Pacjent w Gabinecie Stomatologicznym. Chory na nowotwór – opieka stomatologiczna - ebook

AUTORZY

Lek. dent. Agnieszka Barańska

praktyka prywatna

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz W. Basak

Katedra i Klinika Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med., lek. dent. Agnieszka Bogusławska-Kapała

Zakład Stomatologii Zintegrowanej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med., lek. dent. Katarzyna Brus-Sawczuk

Zakład Stomatologii Zintegrowanej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Kazimierz Hałaburda

Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Lek. Przemysław Kapała

Poradnia Leczenia Bólu - LuxMed sp. z o.o. i Ewdomed
Poradnia Leczenia Marihuaną Medyczną - LuxMed Sp. z .o o.

Dr hab. n. med. Barbara Kochańska, prof. GUMed

Katedra i Zakład Stomatologii Zachowawczej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Lek. dent. Przemysław Kosewski

Zakład Chirurgii Stomatologicznej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Aida Kusiak, prof. GUMed

Katedra i Zakład Periodontologii i Chorób Błony Śluzowej Jamy Ustnej, Gdański Uniwersytet Medyczny

Lek. dent. Agnieszka Kwaśniewska

Zakład Stomatologii Zintegrowanej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Dorota Olczak-Kowalczyk

Zakład Stomatologii Dziecięcej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med., lek. dent. Wojciech Popowski

Zakład Chirurgii Stomatologicznej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Izabela Strużycka

Zakład Stomatologii Zintegrowanej, Uniwersytecie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Szopiński

Zakład Radiologii Stomatologicznej i Szczękowo-Twarzowej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Milena Szacht

Centrum Radioterapii, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA, Warszawa

Dr n. med. Agnieszka Tomaszewska

Katedra i Klinika Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Wojtowicz

Zakład Chirurgii Stomatologicznej, Uniwersyteckie Centrum Stomatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny1
WSTĘP
AGNIESZKA BOGUSŁAWSKA-KAPAŁA
IZABELA STRUŻYCKA

Jak wynika z danych epidemiologicznych, nowotwory złośliwe stanowią systematycznie narastający problem zdrowotny, społeczny i ekonomiczny współczesnego społeczeństwa. Według Krajowego Rejestru Nowotworów liczba zachorowań w Polsce, w ciągu ostatnich trzech dekad zwiększyła się ponad dwukrotnie, osiągając w 2017 r. blisko 165 tys. nowych przypadków. Obecnie ponad 1 mln osób w naszym kraju jest obciążonych nowotworem złośliwym .

Rosnąca zapadalność na nowotwory wynika zarówno ze struktury wieku populacji, jak i ze zmian dotyczących narażenia na czynniki rakotwórcze. U mężczyzn najczęściej występują: rak gruczołu krokowego (19,7% wszystkich zachorowań), płuca (16,7%), jelita grubego (7%) i pęcherza moczowego (6,7%). Wśród kobiet dominuje rak piersi (22,5%), a następnie płuca (9,4%), trzonu macicy (7,3%) i jelita grubego (6,2%) .

Wzrasta również współczynnik zachorowalności na nowotwory układu krwiotwórczego. Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia w 2014 r. wynosił on dla:

♦ ostrej białaczki szpikowej (AML – Acute Myeloid Leukemia) – 4,1/100 tys. osób,

♦ przewlekłej białaczki szpikowej (CML – Chronic Myeloid Leukemia) – 1,0/100 tys. osób,

♦ nowotworów mieloproliferacyjnych Filadelfia-ujemnych (np. czerwienica prawdziwa) – 8,9/100 tys. osób,

♦ zespołów mielodysplastycznych (MDS – Myelodysplastic Syndrome) – 3,8/100 tys. osób .

Rośnie także zapadalność na nowotwory złośliwe wargi, jamy ustnej i gardła. Na świecie to ponad 500 tys. przypadków rocznie , natomiast w Polsce, w 2017 r. zachorowało 4168 osób, z których 2951 stanowili mężczyźni, a 1217 – kobiety .

Mimo znacznego postępu w rozwoju terapii onkologicznej, nadal wiąże się ona z wieloma powikłaniami, w tym również występującymi w jamie ustnej. Z raportu Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)/International Society of Oral Oncology (ISOO) oraz European Society for Blood and Marrow Transplantation (ESBMT), opublikowanego w 2015 r. wynika, że aż 80% pacjentów poddanych leczeniu przeciwnowotworowemu cierpi na różnego rodzaju dolegliwości w układzie stomatognatycznym. Objawy te mogą być bezpośrednim lub pośrednim skutkiem działania terapii onkologicznej, a także manifestacją choroby podstawowej. Powikłania w jamie ustnej pojawiają się na różnych etapach leczenia przeciwnowotworowego i utrzymują nawet wiele lat po jego zakończeniu. Nie tylko obniżają one jakość życia pacjentów, ale także mogą zagrażać ich zdrowiu i życiu .

Jak wynika z doświadczeń własnych autorów, powikłaniom stomatologicznym związanym z leczeniem onkologicznym można do pewnego stopnia zapobiegać poprzez odpowiednią sanację jamy ustnej wdrożoną przed rozpoczęciem chemioterapii, radioterapii lub przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych (HSCT – Hematopoietic Stem Cell Transplantation). Istotna jest także systematyczna opieka stomatologiczna w trakcie i po zakończeniu leczenia podstawowego .

Tymczasem analiza piśmiennictwa pozwala stwierdzić, że do tej pory wyczerpująco opracowano zasady pielęgnacji jamy ustnej dedykowane głównie chorym onkologicznym przebywającym na oddziałach szpitalnych. Natomiast wciąż brakuje szczegółowych algorytmów opieki stomatologicznej na pozostałych etapach terapii przeciwnowotworowej, tj. podczas przygotowania do leczenia i po jego zakończeniu .

