Medycyna sądowa. Tom 2 - ebook

AUTORZY

dr hab. n. med. GRZEGORZ TERESIŃSKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

------------------------------------------------------------------------

dr hab. n. farm. PIOTR ADAMOWICZ, prof. IES

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

dr n. med. JACEK BAJ

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

prof. dr hab. n. med. KRZYSZTOF BOROWIAK

Katedra Medycyny Sądowej

Zakład Toksykologii Klinicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. ALEKSANDRA BOROWSKA-SOLONYNKO

Zakład Medycyny Sądowej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. WOJCIECH BRANICKI

Małopolskie Centrum Biotechnologii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

dr n. med. PIOTR BRZEZIŃSKI

Katedra Anatomii i Histologii

Zakład Histologii i Embriologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

PIOTR BRZUSZCZYŃSKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. GRZEGORZ BUSZEWICZ

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

mgr PAULINA CAŁKA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med. MARZANNA CIESIELKA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

lek. MAGDALENA CZUBA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

lek. RADOSŁAW DROZD

Katedra Medycyny Sądowej

Zakład Prawa Medycznego

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. PIOTR ENGELGARDT

Katedra Medycyny Sądowej

Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

dr n. med. MARTA GORZKIEWICZ

Katedra Medycyny Sądowej

Wydział Lekarski Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

prof. dr hab. n. med. TOMASZ GRZYBOWSKI

Katedra Medycyny Sądowej

Wydział Lekarski Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr hab. n. med. RENATA JACEWICZ, prof. UM

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. KATARZYNA JERMAKOW

Katedra i Zakład Mikrobiologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. farm. MARIA KAŁA

Krakowska Wyższa Szkoła Promocji Zdrowia

dr hab. n. med. TOMASZ KONOPKA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med MAŁGORZATA KŁYS

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

dr n. med. WOJCIECH KOCIEMBA

Odział Neurochirurgii

Wielospecjalistyczny Szpital Miejski

im. J. Strusia w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. MAREK KRZYSTANEK

Katedra i Klinika Psychiatrii i Psychoterapii

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. biol. TOMASZ KUPIEC

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

dr hab. n. farm. TERESA LECH, prof. IES

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

dr n. chem. WOJCIECH LECHOWICZ

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

dr n. wet. PIOTR LISTOS

Zakład Patomorfologii i Weterynarii Sądowej

Uniwersytet Przyrodniczy w Lublinie

dr n. biol. DOROTA LORKIEWICZ-MUSZYŃSKA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

mgr OLGA LOSKA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. MARZENA ŁABĘCKA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. KRZYSZTOF MAKSYMOWICZ

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. SZYMON MATUSZEWSKI, prof. UAM

Laboratorium Kryminalistyki

Wydział Prawa i Administracji

Uniwersytet im. A. Mickiewicza w Poznaniu

mgr ANNA MĄDRA-BIELEWICZ

Laboratorium Kryminalistyki

Wydział Prawa i Administracji

Uniwersytet im. A. Mickiewicza w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. WITOLD PEPIŃSKI

Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. KRZYSZTOF RĘBAŁA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. SEBASTIAN ROJEK

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

dr n. med. MARTA RORAT

Katedra Medycyny Sądowej

Zakład Prawa Medycznego

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. RAFAŁ SKOWRONEK

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej i Toksykologii Sądowo-Lekarskiej

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. med. JULIA SOBOL

Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Zielonogórski – Collegium Medicum

dr n. med. BOHDAN SOLONYNKO

Klinika Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej i Transplantacyjnej Uniwersyteckie Centrum Kliniczne

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. ŁUKASZ SZLESZKOWSKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

mgr MONIKA SZOPA

Sekcja Rozpoznania Biologicznego

Wojskowy Ośrodek Medycyny Prewencyjnej w Modlinie

dr n. med. PAWEŁ SZPOT

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

mgr AGATA THANNHÄUSER

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. MARCIN TOMSIA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej i Toksykologii Sądowo-Lekarskiej

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

mgr inż. arch. WOJCIECH TUNIKOWSKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

mgr EWA WACH

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

prof. dr hab. n. med. ROMAN WACHOWIAK

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. farm. MAREK WIERGOWSKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Gdański Uniwersytet Medyczny

mgr KINGA WIERZBA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

dr DARIUSZ WILK

Katedra Kryminalistyki

Wydział Prawa i Administracji

Uniwersytet Jagielloński

dr n. med. KATARZYNA WOCHNA

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. MARCIN WOŹNIAK

Katedra Medycyny Sądowej

Wydział Lekarski Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

mgr MONIKA WÓJCIK

Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

mgr MARIA WRÓBEL

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

lek. KRZYSZTOF WRÓBLEWSKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. chem. DARIUSZ ZUBA, prof. IES

Instytut Ekspertyz Sądowych im. prof. dra J. Sehna

w Krakowie

dr n. med. mgr chemii MARCIN ZAWADZKI

Katedra i Zakład Medycyny Sądowej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we WrocławiuOD REDAKTORA NAUKOWEGO

Według najbardziej lapidarnej definicji, medycyna sądowa jest sztuką wykorzystania wiedzy i technologii medycznej dla zaspokajania potrzeb organów stosowania prawa. Dziedzina ta w unikalny sposób łączy podstawy naukowe szerokiej gamy dziedzin biologicznych i fizycznych oraz osiągnięcia własnej metodologii badawczej w celu dostarczenia profesjonalnych dowodów w postępowaniach weryfikujących przestrzeganie określonych norm prawnych.

Drugi tom podręcznika „Medycyna sądowa” obejmuje tematy szeroko rozumianej diagnostyki sądowej (toksykologicznej, genetycznej, obrazowej i in.), czyli wykorzystania różnych technik badawczych ukierunkowanych na dostarczanie umocowanych naukowo ekspertyz i opracowywania optymalnych metod wyjaśniania spornych kwestii w obszarze związanym z wszelkimi aspektami naruszenia lub zagrożenia ludzkiego życia i zdrowia. Książka definiuje aktualne standardy opiniowania dla praktykujących biegłych oraz przedstawia osiągnięcia i najnowsze sposoby wsparcia procesowego w aspekcie dochodzenia prawdy materialnej, m.in. w zakresie toksykologii i genetyki sądowej, obrazowania medycznego oraz wybranych obszarów kryminalistyki.

