aktualności. Nawet słownik medyczny sprzed pięciu lat musi już mieć setki odręcznych uzupełnień, gdyż przybywają nowe metody, nowe leki, nowe pojęcia, a wraz z nimi musi się rodzić nowa terminologia. Przeciętny lekarz posługuje się wtedy mniej lub bardziej udanie spolszczonymi terminami anglojęzycznymi, ale utrudnia to porozumienie między poszczególnymi ośrodkami lub nawet różnymi specjalistami z jednego ośrodka.

W wielu rozdziałach tej książki zastąpiono rozważania ogólne wyliczeniem leków, które mogą się kiedyś okazać niezbędne lub są na poły zapomniane. Ukazują się jednak w nadmiarze publikacje ogólne, a zaniedbujące „aptekarskie” wyliczenie co, ile, kiedy i za jaką cenę.

Wierzymy, że ten typ książki jest przydatny, a jej stargana okładka i zagięte od noszenia w kieszeni fartucha rogi będą za kilka lat stanowić argument na rzecz podobnie zgrzebnego, lecz na pewno potrzebnego podręcznika.

Redaktorzy i plejada znakomitych fachowców, którzy te teksty opracowali, będą bardzo radzi, jeśli spotkają się z głosami krytycznymi, bo będzie to dowód, że ich praca nie poszła na marne.

Andrzej Kübler, Bogdan Kamiński1 OGÓLNE ZASADY STOSOWANIA LEKÓW U CHORYCH NA ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII

Bogdan Kamiński

Farmakoterapia osób najciężej chorych podlega pewnym zasadom ogólnym, uwarunkowanym wieloma czynnikami, przede wszystkim jednak stanem chorego.

OKREŚLENIE CIĘŻKOŚCI CHOROBY, USPRAWIEDLIWIAJĄCEJ PODJĘCIE INTENSYWNEGO LECZENIA

Ogólny stan chorego, jako wskazanie do umieszczenia go na oddziale intensywnej terapii, obejmuje (z osobna lub w połączeniach):

1) stan układu krążenia i metabolizm:

- nadciśnienie tętnicze > 180/100 mm Hg,

- częstość tętna > 110/min,

- diurezę < 10 ml/h,

- gorączkę > 39°C lub hipotermię < 35°C,

- wyniszczenie (p. rozdz. 11),

- konieczność inwazyjnych sposobów monitorowania (np. bezpośredni pomiar ciśnienia tętniczego, ciągły pomiar ośrodkowego ciśnienia żylnego, ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej),

2) stan przytomności – < 10–9 punktów w skali Glasgow (GCS, Glasgow Coma Scale); sedacja polekowa (p. tab. 1.1).

3) stan układu oddechowego (tab. 1.2):

- hipoksemię < 80 mm Hg (tab. 1.3),

- hiperkapnię > 55 mm Hg,

- natlenienie krwi < 94%

- częstość oddechów > 20/min,

- konieczność prowadzenia wentylacji mechanicznej z innych przyczyn (np. osłabienia siły mięśniowej); p. też rozdz. 8,

4) badania laboratoryjne –

- hiperglikemię lub hipoglikemię,

- leukocytozę > 10 000/µl

- niedokrwistość < 2,8 × 10⁶/µl krwinek czerwonych,

- pH krwi < 7,3,

- stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 3 mg/dl (tab. 1.4),

5) ból pooperacyjny wymagający stosowania opioidów w dużych dawkach,

6) ciągłe dożylne lub zewnątrzoponowe podawanie leków przy użyciu pompy,

7) konieczność stosowania bardziej skomplikowanych metod monitorowania.

Istnieją metody oceny ostrych zmian fizjologicznych i ogólnego stanu zdrowia (np. system APACHE), choć przewidywanie zarówno dalszego przebiegu, jak i ostatecznego zejścia choroby jest na tej podstawie niezbyt pewne.

Tabela 1.1. Skala sedacji Ramsaya

Poziom Stan świadomości
-------- ----------------------------------------------------
1 Niespokojny, pobudzony
2 Współpracujący, spokojny, zorientowany w otoczeniu
3 Śpi, wykonuje proste polecenia
4 Śpi, żywo reaguje na ostukiwanie czoła
5 Śpi, słabo reaguje na ostukiwanie czoła
6 Bez odpowiedzi na zwykłe bodźce fizyczne

Tabela 1.2. Przyczyny niewydolności oddechowej

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Hipowentylacja
Wyczerpanie fizyczne
Usztywnienie przepony wskutek ostrego bólu w jamie brzusznej lub w klatce piersiowej (często pooperacyjne)
Depresja ośrodkowego układu nerwowego
Leki, np. opioidy, leki uspokajające
Uraz głowy
Wylew śródmózgowy/guz
Pochodzenia nerwowo-mięśniowego
Miopatie
Zespół Guillaina-Barrégo
Myasthenia gravis
Ostre zwężenie dróg oddechowych
Guz krtani
Astma
Zaostrzenie przewlekłej choroby obturacyjnej
Zaburzenia stosunku wentylacji do perfuzji
Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Nacieczenie płuc
Odma lub krwiak opłucnowy
Zaburzenie odruchu hipoksycznego obkurczenia naczyń płucnych
Wtórne wskutek hipoksji, po lekach naczynioruchowych
Zapadnięcie drobnych dróg oddechowych, gdy czynnościowa pojemność zalegająca zmniejsza się poniżej objętości zamykania
Wyczerpanie
Otyłość
Wzdęcie brzucha
Ból w jamie brzusznej
Uszkodzenie lub bolesność ściany klatki piersiowej
Zachłyśnięcie
Zagęszczenie wydzieliny w drogach oddechowych
Stłuczenie płuca
Kardiogenny obrzęk płuc
Zatorowość płucna
Zaburzenia dyfuzji przez błonę pęcherzykowo-kapilarną
Zwłóknienie płuc
Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
Rozedma
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tabela 1.3. Prężność tlenu w pęcherzykach płucnych i we krwi