Według naszej wiedzy, zarówno wśród szeroko pojętej grupy personelu medycznego, jak i wśród pacjentów, istnieje potrzeba korzystania ze schematów uwzględniających złożoną specyfikę ogólnomedyczną oraz stomatologiczną w poszczególnych fazach leczenia onkologicznego. W dalszym ciągu lekarze i stomatolodzy niejednokrotnie stają przed dylematami, takimi jak: czy u pacjenta przygotowywanego do leczenia przeciwnowotworowego należy bezwzględnie usuwać każdy ząb leczony kanałowo? Czy w trakcie chemioterapii można leczyć ząb endodontycznie? Jak należy traktować zęby zatrzymane? W jakich okolicznościach wymagana jest osłona antybiotykowa? Czy zabiegi inwazyjne mogą być przeprowadzane ambulatoryjnie? Jakie leczenie przeciwbólowe można zastosować? Na podstawie własnych obserwacji możemy stwierdzić, że te i inne wątpliwości niejednokrotnie skutkują obawą stomatologów przed leczeniem chorych poddawanych terapii onkologicznej. Być może jest to jedna z przyczyn, dla których np. tylko ok. 40% pacjentów zakwalifikowanych do HSCT zostaje wcześniej poddanych specjalistycznemu badaniu stomatologicznemu i przygotowaniu jamy ustnej do transplantacji .

Ponadto stomatolog i higienistka rzadko są włączani do zespołu leczenia onkologicznego lub zespołu transplantacyjnego. Brakuje również usystematyzowanej, długoterminowej opieki stomatologicznej nad osobami, które zakończyły terapię onkologiczną. Jak wykazują badania, nawet w krajach rozwiniętych tylko ok. 60% pacjentów, którzy przebyli leczenie przeciwnowotworowe, zgłasza się regularnie do lekarza stomatologa. Aż 20% z tych osób podaje, że nie było nigdy zachęcanych przez personel medyczny/stomatologiczny do systematycznej, profesjonalnej kontroli stanu zdrowia jamy ustnej .

Przedstawione dane i obserwacje własne skłoniły nasz wielospecjalistyczny zespół do opracowania monografii, która w przejrzysty sposób zaprezentuje obecny stan wiedzy dotyczący profilaktyki i leczenia chorób jamy ustnej, występujących na różnych etapach terapii onkologicznej. Ponadto, na podstawie najnowszego piśmiennictwa oraz wieloletnich doświadczeń, opracowaliśmy praktyczne zasady mające za zadanie ułatwić stomatologom planowanie i realizowanie działań profilaktyczno-leczniczych u chorych leczonych przeciwnowotworowo . W algorytmach oparliśmy się przede wszystkim na ogólnych zasadach podstawowej opieki stomatologicznej (basic oral care) zaproponowanych w raporcie MASCC/ISOO i EBMT . Przedstawione informacje będą także pomocne onkologom, hematologom i lekarzom rodzinnym w lepszym zrozumieniu zagadnień stomatologicznych w kontekście planowania leczenia onkologicznego.

Piśmiennictwo

1. Didkowska J., Wojciechowska U., Czaderny K. i wsp.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2017 r. Krajowy Rejestr Nowotworów, Warszawa 2019.

2. Budziszewska B.K., Więckowska B., Lech-Marańda E. i wsp.: Zachorowalność i chorobowość na nowotwory układu krwiotwórczego w Polsce (2009–2015) określone na podstawie analizy danych Narodowego Funduszu Zdrowia wykorzystanych w projekcie „Mapy potrzeb zdrowotnych – baza analiz systemowych i wdrożeniowych. Hematologia. 2017; 8(2): 89–104.

3. Warnakulasuriya S., Greenspan J.S.: Epidemiology of oral and oropharyngeal cancers. W: Textbook of Oral Cancer. Textbooks in Contemporary Dentistry (red. S. Warnakulasuriya, J. Greenspan), Springer 2020.

4. Elad S., Raber-Durlacher J.E., Brennan M.T. i wsp.: Basic oral care for hematology-oncology patients and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a position paper from the joint task force of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Support Care Cancer. 2015; 23: 223–236.

5. Elad S., Shapira M.S., McNeal S. i wsp.: Oral effects of nonmyeloablative stem cell transplantation: a prospective observational study. Quintessence Int. 2008; 39: 673–678.

6. Melkos A.B., Massenkeil G., Arnold R. i wsp.: Dental treatment prior to stem cell transplantation and its influence on the posttransplantation outcome. Clin Oral Invest. 2003; 7: 113–115.

7. Brennan M.T., Spijkervet F.K.L., Elting L.S.: Systematic reviews and guidelines for oral complications of cancer therapies: current challenges and future opportunities. Support Care Cancer. 2010; 18: 977–978.

8. Bos-den Barber J., Potting C.M.J., Bronkhorst E.M. i wsp.: Oral complaints and dental care of haematopoietic stem cell transplant patients: a qualitative survey of patients and their dentists. Support Care Cancer. 2015; 23: 13–19.

9. Barker G.J.: Current practices in the oral management of the patient undergoing chemotherapy or bone marrow transplantation. Support Care Cancer. 1999; 7: 17–20.

10. Dyer G., Brice L., Schifter M. i wsp.: Oral health and dental morbidity in long-term allogeneic blood and marrow transplant survivors in Australia. Aust Dent J. 2018; 63(3): 312–319.

11. Schmidt H., Boese S., Bauer A. i wsp.: Interdisciplinary care programme to improve self-management for cancer patients undergoing stem cell transplantation: a prospective non-randomised intervention study. Eur J Cancer Care. 2017; doi: 10.1111/ecc.12458.2
OGÓLNE ZASADY LECZENIA PRZECIWNOWOTWOROWEGO
GRZEGORZ W. BASAK
AGNIESZKA TOMASZEWSKA
MILENA SZACHT

W rozdziale tym przedstawiono, w ogólnym zarysie, najczęściej stosowane metody leczenia onkologicznego. Wiedza dotycząca rodzaju i przebiegu terapii przeciwnowotworowej u danego pacjenta jest dla stomatologa niezwykle istotna. Pozwala np. zaplanować terminy dla niezbędnych zabiegów profesjonalnych na czas, w którym kondycja ogólna pacjenta jest dość dobra, a parametry krwi zbliżone do prawidłowych. Umożliwia także odpowiednie przygotowanie chorego, zarówno do leczenia onkologicznego, jak i do konkretnych zabiegów stomatologicznych.