Krąg odbiorców książki nie ogranicza się jedynie do profesjonalistów z obszarów toksykologii, genetyki oraz lekarzy, którzy mogą znaleźć się w sytuacji wymagającej współpracy z organami i decydentami procesowymi w roli biegłych. Jest skierowana zarówno do studentów kierunków medycznych, prawnych, lekarzy w trakcie szkolenia podyplomowego (nie tylko z zakresu medycyny sądowej), jak i diagnostów laboratoryjnych. Naturalnym adresatem są również adepci różnych dziedzin kryminalistyki i szerokiego obszaru nauk sądowych, prawnicy stykający się z problemami oceny okoliczności przestępstw przeciwko życiu i zdrowiu oraz ich skutków – w roli prokuratora, sędziego, radcy prawnego czy adwokata. Rozdziały podręcznika mogą stanowić swego rodzaju przewodnik dla zleceniodawców poszukujących wykonawców określonych rodzajów ekspertyz.

Podstawowym założeniem książki jest wyeksponowanie praktycznego aspektu opiniowania, głęboko osadzonego w realiach aktualnych problemów z rodzimej praktyki opiniodawczej. Wybór zagadnień oraz układ podręcznika odnoszą się wprost do przekroju problemów spotykanych w rutynowej działalności eksperckiej. Książka została zaplanowana jako kompendium tematyczne i praktyczny przewodnik dostosowany do istniejących aktualnie możliwości diagnostycznych – tematyka poszczególnych rozdziałów obejmuje szerokie spektrum problemów spotykanych w codziennej praktyce eksperckiej oraz pytań kierowanych do biegłych przez organy procesowe.

• Toksykologia sądowa i tanatochemia:

• diagnostyka zatruć rozmyślnych i przypadkowych;

• środki wykorzystywane w działaniach przestępczych;

• leki i inne przyczyny zatruć nieprzypadkowych;

• trucizny syntetyczne i pochodzenia naturalnego;

• toksykologia substancji psychoaktywnych;

• alkohologia sądowa i obliczenia toksokinetyczne;

• markery diagnostyki nekrochemicznej;

• strategia badań laboratoryjnych.

• Genetyka sądowa:

• podstawy prawne i standardy badań genetycznych;

• współczesne techniki badań genetycznych;

• obliczenia biostatystyczne i badania predykcyjne;

• genetyczna identyfikacja ofiar katastrof;

• diagnostyka molekularna w tanatologii.

• Badania śladów biologicznych:

• identyfikacja i indywidualizacja śladów biologicznych;

• ocena mechanizmu powstania plam krwi;

• rekonstrukcja okoliczności zdarzenia na podstawie analizy śladów.

• Badania obrazowe:

• pośmiertna diagnostyka radiologiczna i tomografia komputerowa;

• nowoczesne sposoby dokumentowania miejsca zdarzenia;

• identyfikacja narzędzi i wirtualna diagnostyka porównawcza;

• wirtualna identyfikacja i rekonstrukcja wyglądu nieznanych osób;

• wizualizacja sądowa.

• Inne obszary diagnostyki sądowej, technologii pośmiertnej oraz wybrane badania kryminalistyczne:

• badania mikrobiologiczne i histopatologiczne;

• techniki maceracji kości, zabiegi tanatopraksji i balsamacja zwłok;

• badania toksykologiczne, genetyczne i kryminalistyczne włosów;

• entomologia medyczno-sądowa;

• profilowanie kryminalistyczne i psychologia sądowa;

• ocena szczerości wypowiedzi (badania poligraficzne – wariograficzne).

dr hab. n. med. Grzegorz Teresiński

231
Cele, zadania oraz obszar działania toksykologii sądowej
Grzegorz Buszewicz

Toksykologia sądowa należy do umownego działu toksykologii stosowanej. To interdyscyplinarna dziedzina badań wyodrębniona m.in. z biologii, chemii, medycyny, medycyny weterynaryjnej i farmakologii, uwzględniająca podstawy metodyczne analiz chemicznych prowadzonych w celu wykluczenia lub potwierdzenia obecności ksenobiotyków w materiale biologicznym i niebiologicznym oraz interpretacji wyników analizy dla potrzeb wymiaru sprawiedliwości.

Toksykologia sądowa ma zastosowanie w przypadkach, w których niekorzystne skutki działania substancji toksycznych lub psychoaktywnych mają konsekwencje administracyjne lub medyczno-prawne.

Typowymi obszarami zainteresowania toksykologii sądowej są:

• zatrucia śmiertelne – przypadkowe, samobójcze, zbrodnicze (patrz 277);

• toksykologia zaburzeń sprawności psychomotorycznej człowieka, np. w kontekście prowadzenia pojazdów pod wpływem alkoholu (patrz 273) lub środków działających podobnie do alkoholu – ŚDPA (patrz 274);

• przestępstwa związane z narkotykami i nowymi substancjami psychoaktywnymi – NSP; np. udzielanie dopalaczy nieletnim czy odurzanie w celach przestępczych, wykorzystania seksualnego itp. (patrz 265–272 i 276);

• użycie środków farmakologicznych w celu wywołania poronienia (patrz 294);

• używanie zabronionych środków dopingujących w sporcie wyczynowym (patrz 297).

Substancja chemiczna wg definicji REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals – rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady nr 1907/2006) to pierwiastek chemiczny lub jego związki w stanie, w jakim występują w przyrodzie lub zostają uzyskane za pomocą procesu produkcyjnego, z wszelkimi dodatkami wymaganymi do zachowania ich trwałości oraz wszelkimi zanieczyszczeniami powstałymi w wyniku zastosowanego procesu, wyłączając rozpuszczalniki, które można oddzielić bez wpływu na stabilność i skład substancji.

