Poronienia nawracające - ebook

AUTORZY

Prof. dr med. Ole Bjarne Christiansen

Kierownik Kliniki Niepłodności Szpitala Uniwersyteckiego w Kopenhadze

Prof. dr hab. n. med. Anna Latos-Bieleńska

Kierownik Katedry i Zakładu Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. med. Jan Kotarski

Kierownik I Katedry i Kliniki Ginekologii Onkologicznej i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. med. Lechosław Putowski

Kierownik Katedry i Kliniki Ginekologii i Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. med. Jana Skrzypczak

Kierownik Kliniki Rozrodczości Katedry Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. med. Sławomir Wołczyński

Kierownik Kliniki Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku oraz Zakładu Biologii i Patologii Rozrodu Człowieka Polskiej Akademii NaukPRZEDMOWA

Nawracające poronienia stanowią trudny klinicznie problem, ponieważ ich przyczyna w połowie przypadków pozostaje niewyjaśniona, mimo dużego postępu w genetyce i immunologii. Leczenie również często budzi kontrowersje i oscyluje między postępowaniem wyczekującym i zbyt agresywnym.

Para, która doświadcza kolejnej utraty ciąży, oczekuje od lekarza odpowiedzi na pytania dotyczące przyczyny niepowodzenia oraz określenia szans na szczęśliwe rodzicielstwo. Spodziewa się zatem rozwiązania problemu. Niestety lekarz nie zawsze jest w stanie ustalić właściwe postępowanie, zwłaszcza przy danych często zmieniających się lub pozostających ze sobą w sprzeczności. Zlecanie różnorodnych badań, których wyniki niewiele wnoszą, pogłębia tylko stres pacjentki i frustrację lekarza, a wdrażane bez żadnego uzasadnienia leczenie nie przynosi efektu. Nic dziwnego, że liczba par z nawracającymi poronieniami, zgłaszających się do ośrodków specjalistycznych, jest w naszym kraju zdumiewająco mała w porównaniu z Europą Zachodnią, np. Anglią.

W książce dokonano podsumowania dotychczasowej wiedzy na temat poronień nawracających w trzech kategoriach: przyczyn, badań niezbędnych i dodatkowych oraz leczenia opartego na dowodach. Zawarta w niej wiedza pomoże lekarzom w odpowiedzi na pytania dręczące pacjentki i zwiększy ich nadzieję na posiadanie zdrowego dziecka.

Publikacja przeznaczona jest nie tylko dla ginekologów i położników, ale także dla innych specjalistów, którzy w swojej pracy mają do czynienia z poronieniami nawracającymi.

Pragnę podziękować wszystkim autorom za wysiłek włożony w opracowanie tekstu. Dziękuję również osobom, bez których pracy ta książka nie powstałaby, a mianowicie dr. Pawłowi Ratajczakowi, dr biologii Jadwidze Łuczak-Wawrzyniak, dr. med. Grzegorzowi Polakowi, dr. med. Marcinowi Rajewskiemu, lek. med. Tomaszowi Goździewiczowi oraz mgr. Przemysłowi Wirstleinowi, a także pozostałym, niewymienionym tutaj, pracownikom Kliniki Rozrodczości.

Jana Skrzypczak1 ROZWÓJ WCZESNEJ CIĄŻY JANA SKRZYPCZAK

1.1.
Pierwszy trymestr ciąży

Pierwszy trymestr ciąży można podzielić na okresy przed- i okołoowulacyjny, koncepcyjny, zarodkowy oraz płodowy (tab. 1.1).

Tab. 1.1. Embriologia wczesnej ciąży

+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Okres rozwoju | Tygodnie | Cecha |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Przed- i okołoowulacyjny | 1–2 | Dojrzewanie pęcherzyków |
| | | jajnikowych |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Owulacja |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Ciałko żółte |
| | | |
| | | ↓ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Zapłodnienie | 3–5 | Zapłodnienie |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Morula |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Blastocysta |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Trójlinijne echo (płaski |
| | | zarodek) |
| | | |
| | | ↓ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Zarodek → płód | 6–10 | Zarodek w kształcie |
| | | litery C |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Rozwój głównych narządów |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Oddzielenie pęcherzyka |
| | | żółtkowego |
| | | |
| | | ↓ |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Płód | 11–12 | Wzrastanie płodu |
| | | |
| | | ↓ |
| | | |
| | | Błona owodniowa |
| | | i doczesna łączą się |
| | | (całkowita fuzja 17 tc) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+

Tydzień 1.–2.

Podczas dwóch pierwszych tygodni okresu przed- i okołoowulacyjnego, jako wynik działania hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH), pojawiają się cykliczne zmiany zarówno w jajnikach, jak i w endometrium.

Pod wpływem FSH następuje wzrost i dojrzewanie pęcherzyka jajnikowego. Estrogeny produkowane przez komórki ziarniste pęcherzyka dominującego powodują proliferację cienkiego dotąd endometrium. Jego grubość zwiększa się ośmiokrotnie. Zwiększeniu ulega liczba gruczołów, wydłużają się ich przewody wyprowadzające oraz tętnice spiralne.