Leczenie przeciwnowotworowe to procedura wykorzystująca różnego rodzaju metody i środki, zawsze dobrane indywidualnie dla każdego pacjenta.

Do podstawowych metod terapii onkologicznej należą:

• leczenie miejscowe:

– chirurgiczne,

– radioterapia;

• leczenie systemowe:

– chemioterapia,

– hormonoterapia,

– leczenie biologiczne;

• przeszczepienie komórek krwiotwórczych .

Często przeprowadza się terapię skojarzoną w celu uzyskania możliwie najlepszej kontroli choroby.

Leczenie miejscowe

Leczenie chirurgiczne

Leczenie chirurgiczne stanowi podstawową metodę terapii w przypadku większości nowotworów złośliwych. Postępowanie chirurgiczne stosowane jest zwykle w skojarzeniu z leczeniem farmakologicznym (systemowym) i radioterapią. Leczenie systemowe może mieć charakter uzupełniający dla wcześniej przeprowadzonego zabiegu operacyjnego (tzw. leczenie adjuwantowe) lub stosowane jako postępowanie wstępne, mające na celu zmniejszenie masy guza (tzw. leczenie neoadjuwantowe, indukcyjne) .

Radioterapia

Radioterapia (RT) jest metodą leczenia nowotworów złośliwych polegającą na dostarczeniu odpowiedniej dawki promieniowania jonizującego do zmiany chorobowej, przy jednoczesnej maksymalnej ochronie tkanek sąsiednich. Jako samodzielna metoda leczenia lub w połączeniu z chemioterapią, może poprzedzać zabieg chirurgiczny, względnie stanowić element leczenia paliatywnego.

W zależności od sytuacji klinicznej radioterapia może mieć formę:

♦ radykalną – nakierowaną na całkowite zniszczenie guza;

♦ uzupełniającą – po chirurgicznym zabiegu oszczędzającym w celu dodatkowej eliminacji komórek nowotworu, które mogły pozostać po usunięciu guza;

♦ indukcyjną (neoadjuwantową) – przed operacją w celu redukcji rozmiarów guza i zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu choroby po leczeniu;

♦ paliatywną – w celu poprawy jakości życia chorego .

W wybranych procedurach stosowane jest także napromienianie całego ciała (TBI – Total Body Irradiation), jako przygotowanie do przeszczepienia alogenicznych lub autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych.

Ze względu na lokalizację źródła promieniowania wyróżniamy teleradioterapię, w której źródło promieniowania znajduje się w pewnej odległości od pacjenta i brachyterapię, gdzie źródło umieszczone jest bezpośrednio w guzie nowotworowym lub jego bliskim sąsiedztwie za pomocą implantów śródmiąższowych. Brachyterapia jest rzadko wykorzystywana w leczeniu nowotworów głowy i szyi, a główną metodą leczenia tej okolicy jest RT przy użyciu wiązki zewnętrznej .

Współcześnie powszechnie stosowaną techniką radioterapii jest radioterapia konformalna, wykorzystująca techniki komputerowe do precyzyjnego określania lokalizacji i objętości pola, które ma być poddane napromienianiu. Jednym z jej rodzajów jest intensywnie modulowana radioterapia (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy) umożliwiająca zmianę kształtu pola napromieniania w trakcie ekspozycji, a tym samym podanie wysokiej dawki promieniowania precyzyjnie do guza. Dzięki temu możliwe jest ograniczenie dawki pochłoniętej w narządach krytycznych, poprawa tolerancji leczenia oraz zmniejszenie ryzyka późnych odczynów popromiennych . Modulowana radioterapia staje się obecnie standardem w terapii nowotworów głowy i szyi .

Leczenie napromienianiem ma zwykle postać frakcjonowaną – wysoką dawkę całkowitą promieniowania jonizującego dzieli się na małe dawki frakcyjne (dzienne). Wielkość dawki całkowitej, dawek frakcyjnych i schemat radioterapii ustala się indywidualnie. W przypadku napromieniania wiązką zewnętrzną, dawki podawane są najczęściej raz dziennie, przez 5 dni w tygodniu (z 2-dniową przerwą), przez 4–7 tygodni. Przykładowo w nowotworach nabłonkowych głowy i szyi standardowo stosuje się 1 dawkę frakcyjną 1,8–2,5 Gy dziennie przez 5 dni w tygodniu, przy czym dawka całkowita wynosi 70–72 Gy .

W przypadku nowotworów zlokalizowanych w obrębie głowy lub szyi coraz częściej stosuje się także radioterapię stereotaktyczną (radiochirurgię), tzw. nóż gamma (gamma knife). Metoda polega na podaniu, zwykle jednorazowo, bardzo wysokiej dawki promieniowania do guza niewielkich rozmiarów. Stanowi alternatywę dla klasycznych metod chirurgicznych, szczególnie w przypadku nowotworów zlokalizowanych w miejscach trudno dostępnych.

Leczenie systemowe (chemioterapia, hormonoterapia, leczenie biologiczne)

Chemioterapia jest metodą polegającą na podawaniu cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych prowadzących do śmierci (apoptozy) komórek szybko dzielących się. Zazwyczaj stosowana jest w formie 3–6 cykli, odbywających się w odstępach 21–28-dniowych, ale możliwe jest także stosowanie terapii przez dłuższy czas (np. 12 cykli).