----------------------- ----------------------------------- --------------------------- ----------------------------------
Stan pęcherzyków Stężenie tlenu w pęcherzykach Saturacja hemoglobiny Zawartość tlenu
Wypełnione powietrzem 21 97 20
Wypełnione tlenem 100 100 21
Niewentylowane – – 15
----------------------- ----------------------------------- --------------------------- ----------------------------------

Tabela 1.4. Różnicowanie ostrej niewydolności nerek

Parametr Przednerkowa Nerkowa
---------------------------------------- ------------------------------------------------ ---------------------------------------------------------------
Stężenie moczu Duże; gęstość ≥ 1020; osmolarność > 550 mosm/l Rozcieńczony: gęstość właściwa 1010; osmolarność < 350 mosm/l
Stężenie sodu w moczu < 20 mmol/l > 40 mmol/l
Współczynnik osmolarności mocz/osocze > 2:1 1,1:1
Stosunek stężenia mocznika mocz/osocze ≥ 20:1 < 10:1
Stosunek kreatyniny mocz/osocze ≥ 40:1 < 10:1

INNE PRZESŁANKI PODEJMOWANIA INTENSYWNEJ TERAPII

Wskazania do umieszczenia chorego na oddziale intensywnej terapii nie ograniczają się do podanych wyżej obiektywnych parametrów. Zależą też one od wielu innych czynników natury: ekonomiczno-lekarskiej, lokalnej, a nawet personalnej. Wyposażenie takiego oddziału w stosunku do innych oddziałów danego szpitala, wielokrotnie wyższe od średnich koszty leczenia, pewne tradycje i przyzwyczajenia miejscowych lekarzy (np. chęć skupiania pod swoim własnym nadzorem chorych po operacjach), to tylko niektóre z oczywistych przykładów. Trzeba też wskazać, że manipulacja doborem chorych przyjmowanych na oddział intensywnej terapii, do jakiej może dopuścić szef takiego oddziału, dość łatwo zmienia statystyczne wyniki leczenia; przyjęcia chorych ze względnie łatwo odwracalnymi zaburzeniami (np. samobójcze zatrucia lekami) szybko poprawiają wyniki, podobny rezultat przynoszą rozmaicie uzasadniane odmowy przyjęcia ciężko chorych (np. „brak sprawnego lub wolnego respiratora”, „przejściowy niedobór pielęgniarek” itp.). Inaczej układają się wyniki końcowe, gdy przyjmuje się wszystkich najciężej chorych, po nieskutecznej resuscytacji itp. Można nawet przewrotnie powiedzieć, że śmiertelność na oddziałach intensywnej terapii jest odwrotnie proporcjonalna do merytorycznej oceny funkcjonowania tego oddziału, choć z oczywistych przyczyn trzeba śmiertelność utrzymywać na poziomie nie przydającym takiemu oddziałowi złej sławy i nie powodującym nadmiernej rotacji personelu z powodu „zespołu wypalenia”. Odsetek śmiertelności w prawidłowo usytuowanym w systemie szpitala i należycie prowadzonym OIT powinien się wahać w dość szerokich granicach 15–35%.

Rozbudowa oddziałów intensywnej terapii (zwanych także „urzędowo” oddziałami intensywnej opieki medycznej, jak i „tradycjonalnie” – oddziałami lub salami szokowymi (!), reanimacyjnymi itp.) osiągnęła w Polsce swój szczyt pod koniec lat 70. Niewątpliwe sukcesy podobnej centralizacji najcenniejszych zasobów materiałowych i personalnych skłoniły wiele specjalności do powoływania podobnych z nazwy oddziałów o profilu specjalistycznym.

Tendencja ta, która może się okazać niekorzystna dla idei wydzielania intensywnej terapii, utrzymuje się nadal. Oprócz oddziałów intensywnej opieki „neurologicznej”, „metabolicznej” czy „pooperacyjnej” tworzy się też jednostki z trudem mieszczące się w definicji terapii intensywnej (jak hematologiczne, nefrologiczne czy balneologiczne). Nawet uzasadnione wydzielenie oddziałów intensywnej terapii pediatrycznej wkrótce doprowadziło do tworzenia „oddziałów noworodkowych” (a co z wcześniakami, oseskami, dziećmi w wieku szkolnym i nastolatkami?). Terapia intensywna jest z definicji nastawiona na postępowanie objawowe – wyrównywanie zaburzeń krążenia, wentylacji, metabolizmu, a jej rozkawałkowanie na z górą 70 rozmaitych specjalności przynosi rozdrobnienie aparatury, spory kompetencyjne i nie zawsze uzasadnione zwiększenie kosztów. Ten ostatni element jest zresztą ważną siłą sprawczą podobnych inicjatyw.

Łączenie funkcji oddziału intensywnej terapii z oddziałem pooperacyjnym („wybudzeniowym”) jest uzasadnione tylko w małych szpitalach ze względu na lepsze wykorzystanie sprzętu monitorującego i odpowiednio wyszkolonego personelu.

W szpitalach dysponujących kilkoma salami operacyjnymi i dobrze skonstruowanym blokiem operacyjnym oddział pooperacyjny powinien być prowadzony osobno.

O wyborze leku, dawkowaniu i sposobie podawania decydują:

- stan wypełnienia łożyska naczyniowego (zwykle odwodnienie, ale też dyselektrolitemia i przewodnienie),

- stan krążenia (niewydolność wieńcowa, zaburzenia przewodnictwa, zastój obwodowy),

- temperatura ciała (zwłaszcza gorączka, ale i hipotermia),

- niewydolność pewnych mechanizmów hormonalnych (np. moczówka prosta), p. też rozdz. 10,

- nasilenie metabolizmu ogólnoustrojowego (np. hipermetabolizm w ciężkiej infekcji),

- diureza (zwykle zmniejszona),

- funkcjonowanie wątroby,

- stan równowagi kwasowo-zasadowej,

- stan świadomości,

- lokalne warunki opieki pielęgniarskiej i lekarskiej,

- masa ciała chorego i stan jego odżywienia (masa w stosunku do wzrostu); często mamy wtedy do czynienia z niedożywieniem, a czasem z wyniszczeniem (p. też rozdz. 11).