Obszar toksykologii sądowej ma specyficzne:

• cele – szeroko rozumiane toksykologiczne ekspertyzy sądowe;

• zadania – współpraca z medykami sądowymi, organami ścigania i wymiarem sprawiedliwości;

• środki – procedury postępowania z materiałem badawczym oraz odpowiednio zwalidowane metody.

Odrębności tej dziedziny powodują, że dwa podstawowe pojęcia w „ogólnej” toksykologii: trucizna i zatrucie, w toksykologii sądowej mają swój odrębny charakter, podobny do pojęć funkcjonujących w toksykologii klinicznej (ta dziedzina wiedzy medycznej ma jednak inne cele, zadania i środki):

• trucizna w ujęciu medyczno-sądowym to substancja chemiczna, która wprowadzona do ustroju w stosunkowo niewielkiej ilości prowadzi do rozstroju zdrowia (w rozumieniu przepisów kodeksu karnego) lub śmierci;

• zatrucie jest skutkiem działania trucizny na organizm – czyli jest to stan chorobowy z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami, wywołany przez substancję chemiczną pochodzenia egzo- lub endogennego.

Trucizna może zostać wprowadzona także do żywności, paszy czy środowiska (patrz 245 i 291–293). Tego rodzaju intoksykacje w zależności od stopnia ryzyka dla ludzi lub zwierząt mogą być kwalifikowane jako przestępstwa i także leżą w kręgu zainteresowania toksykologii sądowej.

Bibliografia

1. Moffat A., Osselton M., Widdop B. i wsp.: Introduction to forensic toxicology. W: Clarke’s analytical forensic toxicology. 1st edition. (red. S. Jickells, A. Negrusz). Pharmaceutical Press, London 2008.

2. Osselton M., Moffat A., Widdop B.: Forensic toxicology. W: Clarke’s analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material. 4th edition. (red. A. Moffat, M. Osselton, B. Widdop, J. Watts). Pharmaceutical Press, London 2011.

3. James R., Roberts S., Williams P.: General principles of toxicology. W: Principles of toxicology environmental and industrial applications. 2ed edition. (red. P. Williams, R. James, S. Roberts). Wiley-Interscience Publication, New York 2000.232
Podział trucizn i rodzaje zatruć w toksykologii sądowej
Grzegorz Buszewicz

Celem klasyfikacji trucizn i zatruć jest ułatwienie:

• oceny potencjalnego zagrożenia, jakie stwarza dana trucizna;

• wstępnej diagnostyki i doboru metod analitycznych;

• opiniowania dla potrzeb sądowych.

Trucizny mogą być klasyfikowane na podstawie różnych kryteriów:

• pochodzenia – np. naturalne: bakteryjne, grzybicze, roślinne, zwierzęce, mineralne, antropogenne;

• budowy chemicznej – np. organiczne i nieorganiczne;

• miejsca działania – np. działające miejscowo i ogólnie (po wchłonięciu i dystrybucji);

• sposobu oddziaływania na organizm – np. żrące, powodujące anoksję, uszkadzające narządy miąższowe czy działające wybiórczo na ośrodkowy układ nerwowy;

• zachowania się w organizmie – np. kumulujące się, niekumulujące się, wykazujące kumulację działania (tzw. hit and run);

• według toksyczności (siły oddziaływania określonej za pomocą badań toksykometrycznych na zwierzętach):

• podział wg Hodge’a i Sternera (USA) na 6 stopni toksyczności (tab. 232-1);

• podział na IV klasy działania toksycznego substancji chemicznych po podaniu dożołądkowym stosowany w krajach UE – Dyrektywa RE 93/32/EWG (tab. 232-2; ryc. 232-1).

Rycina 232-1. Symbol substancji toksycznej T i bardzo toksycznej T+ (po lewej) oraz symbol substancji szkodliwej Xn (po prawej).

Pojęcie hit and run w toksykologii dotyczy trucizn o krótkim okresie biologicznego półtrwania (intoksykacje nimi są trudne do uchwycenia), które po pierwszej intoksykacji zostawiają względnie niewielkie skutki (często bezobjawowe), a po kolejnych dawkach uszkodzenia kumulują się, aż do wywołania objawów ostrego zatrucia. Określenie hit and run funkcjonuje także w medycynie wypadkowej, lecz dotyczy zachowania się sprawców wypadków (ucieczki z miejsca wypadku – patrz 159).

Ocena toksyczności ostrej badanej substancji metodą klas ostrej toksyczności polega na wyznaczeniu zakresu narażenia, w którym spodziewane są zejścia śmiertelne 50% zwierząt eksperymentalnych.
Ocena metodą ustalonej dawki polega na wyznaczeniu dawki różnicującej substancji toksycznej, tj. najwyższej spośród wstępnie ustalonych, którą można podać bez wywołania śmierci zwierząt.

Tabela 232-1. Stopnie toksyczności wg Hodge’a i Sternera.

Stopień

Nazwa

LD₅₀ (g/kg mc.)

droga doustna;

szczury

LD₅₀ (g/kg mc.)

droga dermalna;

króliki

LD₅₀ (ppm)

droga inhalacyjna;

szczury

Prawdopodobna dawka śmiertelna dla dorosłego człowieka w gramach

1

Ekstremalnie toksyczna

≤ 0,001

≤ 0,005

≤10

≈ 0,065

2

Bardzo toksyczna

0,05

0,043

100

4

3

Średnio toksyczna

0,5

0,34

1000

30

4

Słabo toksyczna

5

2,81

10 000

250

5

Praktycznie nietoksyczna

15

22,6

100 000

1000

6

Stosunkowo nieszkodliwa

> 15

> 22,6

> 100 000

> 1000

Tabela 232-2. Klasy działania toksycznego substancji chemicznych po podaniu dożołądkowym według Dyrektywy RE 93/32/EWG z dnia 30.04.1992 r.