Cyklem leczenia określa się zaplanowaną sekwencję podawania leków wraz z okresem przeznaczonym na regenerację hematopoezy (np. 21 dni). Łącznie czas przyjmowania cytostatyków może trwać od kilku miesięcy nawet do kilku lat. W zależności od rodzaju terapii leki przeciwnowotworowe podaje się najczęściej dożylnie, doustnie lub podskórnie. Długotrwałe podawanie dożylne często wymaga założenia wkłucia centralnego (tzw. port naczyniowy). Aplikowanie leków zwykle odbywa się podczas trwającej jeden dzień lub kilkudniowej hospitalizacji. Niekiedy pacjenci przyjmują cytostatyki w domu (drogą doustną), pozostając pod kontrolą ambulatoryjną lekarza prowadzącego.

Chemioterapeutyki, wykazując działanie cytostatyczne, hamują wzrost i podziały komórek w różnych fazach cyklu komórkowego. Działają na DNA, RNA i białka jądra komórkowego, hamując ich syntezę. Chemioterapeutyki stosowane w leczeniu nowotworów mają działanie ogólnoustrojowe. Jako takie, wpływają zarówno na komórki nowotworowe, jak i na prawidłowe, uszkadzając przede wszystkim szybko mnożące się komórki będące w trakcie podziałów. Skutkiem oddziaływania leków na prawidłowe komórki o wysokim indeksie mitotycznym jest pojawianie się szeregu efektów niepożądanych, stanowiących istotne ograniczenie terapii. Spośród prawidłowych komórek najbardziej narażone są komórki nabłonka przewodu pokarmowego i szpiku kostnego. Już po pierwszym tygodniu chemioterapii efektem ubocznym mogą być zaburzenia proliferacji komórek nabłonka błony śluzowej jamy ustnej i całego przewodu pokarmowego.

Po ok. 1–2 tygodniach od rozpoczęcia chemioterapii pojawiają się objawy supresji szpiku, manifestujące się zmianami w morfologii krwi w postaci leukopenii z neutropenią, małopłytkowości i niedokrwistości. Zwiększa się podatność na zakażenia i występowanie samoistnych krwawień. W czasie ok. 3 tygodni po zaprzestaniu chemioterapii funkcja szpiku najczęściej powraca do normy .

Hormonoterapia jest celowym oddziaływaniem na produkcję/działanie hormonów. Zwykle ma działanie cytostatyczne. Stanowi jedną z podstawowych metod leczenia w przypadku raka piersi i raka gruczołu krokowego.

Terapia biologiczna jest to tzw. terapia ukierunkowana (celowana), polegająca na wzbudzeniu lub modulacji przeciwnowotworowej ściśle określonych mechanizmów biologicznych. W leczeniu tym wykorzystuje się przede wszystkim przeciwciała monoklonalne, np. bewacyzumab (rak jelita grubego, rak piersi), rytuksymab (chłoniaki nieziarnicze) i wiele innych oraz drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz białkowych, np. imatynib (przewlekła białaczka szpikowa). W odróżnieniu od chemioterapii czy radioterapii działanie terapii celowanej jest bardziej selektywne i wiąże się z innymi skutkami niepożądanymi dla tkanek zdrowych .

W celu przybliżenia zasad terapii systemowej poniżej przedstawiono podstawowe etapy standardowego leczenia ostrej białaczki szpikowej.

Postępowanie w tej chorobie obejmuje:

♦ przygotowanie do leczenia,

♦ chemioterapię indukującą remisję,

♦ chemioterapię konsolidującą remisję,

♦ leczenie pokonsolidacyjne.

Indukcja remisji ma na celu zredukowanie masy komórek białaczkowych i przywrócenie prawidłowej hematopoezy (uzyskanie całkowitej remisji). Polichemioterapię stosuje się najczęściej przez ok. 7 dni (w zależności od wdrożonego schematu). Regeneracja szpiku po leczeniu indukującym następuje zazwyczaj w ciągu 3–4 tygodni.

Konsolidacja remisji ma na celu usunięcie resztkowej populacji komórek nowotworowych, które przetrwały w liczbie niewykrywalnej za pomocą podstawowych badań. W ramach konsolidacji stosuje się na ogół 2–3 cykle wysokodawkowej chemioterapii.

Leczenie pokonsolidacyjne ma na celu zapobieganie nawrotom choroby. U chorych z korzystnym rokowaniem postępowanie polega na monitorowaniu stanu remisji. Natomiast pacjentów z rokowaniem pośrednim lub niekorzystnym poddaje się transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT – Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation) (patrz rozdz. 3) .

Piśmiennictwo

1. Gajewski P. (red.): Interna Szczeklika 2020. Medycyna Praktyczna, Kraków 2020; Polski Instytut Evidence Based Medicine, Kraków 2020.

2. Jassem J., Kordek R. (red.): Onkologia. Podręcznik dla studentów i lekarzy. Via Medica, Gdańsk 2019.

3. Koyfman S.A., Ismaila N., Crook D. i wsp.: Management of the neck in squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019; 37: 1753–1774.

4. Jawad H., Hodson N.A., Nixon P.L.: A review of dental treatment of head and neck cancer patients, before, during and after radiotherapy: part 2. Br Dent J. 2015; 218: 69–74.

5. Devii S., Singh N.: Dental care during and after radiotherapy in head and neck cancer. Natl J Maxillofac Surg. 2014; 5(2): 117–125.

6. Wieleba A., Panasiuk L.: Analiza powikłań występujących u pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Aspekty Zdrowia i Choroby. 2018; 3(1): 7–34.

7. Pawłowska E., Dziadziuszko R., Narożny W.: Teraźniejszość i przyszłość leków biologicznych w terapii nowotworów głowy i szyi. Otorynolaryngologia. 2018; 17(1): 1–14.