STAN WYPEŁNIENIA ŁOŻYSKA NACZYNIOWEGO

Częściej niż z przewodnieniem mamy do czynienia z odwodnieniem chorego (hipowolemią), co ocenia się na podstawie:

- diurezy (najdokładniejsza jest godzinowa, co można monitorować przede wszystkim u chorych po operacjach, którzy mają założony cewnik do pęcherza),

- amplitudy ciśnienia tętniczego („zwężanie się” amplitudy, czyli zbliżanie się wykresu ciśnienia skurczowego do rozkurczowego, jest pierwszą cechą hipowolemii, np. z powodu utraty krwi),

- napięcia skóry (powolne prostowanie się fałdu skóry uchwyconego palcami),

- napięcia gałek ocznych,

- ośrodkowego ciśnienia żylnego,

- rzetelnie prowadzonego bilansu utraty i podaży płynów.

Znaczenie równowagi płynowej wyraża się m.in. stosowanym w literaturze anglosaskiej terminem „resuscytacja płynowa”, pod którym rozumie się przywracanie bilansu płynów i elektrolitów. Nie należy zatem tego określenia mylić z przyjętym w Polsce znaczeniem określenia „resuscytacja”. W istocie funkcjonowanie wszystkich układów ustrojowych ulega zaburzeniu, jeżeli występuje poważny niedobór wody, elektrolitów (a zatem i równowagi kwasowo-zasadowej) oraz innych składników. Monitorowanie bilansu wodnego i identyfikacja jego zaburzeń wpływa w istotny sposób na dawkowanie i schemat podawania leków.

ZABURZENIA TERMOREGULACJI

Hipotermia. Hipotermia zmienia oddziaływanie organizmu na wiele leków, np. na wszystkie leki wpływające na układ przewodzący serca (efekt addycyjny, zagrażający nawet wystąpieniem migotania komór), na leki uspokajające, środki anestetyczne i wiele innych. Warto jednak podkreślić, że u osób krytycznie chorych korzystniejsze jest utrzymywanie umiarkowanie obniżonej temperatury ciała (35–36°C) z przyczyn metabolicznych.

Głęboka hipotermia (< 32°C w odbytnicy) wymaga podjęcia czynnego ogrzewania. W umiarkowanej hipotermii zwykle wystarcza ogrzewanie bierne. Czynne ogrzewanie może polegać na umieszczeniu chorego w ciepłej kąpieli, której temperaturę powoli podnosi się od 35 do 40°C. Ogrzewanie bierne to poniesienie temperatury otoczenia do 25–30°C, okrywanie ciepłymi kocami. Intensywne ogrzewanie zagraża narastaniem kwasicy, co ma również istotny wpływ na działanie wielu środków farmakologicznych. Jednocześnie dochodzi do rozszerzenia wielkich obszarów krążenia obwodowego, co prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego.

Czynne i szybkie ogrzewanie zewnętrzne może być groźne dla osób w podeszłym wieku, a jest przeciwwskazane w przypadkach przedawkowania leków nasennych.

Powstawanie dużego gradientu temperatury między ogrzewaną powierzchnią ciała a jego wnętrzem powoduje spadek ciśnienia tętniczego i narastanie kwasicy metabolicznej.

Hipertermia. Temperatura ciała > 39°C może być związana z:

- zakażeniem i powikłaniami infekcyjnymi (w tym posocznicą),

- działaniem niektórych trucizn (np. atropiny),

- tyreotoksykozą,

- urazem czaszkowo-mózgowym,

- okresem pobudzenia w przebiegu zatrucia lekami nasennymi,

- hipertermią złośliwą, choć zespół ten rozwija się przede wszystkim podczas znieczulenia ogólnego.

Znaczne podwyższenie temperatury ciała powoduje wzmożenie metabolizmu, zwiększone zużycie tlenu, tachykardię wraz ze zwiększeniem minutowej pojemności serca, hiperwentylację (z hipokapnią jako jej wtórnym rezultatem). Wszystkie wymienione czynniki trzeba uwzględniać przy ustalaniu dawkowania leków.

Wytwarzanie ciepła zmniejszają, osłabiając jednocześnie odczyn obronny na ochładzanie, leki uspokajające oraz hamujące autonomiczny układ nerwowy. Z podawaniem tych leków łączy się usuwanie ciepła przez ochładzanie (konwekcja, parowanie, mechaniczne oziębianie powierzchni ciała, zwłaszcza w sąsiedztwie dużych naczyń).

Leki przeciwgorączkowe, działające centralnie na ośrodki termoregulacyjne, można stosować tylko krótkotrwale.

DAWKOWANIE LEKÓW

W zwykłych warunkach dawkowanie leku zależy od jego siły działania, pożądanej szybkości wystąpienia skutku działania, potencjalnej toksyczności leku oraz od indywidualnych cech chorego (masy ciała, stanu odżywienia, zmian chorobowych).

Zastoinowa niewydolność krążenia nakazuje kontrolę nad ilością sodu w niektórych preparatach terapeutycznych. Z kolei w niewydolności nerek trzeba się przy ustalaniu dawkowania opierać na klirensie kreatyniny (p. tab. 1.4).

Zasada „miareczkowania” (Titration), czyli dostosowywania dawki do reakcji organizmu

Działanie farmakologiczne leku zależy od jego stężenia we krwi i w tkankach. Zwykle jest ono wprost proporcjonalne do dawki. W miarę zwiększania dawki leku zwiększa się jego stężenie we krwi, co pociąga za sobą nasilenie reakcji tkanek i narządów. Nie zawsze jest ono proporcjonalne do stężenia leku, gdyż w pewnym zakresie dawek staje się proporcjonalne do logarytmu stężenia.

Dawka nie zawsze wiąże się z ilościowym działaniem leku: duża dawka może wywoływać inne działanie niż dawka mniejsza.