------- ----------------------- --------------------------------------------- ------------------------------------

Klasa Nazwa (symbol) Dawka doustna dla szczura Dawka różnicująca

(określona metodą klas toksyczności ostrej) (określona metodą ustalonej dawki)

mg/kg mc. mg/kg mc.

I Bardzo toksyczna (T+) LD₅₀ < 25 < 5

II Toksyczna (T) 25 < LD₅₀ < 200 5

III Szkodliwa (Xn) 200 < LD₅₀ < 2000 50 lub 500

IV Mało szkodliwa LD₅₀ > 2000 > 2000
------- ----------------------- --------------------------------------------- ------------------------------------

W toksykologii sądowej ze względów praktycznych ważniejsza jest klasyfikacja na podstawie doboru metod analitycznych (podział nawiązujący do programu specjalizacji w zakresie laboratoryjnej toksykologii sądowej). Wyróżnia się:

1. trucizny lotne i gazy – wykrywane technikami chromatografii gazowej z detekcją płomieniowo-jonizacyjną (GC-FID i FID po metanizacji), w tym z zastosowaniem analizy fazy nadpowierzchniowej (technika headspace):

• lotne – np. alkohole niższe (metylowy, etylowy), alkohole wyższe, glikole, aceton, węglowodory aromatyczne i alifatyczne (benzen, toluen, ksylen, składniki benzyny, nafty) oraz halogenoalkany (chloroform, tetrachlorek węgla, trichloroetylen), anestetyki wziewne (patrz 278–281);

• gazy – np. CO, HCN, H₂S, N₂O (patrz 282).

2. rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych – ekstrahujące się ze środowiska kwaśnego lub obojętnego i zasadowego metodami ciecz-ciecz (LLE) lub do fazy stałej (SPE); wykrywane metodami chromatograficznymi: chromatografii cienkowarstwowej (TLC), gazowej (GC) z różnymi rodzajami detekcji (płomieniowo-jonizacyjny: FID; wychwytu elektronów: ECD; spektrometrii mas: MS), cieczowej (HPLC) z różnymi systemami detekcji (spektrofotometrycznym: UV-Vis; diodowym: DAD, MS) oraz metodami spektrofotometrycznymi; przede wszystkim są to:

• związki biobójcze – np. pestycydy polichlorowe, fosforoorganiczne, karbaminiany (patrz 291);

• leki pochodzenia naturalnego i syntetyczne (patrz 286–289);

• środki uzależniające – np. „klasyczne” środki odurzające i substancje psychotropowe oraz NSP (patrz 268 i 269).

3. rozpuszczalne w wodzie – izolowane przez wytrząsanie z wodą lub przez dializę, wykrywane metodami spektrofotometrycznymi, np. toksyczne aniony: fluorki, szczawiany, azotany(III), azotany(V) (patrz 285).

4. metale (patrz 295) – materiał biologiczny wymaga mineralizacji (na sucho, mokro, wspomaganej mikrofalami); wykrywane technikami spektrometrii absorpcyjnej płomieniowej (F-AAS) i bezpłomieniowej, w tym z generowaniem zimnych par rtęci (CV-AAS) i atomizacją elektrotermiczną (ET-AAS) oraz techniką optycznej spektrometrii emisyjnej, względnie spektrometrii mas z plazmą wzbudzoną indukcyjnie (ICP-OES, ICP-MS).

W medycynie sądowej także funkcjonuje raczej mało konsekwentny podział trucizn nawiązujący do obrazu sekcyjnego (np. tzw. trucizny krwi powodują zmianę zabarwienia krwi, czyli możliwą do zaobserwowania podczas sekcji zwłok). W ujęciu medyczno-sądowym wyróżnia się trucizny:

• prowadzące do wytworzenia się wyraźnych, często charakterystycznych zmian „anatomicznych” (uszkodzenia strukturalnego tkanek):

• działające miejscowo (w miejscu kontaktu) – np. kwasy, ługi, brom, jod, formaldehyd (patrz 196);

• działające ogólnie (miąższowe) – np. sole rtęci (patrz 295), toksyny muchomora sromotnikowego (patrz 290);

• nieprowadzące do wytworzenia się wyraźnych zmian „anatomicznych” (organicznych):

• trucizny krwi (zmieniające właściwości krwi) – np. tlenek węgla (patrz 282), azotany(III) i azotany(V), anilina (patrz 285);

• trucizny działające na drodze czynnościowej przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy (patrz 265):

− trucizny nielotne – np. leki (patrz 286–288), narkotyki (patrz 267), pestycydy (patrz 292), jady zwierzęce (patrz 289);

− trucizny lotne – np. rozpuszczalniki, alkohole (patrz 278–281).

W toksykologii sądowej znajduje również zastosowanie (np. podczas opiniowania dla sądów na podstawie akt sprawy) znana z toksykologii klinicznej klasyfikacja rodzajów zatruć w zależności od toksodynamiki objawów:

• zatrucia ostre – charakteryzują się wysoką dynamiką objawów klinicznych i rozwoju szkodliwych zmian biochemicznych w krótkim czasie po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny doustnie, inhalacyjnie lub po naniesieniu na skórę; ciężkie objawy uszkodzenia narządów lub śmierć następują w czasie do ok. 24 godzin;

• zatrucia podostre – nie stanowią wyłącznej przyczyny śmierci; szkodliwe zmiany w organizmie występują mniej gwałtownie po podaniu jednorazowej lub kilkakrotnej dawki; wykrycie powstałych zmian patologicznych jest często możliwe dopiero po przeprowadzeniu badań czynności narządów;

• zatrucia przewlekłe – wywołują je małe dawki trucizny przyjmowane wielokrotnie przez dłuższy czas lub powstają wskutek narażenia na niskie stężenia trucizny w długim okresie (w toksykologii narażenie oznacza fizyczny kontakt z trucizną); najczęściej są to zatrucia przypadkowe.