8. Basak G.W., Jędrzejczak W.W. (red.): Hematologia. Kompendium. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020.3
OGÓLNE INFORMACJE DOTYCZĄCE PRZESZCZEPIANIA KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
AGNIESZKA TOMASZEWSKA
GRZEGORZ W. BASAK
KAZIMIERZ HAŁABURDA

Według raportu EBMT liczba osób poddawanych przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HSCT) systematycznie wzrasta. Przykładowo w 2018 r. w Europie przeprowadzono 47 468 transplantacji, w tym 19 630 alogenicznych (41%) i 27 838 autologicznych (59%) . Natomiast w Polsce, w 2018 r. wykonano 1178 autotransplantacji i 696 alotransplantacji, w 18 ośrodkach przeszczepowych . Równocześnie istotnie wydłuża się czas przeżycia chorych po HSCT. Według Brissot i wsp. średni 5-letni okres przeżycia u osób poddanych alotransplantacji dotyczy obecnie 64% biorców .

Rodzaje transplantacji i wskazania do przeszczepienia

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych (HSCT) stosuje się coraz powszechniej w leczeniu chorób rozrostowych układu krwiotwórczego, chorób limfoproliferacyjnych, innych nowotworów oraz niektórych chorób nienowotworowych wrodzonych i nabytych . Wybrane wskazania do tej procedury przedstawiono w tabeli 3.1.

Tabela 3.1. Wybrane wskazania do HSCT

----------------------------------------------------------------- ----------------------------------------------------------------------------------
Nowotwory Choroby nienowotworowe

Choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i limfoproliferacyjne: • Niedokrwistości wrodzone, np. talasemia

• Ostra białaczka szpikowa • Niedokrwistość aplastyczna, postać ciężka

• Ostra białaczka limfoblastyczna • Nabyte wady hematopoezy, np. nocna napadowa hemoglobinuria

• Przewlekła białaczka szpikowa • Ciężkie, złożone niedobory odporności

• Przewlekła białaczka limfocytowa • Niektóre choroby autoimmunizacyjne (stwardnienie rozsiane, twardzina układowa)

• Chłoniak Hodgkina

• Chłoniaki nieziarnicze

• Szpiczak plazmocytowy

• Zespoły mielodysplastyczne.

Guzy lite:

• Nowotwory z komórek zarodkowych

• Mięsak Ewinga

• Neuroblastoma
----------------------------------------------------------------- ----------------------------------------------------------------------------------

Transplantacja komórek krwiotwórczych jest złożoną procedurą leczniczą polegającą na wprowadzeniu do organizmu pacjenta, po odpowiednim przygotowaniu (tzw. kondycjonowaniu), macierzystych komórek krwiotwórczych (inaczej komórek progenitorowych hematopoezy), z których następnie rekonstruuje się cały układ krwiotwórczy i immunologiczny chorego.

W zależności od rodzaju dawcy wyróżnia się:

♦ transplantację alogenicznych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT – allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation),

♦ transplantację autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT – autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation) .

Źródłem komórek krwiotwórczych do przeszczepienia mogą być: krew obwodowa po mobilizacji, szpik kostny lub krew pępowinowa. O transplantacji komórek alogenicznych mówimy wówczas, gdy przeszczep pochodzi od dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego. Procedura ta wiąże się z ryzykiem występowania różnych powikłań infekcyjnych i nieinfekcyjnych, a zwłaszcza choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD – Graft vs. Host Disease) .

Natomiast auto-HSCT polega na podaniu choremu pobranych wcześniej jego własnych macierzystych komórek hematopoetycznych . Ten rodzaj przeszczepienia przeprowadza się w wybranych jednostkach chorobowych (szpiczak plazmocytowy, chłoniaki, niektóre guzy lite). Jest to procedura polegająca na podaniu wysokodawkowanej chemioterapii lub radioterapii, które doprowadzają do nieodwracalnej aplazji szpiku. W celu jego odnowy przetacza się własne komórki krwiotwórcze pacjenta, najczęściej poddane uprzednio krioprezerwacji . Należy podkreślić, że przeszczepienie komórek autologicznych wiąże się z mniejszą częstością występowania powikłań, niewystępowaniem GvHD, a także z mniejszą śmiertelnością. Ponadto po przeszczepieniu własnych komórek pacjenta regeneracja układu krwiotwórczego przebiega szybciej . Istotnym problemem są natomiast nawroty choroby podstawowej.

Procedura transplantacyjna

Procedurę transplantacyjną poprzedza zawsze kompleksowa ocena i przygotowanie chorego. Ten niezwykle istotny etap ma na celu przede wszystkim wykluczenie aktywnych i potencjalnych ognisk infekcji mogących zagrażać zdrowiu i życiu pacjenta w trakcie terapii przeszczepowej (chemioterapii, radioterapii, a w przypadku allo-HSCT dodatkowo leczenia immunosupresyjnego). W ramach przygotowania pacjent powinien zostać objęty także ścisłą i wielospecjalistyczną opieką stomatologiczną .

Po dobraniu dawcy (w przypadku allo-HSCT) lub po mobilizacji i pobraniu własnych komórek krwiotwórczych (w przypadku auto-HSCT) zostaje uruchomiona właściwa procedura przeszczepowa, która obejmuje:

♦ kondycjonowanie (leczenie przygotowawcze), czyli chemioterapię lub chemioradioterapię;

♦ leczenie immunosupresyjne ustalone w zależności od rodzaju dawcy (spokrewniony, niespokrewniony, haploidentyczny);

♦ zabieg przeszczepienia (tzw. doba 0);

♦ regenerację krwiotworzenia;

♦ terapię po transplantacji .