Leki stosuje się w dawkach jednorazowych lub w dawkach dobowych. Dawki dobowe można stosować w postaci dawek podzielonych oraz jako jednorazową dawkę masywną („z ręki”, bolus). Istnieje też pojęcie dawki uderzeniowej (np. antybiotyku, sulfonamidu, witaminy D) lub wysycającej (np. glikozydów naparstnicy). Dawki podzielone sprzyjają podtrzymaniu stężenia leku w osoczu, zwłaszcza gdy chodzi o leki łatwo się kumulujące (jak np. glikozydy naparstnicy, pochodne hydroksykumaryny, fenobarbital). Wskazane jest zachowanie racjonalnych odstępów między kolejnymi dawkami, w miarę możności z zachowaniem 6-godzinnego okresu przeznaczonego na sen. Trzeba też uwzględniać dopuszczalny czas stosowania danego leku.

WSKAŹNIK TERAPEUTYCZNY

Wskaźnik terapeutyczny jest miarą bezpieczeństwa stosowania leku. Do jego wyznaczenia należy porównać punkty odniesienia na dwóch zintegrowanych krzywych prawdopodobieństwa (zwanych też krzywymi centylowymi): jedną dla pożądanego skutku klinicznego, a drugą dla działania toksycznego. Krzywa centylowa przypomina logarytmiczną krzywą dawka–reakcja, od której jednak się różni: oś y reprezentuje odsetek populacji, reagujący na daną dawkę; oś x ma charakter liniowy. Punktem odniesienia jest dawka wywołująca wybrany skutek u 50% osób. DE₅₀ stanowi medianę dawki efektywnej (wywołującej działanie kliniczne u 50% populacji, czy to ludzi, czy to zwierząt doświadczalnych), a DL₅₀ to mediana dawki śmiertelnej (powodującej śmierć 50% zwierząt doświadczalnych). Stosunek DL₅₀/DE₅₀ nosi właśnie nazwę wskaźnika terapeutycznego. Środki o względnie małej toksyczności mają wysoki wskaźnik terapeutyczny (DL₅₀ jest znacznie wyższe niż DE₅₀), natomiast odwrotna sytuacja dotyczy leków bardziej toksycznych, jak np. digoksyna (DL₅₀ jest bliższe do DE₅₀). Wskaźnikiem toksyczności leku jest zwykle nachylenie krzywej dawka–reakcja – im niższy wskaźnik terapeutyczny, tym bardziej strome jest to nachylenie.

Wskaźnik terapeutyczny określa się na kilka sposobów:

-------- --------------------------------------------------------------------------------------
gdzie: DL₅₀ – dawka śmiertelna oznaczająca śmierć połowy badanych zwierząt laboratoryjnych,
DE₅₀ – dawka skuteczna (wywierająca pożądane działanie u połowy zwierząt).
-------- --------------------------------------------------------------------------------------

DAWKOWANIE LEKÓW U DZIECI

Dawkowanie leków u dzieci w różnym wieku opiera się głównie na masie oraz na powierzchni ciała i jest wyprowadzane z dawki wyliczonej dla osoby dorosłej. Najbardziej burzliwe zmiany rozwojowe, a zatem i różne zapotrzebowanie na leki, mają miejsce u wcześniaków i noworodków.

Przeciętnie zapisuje się dzieciom w 1. rż. ¹/₂₄ dawki dla dorosłego, lecz w pierwszych miesiącach życia bywa to zwykle ¹/₄₀ tej dawki. W 2. rż. podaje się ¹/₁₂, w 3.– ¹/₈, w 4.– ¹/₆, a w 6.– ¹/₄ dawki dla dorosłego. Niemniej jednak dawki zalecane przez poszczególnych autorów znacznie się różnią. Dawkowanie dla niemowląt może się wahać w granicach 7–20%, a dla dzieci starszych 32–75% dawki dla dorosłych.

Czasem stosuje się też wzór na obliczanie dawki leku w zależności od wieku (ale tylko u dzieci do lat 12):

Inna zasada oparta na wieku dziecka (z wyłączeniem niemowląt) uwzględnia odsetek dawki dla dorosłego. Wyliczone ilości opierają się przy tym raczej na powierzchni ciała.

4 × liczba lat + 20 = odsetek dawki dla dorosłego

W tym systemie dawka leku dla dziecka 12-letniego wynosi 68% dawki dla dorosłego, dla 14-letniego – 76%, a dla 15-letniego – 80%.

DAWKOWANIE LEKÓW U OSÓB W PODESZŁYM WIEKU

U osób powyżej 60 roku życia w zasadzie zawsze stosuje się mniejsze dawki, zazwyczaj od ¹/₂ do ³/₄ dawki maksymalnej. Ma to związek z upośledzeniem funkcji wątroby, zmianami miażdżycowymi itd.

DROGA PODAWANIA LEKÓW

Najdogodniejsza droga podawania leków – doustna – zwykle natrafia w warunkach oddziału intensywnej terapii na ograniczenia. Wchłanianie tak podanego leku następuje głównie w jelicie cienkim. Wszystkie sytuacje zwalniające lub wyłączające perystaltykę, powodujące zaleganie treści żołądkowej, podobnie jak wymioty, wyłączają możliwość podawania doustnego. Ponadto skutek po podaniu doustnym (nawet przy normalnej funkcji przewodu pokarmowego) występuje mniej więcej 2-krotnie później niż po podaniu podskórnym lub domięśniowym, a 10-krotnie później niż po podaniu dożylnym. Istotny wpływ na szybkość wchłaniania z przewodu pokarmowego ma wypełnienie żołądka pokarmem i pH treści żołądkowej.

Ze względu na częste pogorszenie ukrwienia powłok, najpewniejszym sposobem podawania pozajelitowego jest podawanie dożylne. W drugiej kolejności może to być podanie domięśniowe. Podawanie podskórne, jak i doustne, nie jest celowe, gdyż:

- trudno przewidzieć początek wystąpienia skutku działania,

- po usprawnieniu krążenia może dojść do kumulacji działania w rezultacie szybkiego wchłaniania leku podanego do tkanki podskórnej.