Klasyfikacja rodzajów zatruć w ujęciu toksykologii sądowej odnosi się natomiast do kazuistyki. Jej podstawowym kryterium jest przyczyna powstania zatrucia w kontekście sprawczego udziału człowieka, czyli tzw. okoliczności. Wyróżnia się:

• zatrucia rozmyślne:

• samobójcze – najczęściej w tym celu były i są używane leki (np. przeciwpadaczkowe, nasenne, nasercowe i przeciwpsychotyczne) oraz pestycydy;

• przestępcze – w celu:

− dokonania zabójstwa;

− obezwładnia ofiary dla ułatwienia czynności przestępczych, np. gwałtu lub kradzieży (patrz 276);

− nielegalnego wywołania aborcji (patrz 294);

− nielegalnego uśmiercania zwierząt (patrz 374);

• zatrucia niezamierzone (przypadkowe):

• ostre – np. błędne podanie leków lub ich przedawkowanie, przedawkowanie narkotyków, zatrucia u dzieci chemikaliami używanymi w gospodarstwie domowym, zatrucia fałszowanymi alkoholami oraz chemicznie skażoną żywnością;

• przewlekłe – np. w miejscu pracy lub spożywanie wody i żywności skażonej środkami ochrony roślin.

Bibliografia

1. Jodynis-Liebert J.: Trucizny, zatrucia i ich przyczyny. W: Toksykologia współczesna (red. W.J. Seńczuk). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012; s. 28–36.

2. OECD Series on Testing and Assessment no. 24. 2001. Guidance Document on Acute Oral Toxicity Testing. ENV/JM/MONO(2001)4, 23-Jul-2001, HTTP://WWW.OECD.ORG/OFFICIALDOCUMENTS/PUBLICDISPLAYDOCUMENTPDF/?COTE=ENV/JM/MONO(2001)4&DOCLANGUAGE=EN .

3. Program specjalizacji w dziedzinie Laboratoryjnej Toksykologii Sądowej. Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego. Warszawa 2018. https://www.cmkp.edu.pl/ksztalcenie/ksztalcenie-diagnostykow-laboratoryjnych/programy-specjalizacji/ .

4. Toksykologia sądowo-lekarska. W: Medycyna sądowa. Podręcznik dla studentów medycyny (red. A. Jakliński; J.S. Kobiela). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1983; s. 262–304.233
Metabolizm ksenobiotyków i interakcje lekowe
Rafał Skowronek

Organizmy żywe są narażone na kumulujące się egzogenne związki lipofilne, dlatego w toku ewolucji wykształciły struktury komórkowe i szlaki biochemiczne zaangażowane w procesy usuwania obcych związków chemicznych z ustroju. Obecnie znanych jest ponad 200 000 ksenobiotyków (greckie: „xenos”, znaczy „obcy”). Zanieczyszczenia środowiska, takie jak środki ochrony roślin, policykliczne węglowodory aromatyczne czy dioksyny, stosowanie konserwantów żywności oraz wzrastające wykorzystanie środków farmaceutycznych (leków, suplementów diety, „klasycznych” narkotyków i nowych związków psychoaktywnych) sprawiają, że wiedza na temat mechanizmów przemian tych substancji w organizmie i ich regulacji ma duże znaczenie praktyczne również w medycynie sądowej.

Opisując losy ksenobiotyków w ustroju, często używa się akronimu ADME: A – absorption (wchłanianie), D – distribution (rozmieszczenie), M – metabolism (metabolizm), E – excretion lub elimination (wydalanie/usuwanie).

Absorpcja to przenikanie ksenobiotyku do układu krążenia, m.in. przez płuca (droga wziewna), przewód pokarmowy (droga doustna), skórę i błony śluzowe jam ciała. Stopień wchłaniania ksenobiotyku zależy m.in. od: drogi podania, właściwości fizykochemicznych substancji, wielkości przyjętej dawki (zazwyczaj jest większa niż dawka efektywna), obecności pokarmu w przypadku przyjęcia per os oraz powierzchni kontaktu w przypadku intoksykacji przez skórę.

Dystrybucja to rozmieszczenie przyjętego ksenobiotyku w organizmie. Parametr charakteryzujący pozorną (hipotetyczną) objętość płynów organizmu, w których lek w stanie stacjonarnym miałby takie samo stężenie jak we krwi, nosi nazwę objętość dystrybucji – Vd (Vd bezwzględna jest wyrażana w litrach, Vd względna w litrach na kilogram). Z kolei parametr określający ułamek masy ciała, do której dociera ksenobiotyk to tzw. współczynnik dystrybucji (p = Vd/mc.). O procesie dystrybucji decydują m.in.: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy, szybkość transportu przez określone błony biologiczne, wiązanie z białkami krwi i tkanek oraz lipofilność ksenobiotyku. Interpretację wartości liczbowych tych parametrów przedstawiono w tabeli 233-1.

Tabela 233-1. Interpretacja wartości liczbowych parametrów objętości i współczynnika dystrybucji.

Objętość dystrybucji

Współczynnik dystrybucji

Przykłady

5

Dystrybucja ograniczona jest do krwi

~ 0,05

Ksenobiotyk ulegający dystrybucji do osocza

Heparyna

10–20

Przenikanie do płynu pozakomórkowego

~ 0,2

Ksenobiotyk ulegający dystrybucji do płynów pozakomórkowych

Niektóre antybiotyki

40

Rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu

~ 0,55

Ksenobiotyk ulegający dystrybucji do wody organizmu

Etanol

> 100

Silna kumulacja w tkankach

> 1

Ksenobiotyk ulegający wiązaniu w tkankach (np. w tkance tłuszczowej)

THC

Przemiany metaboliczne ksenobiotyków (procesy biotransformacji), wśród których wyróżnia się m.in. mikrosomalne (przy udziale cytochromów P450) reakcje utleniania, mikrosomalne reakcje redukcji, pozamikrosomalne reakcje redoks i reakcje sprzęgania, z uwagi na ich znaczenie w praktyce klinicznej i medyczno-sądowej omówiono szerzej poniżej.