W ramach leczenia przygotowawczego (kondycjonowania) chorego poddaje się najczęściej terapii wysokodawkowej (chemio- lub chemioradioterapii) w celu zniszczenia pozostałych w organizmie biorcy komórek nowotworowych. W transplantacjach alogenicznych celem kondycjonowania jest także wywołanie odpowiednio głębokiej immunosupresji, umożliwiającej wszczepienie komórek dawcy. Schemat kondycjonowania i czas jego trwania zależą od rozpoznania choroby podstawowej, wieku pacjenta i występowania chorób towarzyszących. Wyróżniamy trzy podstawowe typy kondycjonowania, w zależności od intensywności: mieloablacyjne (MAC – Myeloablative Conditioning), niemieloablacyjne (NMA – Nonmyeloablative) oraz o zredukowanej intensywności (RIC – Reduced Intensity Conditioning) o różnym stopniu ryzyka powikłań poprzeszczepowych. Ponadto w allo-HSCT dodatkowo stosuje się, odpowiednie dla konkretnej procedury, leczenie immunosupresyjne zapobiegające odrzuceniu przeszczepu i jednocześnie będące profilaktyką choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi .

Obecnie najczęściej przeprowadza się transplantacje hematopoetycznych komórek krwiotwórczych pobranych z krwi obwodowej (PBSCT – Peripheral Blood Stem Cell Transplantation). Rzadziej wykonuje się przeszczepienia szpiku kostnego (BMT – Bone Marrow Transplantation) lub krwi pępowinowej (CBT – Cord Blood Transplantation). Procedura PBSCT mniej obciąża dawcę i prowadzi do szybszej regeneracji krwiotworzenia w organizmie biorcy. Wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na GvHD .

Po zakończonym kondycjonowaniu, w tzw. dobie 0, choremu są przetaczane komórki krwiotwórcze przez centralny cewnik żylny. W kolejnych dobach pacjent wymaga intensywnego nadzoru, odpowiedniej izolacji (tzw. izolacji odwróconej), stosowania profilaktyki przeciwinfekcyjnej, przetaczania odpowiednich składników krwi, leczenia pojawiających się powikłań aż do czasu regeneracji układu krwiotwórczego.

Regeneracja krwiotworzenia po zabiegu transplantacji

Regeneracja układu krwiotwórczego jest procesem przebiegającym stopniowo. W przypadku transplantacji autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) liczba granulocytów i płytek krwi osiąga prawidłowy poziom w ciągu ok. 14–21 dni od przeszczepienia. Natomiast regeneracja układu krwiotwórczego po transplantacji komórek alogenicznych może trwać nieco dłużej – zależy to od wielu czynników, m.in. od intensywności zastosowanego kondycjonowania. Najczęściej pierwsze oznaki wszczepiania po allo-HSCT w badaniu morfologii krwi pojawiają się między 14 a 21 dobą po przeszczepieniu. Jest to także czas, w którym następuje gojenie, uszkodzonej wcześniej, błony śluzowej jamy ustnej i całego przewodu pokarmowego.

Umownie czas regeneracji układu krwiotwórczego i układu odpornościowego u osób poddanych allo-HSCT podzielono na 3 etapy:

♦ I etap – trwający do ok. 30 doby od dnia transplantacji. Obejmuje fazę „przed wszczepieniem” (preengraftment) i etap wczesnej regeneracji (uniezależnienia od przetoczeń i normalizacji parametrów morfologii krwi obwodowej);

♦ II etap – ma miejsce między dobą 30 a 100 od zabiegu i obejmuje fazę „po wszczepieniu” (postengraftment). Dochodzi wówczas także do odtworzenia funkcji cytotoksycznych oraz zdolności do fagocytozy, o ile nie rozwinie się ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, wymagająca dodatkowej intensywnej immunosupresji (aGvHD – acute Graft vs. Host Disease); natomiast w dalszym ciągu utrzymują się w tej fazie niedobory swoistej odporności;

♦ III etap – zaczynający się powyżej 100 doby od dnia transplantacji, w którym stopniowo następuje odnowa układu immunologicznego . W przypadku allo-HSCT do pełnej regeneracji układu odpornościowego dochodzi po ok. 1–2 latach od transplantacji, a proces ten przebiega wolniej u chorych z rozpoznaniem przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi .

Powikłania po transplantacji

Powikłania po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HSCT) dzielimy na infekcyjne i nieinfekcyjne oraz – umownie, w zależności od czasu, jaki upłynął od transplantacji – na wczesne i późne. Okres powikłań wczesnych trwa od doby 0 do doby 100 po HSCT, natomiast okres powikłań późnych rozpoczyna się powyżej 100 doby po HSCT.

W okresie wczesnym, w jamie ustnej najczęściej występują:

♦ zapalenie błony śluzowej wywołane chemioterapią lub radioterapią kondycjonującą (mucositis),

♦ nawracające infekcje,

♦ skaza krwotoczna śluzówkowa i samoistne krwawienia,

♦ kserostomia,

♦ zapalenie ślinianek przyusznych,

♦ zaburzenia smaku.

Powikłania te opisano szczegółowo w rozdziale 5.

Natomiast w okresie późnym, w jamie ustnej najczęściej obserwuje się powikłania, takie jak:

♦ kserostomia i obniżone wydzielanie śliny,

♦ zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niewywołane chemioterapią lub radioterapią kondycjonującą (czyli stomatitis) i inne zmiany w obrębie błony śluzowej,

♦ częste infekcje,

♦ choroby zębów (np. gwałtownie postępująca próchnica),

♦ zapalenie dziąseł/przyzębia,

♦ nadwrażliwość zębiny,

♦ utrata elastyczności tkanek (ograniczone otwieranie ust, mikrostomia),

♦ martwica kości szczęki/żuchwy,

♦ zaburzenia smaku,

♦ neuropatie,

♦ wtórne nowotwory.

Powikłania te również opisano szczegółowo w rozdziale 5.