Przy podawaniu dożylnym czas wchłaniania leku jest praktycznie bez znaczenia, gdyż dociera on do narządów już w pierwszym obiegu krwi. Podawane dożylnie leki muszą być jałowe, zwykle w roztworze izotonicznym (choć czasem korzysta się z roztworów hipertonicznych), niedopuszczalne jest natomiast dożylne podawanie roztworów hipotonicznych, które powodują hemolizę. Odczyn roztworu powinien być obojętny, lekko kwaśny lub słabo zasadowy.

Leki wstrzykiwane podskórnie lub domięśniowo muszą być bezwzględnie jałowe, o odczynie zbliżonym do obojętnego, gdyż nawet nieznaczne zakwaszenie wiąże się ze znaczną bolesnością. Szybkość przenikania leku z tkanki podskórnej lub mięśniowej do krwi zależy m.in. od jej ukrwienia, od stężenia użytego roztworu, wielkości cząsteczek leku i od rodzaju rozpuszczalnika. Warto pamiętać, że w strefie odczynu zapalnego występuje przekrwienie i zakwaszenie środowiska, co może mieć wpływ na wchłanianie i skuteczność wielu leków, które by się tu wstrzyknęło.

Z drogi dotętniczej korzysta się tylko w pewnych sytuacjach, gdy chodzi o działanie na obszar zaopatrywany przez określone naczynie lub o bezpośredni wpływ na ścianę tętnicy. Stosowanie dosercowe – niegdyś propagowane w warunkach resuscytacji – trzeba uznać za niebezpieczne i nie wykazujące przewagi nad podaniem dożylnym. Niezwykłe okoliczności towarzyszące resuscytacji nie sprzyjają właściwemu pokierowaniu igłą, zagraża zatem wytworzeniem odmy opłucnowej; nie bez znaczenia jest też mechaniczne uszkodzenie mięśnia sercowego.

Dożylne podanie leku u osoby z nagłym zatrzymaniem krążenia ma sens, jeśli po dawce leku szybko poda się dużą ilość płynu obojętnego (np. 50 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu). Niektóre leki można też wprowadzać bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego; wymaga to szczególnie skrupulatnego przestrzegania aseptyki i ochrony przed zanieczyszczeniami chemicznymi.

Częstą i bardzo skuteczną drogą podawania leku są drogi oddechowe, gdy korzysta się z leków w postaci gazu, par lub aerozolu (czyli cząsteczek płynu lub ciała stałego rozproszonych w gazie, np. w powietrzu). Wielkość cząsteczek decyduje o głębokości, na którą dociera aerozol: cząsteczki powyżej 1 µm osiadają na błonie śluzowej na różnych poziomach dróg oddechowych, natomiast mniejsze trafiają do pęcherzyków płucnych i zostają szybko wchłonięte do krwi.

Wiele leków (np. nitrogliceryna, testosteron) wchłania się przez błonę śluzową jamy ustnej lub nosa (np. preparaty tylnego płata przysadki). Wodne roztwory atropiny, fizostygminy i efedryny można podawać do worka spojówkowego, skąd przedostają się one do przedniej komory oka, tęczówki i ciała rzęskowego. Różne związki chemiczne wchłaniają się też – z ominięciem krążenia wątrobowego – przez błonę śluzową pochwy, pęcherza moczowego i miedniczek nerkowych.

Leki wprowadzane doodbytniczo wchłaniają się bezpośrednio do żyły głównej dolnej z pominięciem układu wrotnego i wątroby, co oznacza, że nie ulegają one metabolizmowi i inaktywacji w wątrobie. Dawki leków podawanych drogą doodbytniczą stanowią ³/₄ dawki doustnej, a podskórnie – ¹/₂–¹/₄ tej dawki.

ODCZYNY NIEPOŻĄDANE

Nasilenie zjawisk niepożądanych (np. znaczna hipotensja, hipotensja posturalna, wzmożona diureza) może u ciężko chorego stać się zagrożeniem dla życia. Odczyny niepożądane mogą powstać wskutek różnych mechanizmów, m.in.:

- synergizmu (w tym synergizmu addycyjnego i hiperaddycyjnego),

- antagonizmu (w tym antagonizmu kompetycyjnego, funkcjonalnego i chemicznego),

- tachyfilaksji,

- tolerancji,

- nadwrażliwości (uczulenia),

- idiosynkrazji,

- kumulacji,

- działania teratogennego (u kobiet w ciąży).

Niekiedy pomimo licznych nawet działań niepożądanych lek się stosuje ze względu na nieodzowne działanie główne. Przykładem mogą być leki przeciwnowotworowe, niektóre leki przeciwzapalne czy szereg antybiotyków (awitaminoza, wtórne zakażenia grzybicze itd.). U ciężko chorych najczęściej spotykany mechanizm działania niepożądanego to kumulacja.

Kumulacja. Gromadzenie się leku w organizmie zachodzi wówczas, gdy dawki leku podaje się w zbyt krótkich odstępach, by mogło dojść do unieczynnienia leku lub jego wydalenia. Dotyczy to zwłaszcza leków o długim biologicznym okresie półtrwania. Pozostające w organizmie – w rezultacie wiązania się z białkami lub gromadzenia się w tkankach o szczególnym powinowactwie – pewne ilości każdej kolejnej dawki leku (lub jego czynnego metabolitu) ostatecznie sumują się, wyzwalając po kolejnej (prawidłowej) dawce leku objawy toksyczne.

Kumulacja leku zależy od jego wiązania się z białkami, jak i od gromadzenia się w tkankach, do których wykazuje szczególne powinowactwo (np. glikozydy naparstnicy a mięsień sercowy). Oczywistą przyczyną kumulacji jest zmniejszona diureza z różnych przyczyn (najczęściej odwodnienie, ale także niewydolność nerek).