Eliminacja ksenobiotyków zachodzi z moczem (bierna filtracja kłębuszkowa, bierna dyfuzja dokanalikowa i aktywna sekrecja kanalikowa), kałem, żółcią, śliną, śluzem dróg oddechowych, potem, mlekiem matki i wydychanym powietrzem. Tempo eliminacji ksenobiotyku określają stała eliminacji i okres połowicznej eliminacji (półtrwania). Stała eliminacji to odsetek zmniejszania się stężenia ksenobiotyku (we krwi lub narządzie) w jednostce czasu (gdy eliminacja zachodzi z kinetyką zerowego rzędu). Natomiast okres połowicznej eliminacji (półtrwania) ksenobiotyku to czas, w którym jego stężenie zmniejszy się do połowy wartości wyjściowej.

Metabolizm ksenobiotyków

W biotransformacji ksenobiotyków wyróżnia się dwie fazy mające na celu zwiększenie polarności ich metabolitów, a co za tym idzie wzrost rozpuszczalności w wodzie ułatwiający wydalenie z moczem lub żółcią. W fazie I metabolizmu ksenobiotyków dochodzi do niezwykle różnorodnych reakcji chemicznych, m.in. utlenienia, dehalogenacji, desulfuracji, deaminacji, demetylacji, hydroksylacji lub rzadziej, redukcji substratu, przede wszystkim dzięki układowi monooksygenaz zależnych od cytochromu P450 (CYP). Umożliwia to sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym bądź octowym, aminokwasami lub glutationem, czy też acetylację, sulfatację lub metylację w fazie II (ryc. 233-1). W tzw. fazie III przemian związków obcych (nieuznawanej za odrębną fazę przez niektórych badaczy) uczestniczą transportery błonowe, takie jak glikoproteina P, białka oporności wielolekowej czy polipeptyd transportujący aniony organiczne 2. Etap ten to przede wszystkim aktywny (energozależny), przezbłonowy, skierowany do światła jelita transport ksenobiotyków o charakterze antyportu. Redukuje on ilość substancji toksycznych doprowadzanych do wątroby za pośrednictwem układu krążenia wrotnego. W enterocytach zachodzi też metabolizm wymienionych produktów fazy II do reaktywnych metabolitów (np. rodników episulfonowych).

Głównym narządem metabolizującym ksenobiotyki jest wątroba, ale enzymy i inne białka I, II i III fazy w mniejszej ilości występują również w innych narządach, np. w nadnerczach, nerkach, jelicie cienkim, płucach, mózgu, śledzionie, grasicy i szpiku kostnym.

Cytochrom P450

Nadrodzina cytochromu P450 (CYP) to wielogenowa grupa enzymów – hemoprotein, o masie cząsteczkowej 43–60 tys. daltonów, należących do monooksygenaz zewnętrznych, czyli enzymów uzyskujących elektrony za pośrednictwem białek współpracujących. U człowieka opisano 18 rodzin genowych i 44 podrodziny CYP (57 genów, 58 pseudogenów). Cytochromy P450 są zlokalizowane w błonach mikrosomalnych, błonie jądrowej, mitochondrialnej i plazmolemie. Są to jedne z najbardziej wszechstronnych biokatalizatorów, ponieważ katalizują ponad 60 rodzajów reakcji chemicznych. Według przyjętej nomenklatury różne enzymy CYP zalicza się do tej samej rodziny (pierwsza liczba arabska w nazwie), jeżeli zawierają > 40% homologicznych sekwencji aminokwasowych, a do podrodziny (duża litera), jeśli > 55%. Druga liczba arabska w nazwie oznacza konkretny enzym, np. CYP2E1 (metabolizujący alkohol etylowy).

Rycina 233-1. Najważniejsze etapy metabolizmu ksenobiotyków w narządach ssaków.

Różnorodność substratów CYP jest imponująca, obejmuje zarówno ksenobiotyki, jak i liczne związki endogenne. Rodziny CYP1, CYP2, CYP3 oraz częściowo CYP4 są u ssaków związane głównie z przemianami ksenobiotyków, podczas gdy pozostałe rodziny zaangażowane są głównie w przemiany związków endogennych (tab. 233-2). Funkcjonalnie izoformy CYP różnią się między sobą przede wszystkim specyficznością substratową oraz podatnością na indukcję i inhibicję. Cytochromy P450 zaangażowane w biotransformację ksenobiotyków cechuje stosunkowo niska specyficzność substratowa przy znacznej indukcyjności, rozumianej jako zależny od dawki substratu wzrost ekspresji CYP i aktywności monooksygenazowej. Izoformy zaangażowane w przemiany związków endogennych mają większą specyficzność substratową, ale mniejszą indukcyjność w porównaniu z izoformami metabolizującymi ksenobiotyki.

Tabela 233-2. Wybrane najważniejsze klinicznie izoformy cytochromu P450 (CYP) wraz z przykładami metabolizowanych przez nie leków, używek i narkotyków.