Jednym z najpoważniejszych powikłań potransplantacyjnych jest choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi . Powikłanie to rozwija się wyłącznie u pacjentów poddanych przeszczepieniu alogenicznych komórek krwiotwórczych. Stanowi ono zespół objawów związanych z obecnością komórek immunologicznie kompetentnych dawcy w organizmie biorcy . Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi może przyjmować postać ostrą lub przewlekłą. Postać ostra pojawia się wcześnie, najczęściej w ciągu pierwszych trzech miesięcy od przeszczepienia, jej przebieg może być burzliwy i wymagać leczenia w warunkach szpitalnych. Postać przewlekła tej choroby (cGvHD – chronic Graft versus Host Disease) rozwija się u od 6 do 80% pacjentów pomiędzy 3 a 24 miesiącem od allo-HSCT, przy czym może być poprzedzona wystąpieniem postaci ostrej . Przewlekła GvHD stanowi obecnie największy problem kliniczny u pacjentów będących w późnym okresie po transplantacji komórek krwiotwórczych oraz najczęstszą przyczynę śmiertelności chorych, którzy przeżyli 2 lata od zabiegu. Wiąże się także ze znaczącym pogorszeniem jakości życia chorych .

Jak wynika z piśmiennictwa, w ostatnim czasie obserwuje się wzrost częstości cGvHD, przede wszystkim z powodu coraz powszechniejszego wykorzystywania dawców innych niż zgodni dawcy rodzinni, przesunięcia górnej granicy wieku biorców oraz częstszego stosowania krwi obwodowej jako źródła komórek krwiotwórczych . Patogeneza cGvHD nie została dokładnie poznana. Uważa się jednak, że choroba ta wywołana jest zaburzeniami mechanizmów tolerancji, w tym negatywnej selekcji limfocytów, w wyniku których dochodzi do ekspansji limfocytów T przeciwko tkankom biorcy. W przebiegu cGvHD obserwuje się także przewagę limfocytów wydzielających cytokiny o profilu Th2, co może prowadzić do wytwarzania przez limfocyty B przeciwciał uszkadzających narządy gospodarza .

Według kryteriów zaproponowanych przez American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), stopień zaawansowania cGvHD określa się jako łagodny, umiarkowany i ciężki . Klinicznie cGvHD przypomina choroby tkanki łącznej związane z produkcją autoprzeciwciał, np. postać układową tocznia rumieniowatego czy zespół Sjögrena . Objawy choroby przewlekłej, w przeciwieństwie do postaci ostrej, mogą dotyczyć każdego narządu. Najczęściej zajęte są: skóra (od 70 do 100% przypadków cGvHD), jama ustna (80–90%), wątroba (50–70%), oczy (45–55%) i przełyk (35–45%) . W przebiegu cGvHD obserwuje się zwiększoną proliferację fibroblastów i zwiększoną produkcję kolagenu, mogących prowadzić do zwłóknienia tkanek. U osób chorujących na cGvHD występuje ponadto zwiększona skłonność do infekcji, wynikająca z zaburzeń funkcji układu odpornościowego, w tym opóźnionej rekonstytucji immunologicznej . Objawy tej choroby w układzie stomatognatycznym opisano szczegółowo w rozdziale 5.

Terapia po transplantacji

Postępowanie ogólnoustrojowe i miejscowe po zabiegu przeszczepienia alogenicznych komórek krwiotwórczych skupia się przede wszystkim na zapobieganiu wystąpienia GvHD, infekcji, krwawień, nawrotowi choroby podstawowej będącej wskazaniem do transplantacji oraz odrzuceniu przeszczepu. W profilaktyce GvHD stosuje się leki immunosupresyjne. Jest to najczęściej inhibitor kalcyneuryny, np. cyklosporyna A (CsA), w skojarzeniu z innym lekiem, np. metotreksatem (MTX) . Chorzy poddani transplantacji od dawcy niespokrewnionego otrzymują dodatkowo globulinę antytymocytarną . O ile u chorego nie obserwuje się cech choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, leczenie immunosupresyjne utrzymywane jest przez ok. 3 miesiące po transplantacji. Następnie zostaje ono stopniowo redukowane aż do całkowitego odstawienia w ciągu kolejnych 3 miesięcy. Ze względu na wysokie ryzyko infekcji, w okresie przyjmowania leków immunosupresyjnych rutynowo stosuje się profilaktykę przeciwzakaźną (najczęściej przez min. 6–12 miesięcy po HSCT) . Infekcji wirusami HSV i VZV zapobiega się np. poprzez podawanie acyklowiru, natomiast infekcjom grzybiczym np. przez stosowanie flukonazolu. W związku z wysokim ryzykiem infekcji bakteriami otoczkowymi (np. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae), które występuje zwłaszcza u chorych w trakcie leczenia ciężkiej postaci cGvHD, zapobiegawczo podaje się penicyliny. Natomiast w ramach profilaktyki zakażenia Pneumocystis jiroveci oraz Toxoplasma gondii stosuje się trimetoprim – sulfametoksazol .

W przypadku rozpoznania cGvHD leczenie polega przede wszystkim na długotrwałym podawaniu glikokortykosteroidów . Często jest to leczenie skojarzone, np. z inhibitorami kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Cel leczenia stanowi ograniczenie objawów cGvHD z zastosowaniem najmniejszej skutecznej dawki glikokortykosteroidów, tak aby zminimalizować ryzyko powikłań związanych ze steroidoterapią . Należy pamiętać, że od 20 do 50% chorych po upływie 3 lat od transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT) nadal wymaga leczenia immunosupresyjnego, co z kolei wpływa na utrzymywanie się zagrożenia powikłaniami infekcyjnymi .

Znaczenie opieki stomatologicznej w leczeniu onkologicznym

Jak wynika z piśmiennictwa, właściwe przygotowanie stomatologiczne chorego przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego/terapii transplantacyjnej, a także staranna pielęgnacja jamy ustnej w okresie immunosupresji, pozwalają znacząco złagodzić miejscowe skutki niepożądane leczenia podstawowego oraz zapobiec poważnym powikłaniom ogólnoustrojowym pochodzącym z jamy ustnej. Na przykład według Elad i wsp. odpowiednie postępowanie profilaktyczno-lecznicze przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych może powodować spadek ryzyka wystąpienia infekcji ogólnoustrojowych pochodzących z jamy ustnej aż o ok. 1/3 w okresie okołotransplantacyjnym .