Do leków łatwo kumulujących się w organizmie należą np. glikozydy nasercowe i barbiturany.

Nadwrażliwość (uczulenie) na lek. Ma uwarunkowania genetyczne lub jest zjawiskiem nabytym. Szczególnie narażone są osoby cierpiące na inne choroby uczuleniowe, jak astma oskrzelowa, katar sienny czy obrzęk Quinckego.

Idiosynkrazja. Jest to stan zwiększonej reaktywności organizmu na określony związek chemiczny. To osobnicze zjawisko wynika zwykle z nieprawidłowych przemian biochemicznych danego leku. Stan ten, również mający tło genetyczne lub nabyty, zasadniczo różni się od uczulenia, gdyż nie zachodzi tu reakcja antygen-przeciwciało.

W praktyce nierzadko bezpodstawnie do uczulenia zalicza się wiele odczynów stanowiących następstwo złego dobrania leku lub dawki; szczególnie często zdarza się to po zastosowaniu środków miejscowo znieczulających.

Tachyfilaksja. Polega na szybkim wygaszaniu działania leku; po każdej następnej dawce skutek jest coraz słabszy, aż wreszcie może całkowicie zniknąć. Mechanizm tachyfilaksji można tłumaczyć wyczerpywaniem się substancji pośrednich, uczestniczących w wywołaniu skutku końcowego. Przykładem może być zmniejszanie skuteczności efedryny podawanej w celu podwyższenia ciśnienia tętniczego: kolejne jej dawki prowadzą do zmniejszenia zapasów noradrenaliny w układzie współczulnym.

Tolerancja. Jest to proces podobny do tachyfilaksji, lecz rozwijający się wolniej. Do uzyskania takiej samej reakcji trzeba stosować coraz większe dawki leku. Dobrze znany na oddziałach intensywnej terapii jest przykład stosowania morfiny.

Wielodniowe podawanie zwykłej dawki morfiny w celu złagodzenia bólu sprawia, że jej dawkę trzeba stopniowo zwiększać. Zjawisko tolerancji dotyczy wielu innych leków, jak pochodne kwasu barbiturowego, leki przeciwbólowe. Oczywistym przykładem tolerancji jest nikotynizm. Wiele grup leków, spośród których warto wymienić glikozydy naparstnicy, nie prowadzi do rozwoju tolerancji, można je zatem stosować przez długi czas w niezmieniających się dawkach.

Wśród mechanizmów tolerancji można wymienić nasilenie metabolizmu danego leku wskutek indukowania enzymów mikrosomalnych w wątrobie (tolerancja metaboliczna) oraz zmianę wrażliwości swoistych receptorów komórkowych (tolerancja komórkowa). Indukcja mikrosomalna, czyli pobudzanie enzymów wątrobowych, może być zjawiskiem pożądanym (np. przyspieszenie przez barbiturany rozkładu bilirubiny w przebiegu żółtaczki noworodków), częściej jednak jest niezamierzone i niekorzystne.

Potencjalizacja. Trzeba pamiętać o możliwości potencjalizacji działania wielu leków nie tylko podawanych jednocześnie, ale i tych, które chory mógł przyjmować długotrwale przed hospitalizacją (zwłaszcza hormonalnych). Istnieje poważny problem synergizmu i antagonizmu lekowego (p. niżej).

ELIMINACJA LEKU Z ORGANIZMU

Proces ten podlega wpływowi wielu czynników fizjologicznych i patologicznych. Szybkość i droga eliminacji leku decydują o sile i czasie jego działania. Więcej na ten temat w rozdz. 2.

Wydalanie leków przez nerki. Szybkość usuwania leków z organizmu jest uwarunkowana wielkością diurezy i odczynem moczu. Na obydwa te parametry można wpływać (p. rozdz. 12).

Zmiany zależne od odczynu moczu. W warunkach fizjologicznych mocz jest słabo kwaśny (pH 6,8) i jeśli nie nastąpi znaczniejsze zakwaszenie, nie dochodzi do zwrotnego wchłaniania zasad, które ulegają szybszemu wydalaniu; przeciwnie, alkalizacja moczu spowoduje zwolnienie wydalania słabych zasad. Słabe kwasy są więc wydalane w moczu zasadowym, a słabe zasady – w moczu kwaśnym.

Tabela 1.5. Zwiększone wydalanie różnych substancji w zależności od odczynu moczu

Mocz zasadowy Mocz kwaśny
----------------- -------------
Sulfonamidy Amfetamina
Salicylany Nikotyna
Fenobarbital Chinidyna
Barbital Petidyna
Fenylbutazon Morfina
Karbutamid Kodeina
Nitrofurantoina
Streptomycyna

Zmianę pH moczu w kierunku zakwaszenia można uzyskać przez podanie chlorku amonu, a w kierunku zasadowym – przez podanie wodorowęglanu sodu.

Pozanerkowe wydalanie leków. Leki są wydalane również pozanerkowo: z żółcią, śliną, przez jelita, płuca, skórę, z mlekiem. Najważniejszą drogą spośród wymienionych jest wydalanie leków z żółcią. Chodzi tu np. o glukozydouroniany leków o m. cz. > 400; związki o mniejszej m. cz. (< 150) są wydalane z moczem.

Wydalanie leków z żółcią odbywa się częściowo na drodze dyfuzji prostej, ale także wskutek przenoszenia czynnego (antybiotyki, środki cieniujące). Leki rozpuszczalne w tłuszczach są wydalane z żółcią do jelit, a stąd ponownie wchłaniane do krwi.