Izoforma CYP

Spektrum substratów

Leki

Używki, narkotyki

CYP1A2

Agomelatyna, amitryptylina, flufenazyna, fluwoksamina, haloperidol, imipramina, klomipramina, klozapina, olanzapina, paracetamol, perfenazyna, teofilina, tiorydazyna, zyprazydon

Kofeina, ecstasy (MDMA)

CYP2C9

Amitryptylina, bupropion, diklofenak, fenytoina, fluoksetyna, ibuprofen, losartan, naproksen, paroksetyna, piroksykam, tolbutamid, S-warfaryna, tamoksyfen, tapentadol

AM-2201, JWH-018, kofeina, marihuana (THC)

CYP2C19

Amitryptylina, bupropion, citalopram, cyklofosfamid, diazepam, escitalopram, fenobarbital, imipramina, klomipramina, klopidogrel, klorazepat, klozapina, lanzoprazol, moklobemid, omeprazol, pantoprazol, perfenazyna, tiorydazyna, R-warfaryna

Marihuana, ecstasy (MDMA), NBOMes

CYP2D6

Amitryptylina, arypiprazol, atomoksetyna, buprenorfina, chlorpromazyna, dekstrometorfan, dezipramina, donepezil, duloksetyna, flufenazyna, fluoksetyna, haloperidol, imipramina, karwedilol, klomipramina, klozapina, kodeina, metadon, metoprolol, mirtazapina, morfina, nortryptylina, oksykodon, olanzapina, ondansetron, paliperydon, paroksetyna, perfenazyna, prometazyna, propafenon, rysperydon, sertindol, sertralina, timolol, tiorydazyna, tramadol, wenlafaksyna, zuklopentyksol

4-metoksyamfetamina (PMA), amfetamina, dekstrometamfetamina, ecstasy (MDMA), NBOMes, nikotyna

CYP3A4

Alprazolam, amitryptylina, arypiprazol, buprenorfina, buspiron, citalopram, cyklosporyna, dekstrometorfan, diazepam, diltiazem, estradiol, fentanyl, fluoksetyna, haloperidol, hydrokortyzon, klonazepam, klorazepat, klozapina, kodeina, kwetiapina, metadon, midazolam, morfina, oksykodon, paliperydon, paroksetyna, perfenazyna, pimozyd, progesteron, rysperydon, sertindol, sertralina, sibutramina, tamoksyfen, trazodon, wenlafaksyna, werapamil, większość statyn, zaleplon, zyprazydon, zolpidem, zopiklon, zuklopentyksol

Kofeina, kokaina, marihuana, ecstasy (MDMA), metoksetamina (MXE)

Największe znaczenie w ludzkiej biologii i medycynie ma podrodzina CYP3A, gdyż uczestniczy w metabolizowaniu aż 40–60% wszystkich obecnie stosowanych leków. Stanowi ona ok. 30% całkowitej ilości cytochromu P450 w ludzkiej wątrobie, a izoforma 3A4 wykazuje największą zawartość i najszerszą specyficzność substratową wśród wszystkich wątrobowych CYP.

Modulatory metabolizmu ksenobiotyków

Enzymy metabolizujące ksenobiotyki (drug-metabolizing enzymes, DMEs) podlegają złożonej, wielopoziomowej regulacji ekspresji białka i aktywności enzymatycznej. Ekspresja białek CYP w obrębie rodzin podlega różnym mechanizmom modulacji, najczęściej zależnym od tzw. receptorów jądrowych. Zdarza się jednak, że izoformy reprezentujące podrodziny podlegają podobnej kontroli w obrębie określonej rodziny CYP. Bezpośredni wpływ mają zarówno czynniki endogenne, głównie hormony i cytokiny, jak i egzogenne, np. leki. Te złożone zależności między metabolizmem ksenobiotyków i związków endogennych na poziomie receptorowym przedstawiono w sposób schematyczny na ryc. 233-2.

Rycina 233-2. Interakcje między metabolizmem ksenobiotyków i związków endogennych na poziomie receptorowym. RXR – receptor dla kwasu retinowego, pełniący funkcję łącznika; XRE – sekwencja odpowiedzi na ksenobiotyki; HRE – sekwencja odpowiedzi na hormony; CAR – konstytutywny receptor dla androstanu; PXR – receptor dla pregnanu X; FXR – receptor dla farnezylu X; LXR – receptor wątrobowy X; PPAR – receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów; VDR – receptor dla witaminy D; CYP – gen cytochromu P450.

Ekspresja DMEs jest uwarunkowana genetycznie (patrz 311), a także zależna od wieku, płci, rodzaju tkanki oraz statusu hormonalnego. Wykazano ponadto, że ekspresja białek CYP jest tkankowo specyficzna oraz ulega zmianie w stanach chorobowych, np. cukrzycy czy marskości wątroby. Modyfikacja narażenia na ksenobiotyki poprzez rodzaj diety, stosowane leki, używki oraz czynniki środowiskowe może więc powodować istotne zmiany w aktywności tego układu enzymatycznego.

Interakcje lekowe

Interakcje między przyjmowanymi przez pacjenta lekami i/lub innymi ksenobiotykami (suplementami diety, używkami, narkotykami, dopalaczami) to istotny problem współczesnej medycyny. Ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji zależy od liczby równocześnie stosowanych leków – przy dwóch lekach wynosi 13%, przy pięciu – 58%, a przy siedmiu i więcej – aż 82%. Interakcjom leków, oprócz polipragmazji, sprzyjają również choroby przewlekłe oraz wiek (skrajne grupy wiekowe – osoby starsze i dzieci). W tabeli 233-3 przedstawiono definicje podstawowych pojęć dotyczących interakcji farmakologicznych. Wśród rodzajów możliwych interakcji w zależności od mechanizmu wyróżnia się m.in.:

• interakcje farmaceutyczne – niezgodności recepturowe fizyczne i chemiczne w trakcie sporządzania preparatów;

• interakcje farmakokinetyczne – oddziaływania między przyjętymi ksenobiotykami powodujące zmiany procesów ADME i w efekcie zmiany stężeń w kompartmentach ciała;

• interakcje farmakodynamiczne – oparte głównie na mechanizmach receptorowych (np. inhibicja, zmiana przepuszczalności błon) i pozareceptorowych (np. fizykochemiczne, ingerencje biochemiczne przez fałszywe metabolity).

Interakcje farmakokinetyczne polegają na wzajemnym oddziaływaniu na siebie leków, których wynikiem są zmiany dotyczące losów leku w ustroju. Zmiany te można określić ilościowo. Typowym przykładem jest konkurowanie dwóch leków o ten sam izoenzym CYP, a także jego indukcja/inhibicja, prowadząca ostatecznie do zmniejszenia/wzrostu stężenia substratu (tab. 233-4). Ponieważ zahamowanie metabolizmu danego leku może prowadzić do wzrostu jego stężenia aż do poziomów toksycznych i śmiertelnych, w medycynie sądowej tego rodzaju interakcje mają największe znaczenie.