Z tego powodu zalecenia instytucji międzynarodowych – MASCC/ISOO/EBMT – podkreślają konieczność objęcia każdego chorego poddawanego leczeniu onkologicznemu/HSCT ścisłą i planową opieką stomatologiczną oraz włączenia na stałe stomatologa oraz higienistki stomatologicznej do zespołu terapeutycznego . Według tych wskazań dla każdego pacjenta zakwalifikowanego do leczenia przeciwnowotworowego/HSCT należy opracować indywidualny plan profilaktyczno-leczniczego postępowania stomatologicznego, uwzględniający specyfikę poszczególnych etapów terapii podstawowej. W planowaniu trzeba przede wszystkim wziąć pod uwagę zasady podstawowej opieki stomatologicznej (basic oral care), rozumianej jako systematyczne przeprowadzanie przez pacjenta, opiekunów lub personel medyczny rutynowych czynności mających na celu podtrzymywanie zdrowia jamy ustnej i zapobieganie powikłaniom.

Plan postępowania profilaktyczno-leczniczego w zakresie stomatologii powinien obejmować:

♦ zapobieganie infekcjom,

♦ kontrolę bólu,

♦ podtrzymywanie funkcji jamy ustnej (takich jak spożywanie pokarmów, mowa),

♦ leczenie i łagodzenie objawów powikłań terapii podstawowej,

♦ poprawę jakości życia pacjentów .

Planując postępowanie stomatologiczne na każdym z etapów terapii onkologicznej/HSCT, można posłużyć się schematem przedstawionym na rycinie 3.1.

Rycina 3.1. Proponowany ogólny schemat postępowania stomatologicznego na każdym z etapów terapii onkologicznej/transplantacyjnej

Piśmiennictwo

1. Passweg J.R., Baldomero H., Chabannon Ch. i wsp.: The EBMT activity survey on hematopoietic-cell transplantation and cellular therapy 2018: CAR-T’s come into focus. Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 1604–1613.

2. Czerwiński J. (red.): Poltransplant. Biuletyn Informacyjny. 2019; 2(28).

3. Brissot E., Rialland F., Cahu X. i wsp.: Improvement of overall survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children and adolescents: a three-decade experience of a single institution. Bone Marrow Transplant. 2016; 51: 267–272.

4. Basak G.W., Jędrzejczak W.W. (red.): Hematologia. Kompendium. PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020.

5. Bazinet A., Popradi G.: A general practitioner’s guide to hematopoietic stem cell transplantation. Curr Oncol. 2019; 26(3): 187–191.

6. Wahlstrom J.T., Dvorak C.C.: Cowan M.J. Hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency. Curr Pediatr Rep. 2015; 3: 1–10.

7. Dalle J.H., Peffault de Latour R.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for inherited bone marrow failure syndromes. Int J Hematol. 2016; 103: 373–379.

8. Giebel S., Krużel T.: Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych. Hematologia. 2012; 3(1): 40–48.

9. Elad S., Raber-Durlacher J.E., Brennan M.T. i wsp.: Basic oral care for hematology-oncology patients and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a position paper from the joint task force of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Support Care Cancer. 2015; 23: 223–236.

10. Champlin R.E., Schmitz N., Horowitz M.M. i wsp.: Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogenic transplantation. Blood. 2000; 95: 3702–3709.

11. Piekarska A.: Wpływ rekonstytucji immunologicznej na kształtowanie się odporności przeciwzakaźnej u chorych po przeszczepieniach allogenicznych komórek macierzystych hematopoezy. Praca na stopień doktora nauk medycznych, Klinika Hematologii Akademii Medycznej w Gdańsku, 2008.

12. Ogonek J., Kralj Juric M., Ghimire S. i wsp.: Immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front Immunol. 2016; 7: 507.

13. Rizzo J.D., Wingard J.R., Tichelli A. i wsp.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant. 2006; 37: 249–261.

14. Gil L., Styczyński J., Wojnar J. i wsp.: Leczenie immunosupresyjne w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi. Standardy postępowania: Raport grupy roboczej, Warsztaty transplantologiczne, Warszawa 2006. Acta Haematol Pol. 2007; 38(2): 249–260.

15. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M. i wsp.: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(3): 389–401.

16. Zaucha J.M., Wylęgała E., Goździk J. i wsp.: Rekomendacje dotyczące leczenia przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi - raport z Warsztatów Transplantologicznych Falenty 2003 – część II. Acta Haematol Pol. 2004; 35: 431–443.

17. Mays J.W., Fassil H., Edwards D.A. i wsp.: Oral Chronic Graft-versus-Host Disease: current pathogenesis, therapy and research. Oral Dis. 2013; 19: 327–346.

18. Savani B.N., Griffith M.L., Jagasia S. i wsp.: How I treat late effects in adults after allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2011; 117: 3002–3009.

19. Sahin U., Kocak Toprak S., Ataca Atilla P.: An overview of infectious complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Infect Chemother. 2016; 22: 505–514.

20. Radzikowska E.: Pneumonia in immunocompromised patients — general clinical view. Pneumonol Alergol Pol. 2010; 78(3): 236–243.

21. Elad S., Thierer T., Bitan M. i wsp.: A decision analysis: the dental management of patients prior to hematology cytotoxic therapy or hematopoietic stem cell transplantation. Oral Oncol. 2008; 44(1): 37–42.

22. Zimmermann C., Meurer M.I., Grando L.J. i wsp.: Dental treatment in patients with leukemia. J Oncol. 2015; doi: 10.1155/2015/571739.

23. Yamagata K., Onizawa K., Yanagawa T. i wsp.: A prospective study to evaluate a new dental management protocol before hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2006; 38: 237–242.

24. McGuire D.B., Fulton J.S., Park J. i wsp.: Systematic review of basic oral care for the management of oral mucositis in cancer patients. Support Care Cancer. 2013; 21: 3165–3177.