POWINOWACTWO

Powinowactwo określa zdolność leku do wiązania się z miejscem receptorowym i tworzenia z nim trwałego kompleksu. Czyste leki agonistyczne mają większe powinowactwo do receptora w stanie aktywnym, natomiast czyste leki antagonistyczne cechuje większe powinowactwo do jego stanu nieaktywnego. W związku z tym leki o dużym powinowactwie do tego samego receptora mogą wywierać bardzo różne działanie, zależnie od ich aktywności wewnętrznej, czyli skuteczności (p. niżej). Powinowactwo można wyrazić jako IC₅₀, co oznacza stężenie powodujące 50% hamowanie wiązania przez wysoce wybiórczy ligand. Wśród środków agonistycznych występuje duża zależność między ich powinowactwem a siłą działania. Zależność pomiędzy powinowactwem a skutecznością jest powikłana nie tylko ze względu na stopień agonizmu, jak była o tym mowa wyżej, ale również przez czynniki ograniczające, które mogą występować w procesie reakcji biologicznej, np. istnienie innych ligandów, przekaźniki wtórne (second mesengers) itp. Dobrze znanym przykładem jest decydujący o nasileniu bloku nerwowo-mięśniowego stopień zajęcia receptora acetylocholinowego przez niedepolaryzujące środki zwiotczające.

SKUTECZNOŚĆ (AKTYWNOŚĆ WEWNĘTRZNA)

Maksymalny skutek, jaki może wywrzeć dany lek, nazywa się skutecznością; jest to zatem plateau krzywej dawka–odpowiedź; inaczej mówiąc, skuteczność wskazuje na granicę zależności dawka-odpowiedź na osi y (efektu).

Czyste środki agonistyczne wykazują wysokie powinowactwo do miejsca receptorowego w stanie aktywnym (np. morfina w stosunku do receptora µ), ich skuteczność wynosi więc 100%. Środki o działaniu antagonistycznym (np. nalokson w stosunku do receptora µ) nie mają aktywności wewnętrznej (wykazują wysokie powinowactwo do nieaktywnego stanu miejsca receptorowego) i nie mają skuteczności. Środki o działaniu częściowo agonistycznym (np. nalorfina w stosunku do receptora µ, blokery β-adrenergiczne o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej w stosunku do receptora β) posiadają tylko niewielkie powinowactwo do aktywnego miejsca receptorowego, wobec czego nawet przy maksymalnym zajęciu receptora nie wszystkie miejsca receptorowe ulegają aktywacji. W związku z tym częściowi agoniści wykazują mniejszą aktywność wewnętrzną, czyli skuteczność < 100%.

SIŁA DZIAŁANIA (POTENCJA)

Miarą potencji środka jest jego masa, niezbędna do uzyskania pewnego poziomu efektu. Zdecydowanie niekorzystny jest wybór 100% efektu, gdyż na tym poziomie znika zależność dawka–odpowiedź. Punkt odniesienia na krzywej dawka–odpowiedź dobiera się tak, by umożliwiło to porównywanie; zwykle jest to 50% efektu maksymalnego. Środek wywołujący taki sam (50%) efekt przy użyciu tylko ¹/₁₀ dawki (masy) innego środka jest 10-krotnie silniejszy (np. petydyna a morfina). Względna potencja morfiny w porównaniu z petydyną wynosi zatem 10, wyliczone jako wskaźnik dawek ekwipotencjalnych. Potencję można przedstawić jako pozycję logarytmicznej krzywej dawka-odpowiedź na osi x (dawki); im mniejsza potencja środka, tym dalej na osi x leży jego krzywa dawka–odpowiedź.

ANTAGONIZM

Antagonizm kompetycyjny (ze współzawodniczenia). Środki wywierające antagonizm kompetycyjny zajmują w sposób odwracalny część dostępnych miejsc receptorowych; jeśli mimo to poda się wyższą dawkę czynnego środka, można uzyskać maksymalny efekt. Kompetycyjni antagoniści zatem w rzeczywistości zmniejszają potencję danego środka, ale nie jego skuteczność (krzywa dawka–odpowiedź przesuwa się na osi x¸ ale bez zmiany kształtu). Nalokson w sposób odwracalny antagonizuje środki opioidowe; w jego obecności logarytmiczne krzywe dawka–odpowiedź przesuwają się w prawo.

Antagonizm niekompetycyjny. Środki o niekompetycyjnym działaniu antagonistycznym wiążą się z miejscami receptorowymi w sposób nieodwracalny; w ten sposób uniemożliwiają środkowi czynnemu dostęp do części (lub do wszystkich) miejsc receptorowych. Zwiększanie dawki środka czynnego nie doprowadza do pełnego efektu. Niekompetycyjni antagoniści zatem zmniejszają skuteczność środka, podczas gdy jego potencja, przynajmniej w dolnej części krzywej, pozostaje względnie niezmienna. Uzyskiwany obraz jest taki sam, jak w odniesieniu do środków częściowo agonistycznych.

Dla ilościowego określania stopnia częściowego agonizmu, wzbudzanego przez różnych agonistów, wprowadzono symbol pA₂. Jest to ujemny logarytm stężenia antagonisty, konieczny do uzyskania pewnego konkretnego poziomu odpowiedzi. Tak więc czyści agoniści jednego typu receptora opioidowego, jak np. µ (morfina, β-endorfina), cechują się takim samym pA₂ dla naloksonu (7), podczas gdy dla leu-enkefaliny wartość ta wynosi 6. Innymi słowy, dla zantagonizowania efektu leu-enkefaliny potrzeba 10 razy więcej naloksonu niż dla zantagonizowania β-endorfiny. (Trzeba pamiętać, że na skali logarytmicznej różnica jednego punktu oznacza 10-krotną różnicę na skali liniowej). Sugeruje to, że obydwa te środki działają na inne populacje receptorów; wniosek taki wyciągnięto jeszcze zanim zostały wyizolowane receptory β (dla których leu-enkefalina jest agonistą).

WYMUSZONA ELIMINACJA LEKÓW Z ORGANIZMU

Na oddziale intensywnej terapii podejmuje się w razie potrzeby metody szybkiego usuwania z organizmu leków lub trucizn. Wykorzystuje się w tym celu hemodializę, hemofiltrację, hemoperfuzję, dializę otrzewnową i plazmaferezę. Hemofiltracja polega na wymianie cząsteczek przez półprzepuszczalną błonę filtracyjną, zgodnie z gradientem stężeń w osoczu krwi i w płynie dializacyjnym. Hemoperfuzja jest metodą polegającą na perfundowaniu krwi przez ziarenka aktywnego węgla drzewnego lub żywic jonowymiennych.