Interakcje farmakodynamiczne polegają z kolei na działaniu co najmniej dwóch leków synergistycznie lub antagonistycznie na ten sam receptor, narząd wykonawczy lub procesy sprzężenia zwrotnego, co skutkuje wzmocnieniem lub osłabieniem działania, w tym działań niepożądanych i potencjalnych fatalnych powikłań farmakoterapii.

Zapamiętanie wszystkich prawdopodobnych interakcji jest niemożliwe, nawet przy ograniczeniu się do leków, coraz popularniejsze staje się wykorzystanie specjalnych źródeł internetowych, baz danych lub dedykowanych programów analizujących możliwe interakcje w sposób automatyczny. Mogą być one wykorzystane również przez biegłych podczas opracowywania opinii (patrz 239).

Tabela 233-3. Słowniczek wybranych pojęć dotyczących interakcji farmakologicznych.

---------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Antagonizm Zjawisko, gdy co najmniej dwa leki wykazują przeciwne, różnokierunkowe działanie, wskutek czego hamują lub znoszą wzajemnie swoje efekty; w zależności od mechanizmu wyróżnia się antagonizm kompetycyjny (konkurowanie o ten sam receptor), niekompetycyjny, funkcjonalny i chemiczny
Dystrybucja leku Rozmieszczenie leku w tkankach i narządach
Indukcja Wzbudzenie lub przyspieszenie procesu, np. reakcji enzymatycznej
Inhibicja Zahamowanie lub opóźnienie procesu, np. reakcji enzymatycznej
Interakcja lekowa Wpływ jednego leku na końcowy efekt działania drugiego równocześnie przyjmowanego leku; może polegać na wzmacnianiu/osłabianiu działania lub skracaniu/przedłużaniu czasu działania
Poli(farmako)terapia Kojarzenie leków, które w wyniku synergizmu swojego działania pozwalają na poszerzenie efektu terapeutycznego bez równoczesnego istotnego potęgowania ryzyka występowania działań niepożądanych
Polipragmazja Jednoczasowe stosowanie leków, które nie tylko nie uzupełniają i nie wzmacniają swojego efektu terapeutycznego, ale znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia polekowych działań niepożądanych
Synergizm Zjawisko, gdy zastosowanie dwóch lub więcej leków wykazuje silniejsze działanie niż podanie ich oddzielnie (zgodne, jednokierunkowe działanie leków); wyróżnia się synergizm addycyjny (sumacja), kiedy efekt końcowy jest sumą działania poszczególnych leków, i synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja), gdy efekt końcowy jest większy niż suma działania poszczególnych leków
---------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Tabela 233-4. Wybrane leki hamujące aktywność najważniejszych izoenzymów CYP i zwiększające w ten sposób stężenie ich substratów.

-------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Izoforma CYP Inhibitory

CYP1A2 Cyprofloksacyna, cymetydyna, disulfiram, doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, enoksacyna, erytromycyna, flutamid, fluwoksamina, izoniazyd, ketokonazol, klarytromycyna, lewofloksacyna, meksyletyna, moklobemid, ofloksacyna, norfloksacyna, omeprazol, propafenon, tiklopidyna, werapamil
CYP2D6 Amiodaron, bupropion, celekoksyb, cymetydyna, dekstrometorfan, dekstropropoksyfen, difenhydramina, duloksetyna, fenotiazyny, flekainid, fluoksetyna, haloperidol, indynawir, klomipramina, kwas walproinowy, kwetiapina, lanzoprazol, meksyletyna, metadon, metoklopramid, metoprolol, moklobemid, nilotynib, pindolol, propafenon, propranolol, rysperydon, rytonawir, terbinafina, tiklopidyna, tymolol, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
CYP3A4 Acetazolamid, amiodaron, atazanawir, cyprofloksacyna, cyklosporyna, cymetydyna, cyzapryd, danazol, delawirdyna, diltiazem, doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, efawirenz, erytromycyna, flukonazol, indynawir, itrakonazol, izoniazyd, ketokonazol, klarytromycyna, klotrimazol, kwas walproinowy, lopinawir, metadon, metronidazol, mifepriston, mikonazol, miłorząb japoński, nelfinawir, nilotynib, norfloksacyna, omeprazol, rytonawir, sakwinawir, statyny (atorwastatyna, fluwastatyna), terbinafina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, trazodon, troleandomycyna, werapamil, zafirlukast
-------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Bibliografia

1. Bazire S.: Psychotropic drug directory 2014. Lloyd-Reinhold Communications, Warwickshire 2014.

2. Fulton M.M., Allen E.R.: Polypharmacy in the elderly: a literature review. J. Am. Acad. Nurse Pract., 2005, 17: 123–132.

3. Kostka-Trąbka E., Woroń J.: Interakcje leków w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2016.

4. Mozayani A., Raymon L. (red.): Handbook of drug interactions. A clinical and forensic guide. Springer, New York 2012.

5. Murray R.K., Granner D.K., Rodwell V.W. (red.): Biochemia Harpera. Wyd. VI. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.

6. Ortiz de Montellano P.R. (red.): Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry. 4th edition. Springer-Verlag, New York 2015.

7. Woroń J., Siwek M., Filipczak-Bryniarska I. i wsp.: Nieprawidłowości farmakoterapii w medycynie paliatywnej – praktyczne aspekty. Medycyna Paliatywna w Praktyce, 2014, 8: 134–144.

8. Woroń J., Siwek M., Wasik A.: Interakcje leków w psychiatrii. AsteriaMed, Gdańsk 2019.

9. Zhou S.: Cytochrome P450 2D6 structure, function, regulation and polymorphism. CRC Press, Boca Raton 2016.