W procesie tym następuje adsorpcja gazów i rozpuszczonych substancji na powierzchni ciał stałych. W dializie otrzewnowej wykorzystuje się fakt, iż otrzewna jest biologiczną błoną półprzepuszczalną, co umożliwia wybiórczą dyfuzję i filtrację trucizn, wody i elektrolitów. Plazmafereza natomiast polega na usuwaniu osocza i zastępowaniu go innym (wymianie osocza).

PODSTAWOWE GRUPY LEKÓW STOSOWANE NA ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ TERAPII

Do tych grup leków zalicza się:

- leki o dodatnim działaniu inotropowym,

- leki rozszerzające naczynia krwionośne,

- leki uspokajające i przeciwbólowe,

- leki przeciwarytmiczne,

- antybiotyki,

- antykoagulanty i leki fibrynolityczne.

Szczegóły dotyczące poszczególnych grup zawierają kolejne rozdziały książki, tu jednak trzeba przypomnieć ogólne zasady ich oznakowania, przechowywania i stosowania.

Flamaster jest podstawowym narzędziem pracy personelu OIT. Wiele nieszczęśliwych zdarzeń wiąże się z niewłaściwym oznakowaniem leków. Szczególnie w warunkach OIT, gdzie pracuje zwiększona liczba personelu, często pojawiają się konsultanci z różnych dziedzin i gdzie uzasadniony jest pośpiech, żelazną zasadą musi być natychmiastowe oznaczanie każdej strzykawki z roztworem leku, każdej butelki z dodanym lekiem (i nazwiskiem pacjenta, dla którego pojemnik jest przeznaczony), każdej napoczętej fiolki z lekiem, wyraźnie wypisaną nazwą leku i jego dawką oraz datą i godziną przygotowania tego roztworu. Równie ważne jest bezzwłoczne odnotowanie w karcie obserwacji podanego leku i jego dawki. Należy przyjąć zasadę jednolitego zapisywania podanych dawek; najlepiej wyrażać je w miligramach lub – gdy dotyczy to płynów – w mililitrach. Jeśli będzie to reguła, nie ma już potrzeby wpisywania w małych rubryczkach oznaczeń ilościowych (ml, g, mikrogramy itd.).

Każdy cewnik wprowadzony na stałe musi mieć odpowiednie oznaczenie. Nie jest niestety anegdotą próba podania mieszanki odżywczej do umieszczonego w tchawicy, a wprowadzonego przez nos cewnika przeznaczonego do podawania tlenu. Często stosowane na OIT pompy do dożylnego podawania leków są wyjątkowo narażone na nieodpowiedzialne manipulacje osób nieupoważnionych. To samo – choć z potencjalnie mniej groźnymi następstwami – dotyczy przepływomierzy do tlenu, kroplówek dożylnych itp.

Osobnego omówienia wymaga problem lekarzy konsultantów. Na wielu OIT są oni nieodzownym i koniecznym elementem leczenia pacjentów. Czym innym jest jednak konsultacja, a czym innym samodzielne zmiany sposobu leczenia. W sposób uprzejmy, lecz zdecydowany należy przeciwstawiać się nie uzgodnionemu z miejscowym lekarzem prowadzącym dokonywaniu zmian w zleceniach (często z bezpardonowymi czerwonymi skreśleniami, a nieraz i z uszczypliwymi komentarzami). Konsultacja polega na doradzaniu ewentualnych zmian sposobu leczenia, nie zaś na jego recenzowaniu, choćby w najlepszej wierze. Ze względów grzecznościowych można się zgodzić na wpisanie przez konsultanta swych uwag, ale obowiązkiem personelu OIT jest ich natychmiastowe przedstawienie lekarzowi prowadzącemu (choć do dobrych zwyczajów należy, by był on obecny podczas wizyty konsultanta).

Niewłaściwe przechowywanie leków jest niejednokrotnie źródłem dramatycznych pomyłek i opóźnień. Celowe jest gromadzenie leków według grup, np. zgodnie z przytoczonym powyżej podziałem (choć może się on wydawać zbyt ogólny i niedokładny); można też wykorzystać miejscowe zwyczaje i udogodnienia. Szczególną uwagę poświęca się narkotykom i innym silnym środkom uspokajającym. Ze względu na dość częste próby kradzieży tych leków przez osoby postronne przechowuje się je zwykle pod zamknięciem. Jest to uzasadnione, ale przy pojemniku nie może zabraknąć wyraźnej informacji gdzie i kto dysponuje kluczami. Ta właśnie osoba ma obowiązek prowadzenia rejestru zużywanych leków i stałego uzupełniania ich zapasu.

Nawet najlepiej wyszkolony i sprawny personel może mieć wątpliwości dotyczące dawkowania, nazwy handlowej i innych szczegółów, dotyczących zwłaszcza leków rzadziej stosowanych. W głównej szafce z lekami powinien się znaleźć podręczny przewodnik farmakologiczny, zawierający takie informacje. Na jego wolnych stronach można wpisywać lokalnie obowiązujące zalecenia, zmiany itd. Wiele czasopism zamieszcza specjalne wkładki z zestawieniami poszczególnych grup lekowych. Warto z nich korzystać i umieszczać je na bocznych szybach szafek z lekami, zamiast wątpliwej wartości haseł („Krew – darem życia”, „Myj ręce przed jedzeniem” itp.).

Pytania kontrolne

1. Metody oceny ogólnego stanu chorego.

2. Stan wentylacji chorego a odpowiedź na stosowane leki.

3. Kwalifikacja chorych na OIT i ich przenoszenia na inne oddziały.

4. Wpływ temperatury ciała na aktywność stosowanych leków.

5. Wskaźnik terapeutyczny.

6. Odczyny niepożądane i kumulacja leków.