Około 14. dnia przed końcem cyklu miesiączkowego (tzn. w połowie cyklu trwającego 28 dni) oocyt dzieli się na oocyt pierwszo- i drugorzędowy. Każdy z nich zawiera połowę garnituru chromosomalnego (jeden z każdej pary i chromosom X). Różni je zawartość cytoplazmy. Oocyt drugorzędowy zawiera małą ilość cytoplazmy i jako tzw. ciałko kierunkowe zostaje przesunięty na zewnątrz błony komórkowej. Oocyt pierwszorzędowy, z dużą ilością cytoplazmy, zajmuje centralne miejsce we wzgórku jajonośnym umieszczonym na obwodzie pęcherzyka.

Podjęcie mejozy w oocycie inicjuje szczyt LH, który jest również odpowiedzialny za luteinizację komórek ziarnistych, ekspansję wzgórka jajonośnego i syntezę prostaglandyn. Pęknięcie pęcherzyka i uwolnienie komórki jajowej poprzedzają zmiany degeneracyjne kolagenu w ścianie pęcherzyka, dzięki czemu tuż przed owulacją staje się ona cienka i mało wytrzymała. Gonadotropiny (FSH i LH) i progesteron stymulują aktywność enzymów proteolitycznych, które trawią kolagen w ścianie pęcherzyka. W mechanizmie owulacji istotną rolę odgrywają również prostaglandyny z grupy E i F oraz inne prostanoidy.

W wyniku pęknięcia ściany pęcherzyka komórka jajowa wraz z otaczającymi ją komórkami ziarnistymi wydostaje się na zewnątrz. W tym czasie do jajnika przylegają strzępki jajowodu, które wychwytują komórkę jajową i przesuwają w kierunku bańki jajowodu. Po owulacji pęcherzyk zapada się i przekształca w ciałko żółte, które produkuje progesteron i niewielkie ilości estrogenów.

Pod wpływem tych hormonów dochodzi do dalszych zmian w endometrium. Gruczoły endometrialne stają się szersze i kręte, produkują substancje bogate w glikogen, a tętnice spiralne, zwiększając swoją długość, wnikają w powierzchowną, zbitą warstwę endometrium.

W wyniku wzrostu gruczołów i ich unaczynienia oraz ilości płynu w podścielisku endometrium dalej zwiększa swoją grubość.

Wszystkie te zmiany mają na celu przygotowanie endometrium do zagnieżdżenia zarodka.

Tydzień 3.

Do zapłodnienia rozpoczynającego okres koncepcyjny dochodzi najczęściej podczas 1. dnia po owulacji (np. w 15. dniu 28-dniowego cyklu). W wyniku fuzji komórki jajowej i plemnika, z których każde posiada haploidalną liczbę chromosomów, powstaje zygota.

Zygota, nowa komórka somatyczna, z diploidalną liczbą chromosomów, zawiera informacje genetyczne od obojga rodziców.

Zapłodnienie zwykle następuje w bańce jajowodu, po czym zygota odbywa wędrówkę do jamy macicy, podczas której ulega dalszym podziałom (ryc. 1.1).

Ryc. 1.1. Cykl zdarzeń od pierwotnego pęcherzyka jajnikowego przez owulację i zapłodnienie do wczesnego rozwoju ciąży. Morula wkrótce po osiągnięciu jamy macicy przekształca się w blastocystę dzięki penetracji płynu do masy komórkowej. Blastocysta rozpoczyna implantację do doczesnej pod koniec 3. tygodnia ciąży.

Początkowo następuje seria mitotycznych podziałów, bez zwiększania się średnicy. Sukcesywnie podziały komórek pojawiają się co 12 godzin.

W wyniku drugiego podziału mitotycznego powstają 4 blastomery, a następnie 8, 16 itd. Stadium 16-komórkowe określane jest mianem moruli. W momencie gdy morula osiąga jamę macicy, co zwykle następuje w 18. lub 19. dniu cyklu, płyn endometrialny penetruje jednolitą dotąd masę komórkową, tworząc „jamkę”. W ten sposób morula przekształca się w blastocystę, której komórki, dzieląc się, tworzą dwie warstwy: zewnętrzną i wewnętrzną. Z warstwy zewnętrznej powstanie trofoblast, z którego przy współudziale płodu powstanie łożysko, natomiast warstwa wewnętrzna przekształca się w zarodek, owodnię, pępowinę oraz pierwotny i wtórny pęcherzyk żółtkowy.

Pod koniec 3. tygodnia blastocysta rozpoczyna implantację do doczesnej, tj. do zmienionej pod wpływem hormonów płciowych i przygotowanej do zagnieżdżenia blastocysty błony śluzowej jamy macicy .

Pierwszy etap zagnieżdżenia polega na zetknięciu się warstwy wewnętrznej (nazywanej węzłem zarodkowym) blastocysty z doczesną. W tym okresie blastocysta ściśle przylega do mikrokosmków błony śluzowej jamy macicy.

Ryc. 1.2. Wnikanie blastocysty do doczesnej. Jama owodniowa we wczesnym okresie rozwoju widoczna jest jako wąska szczelina. Położone poniżej hipo- i epiblastyczne warstwy komórek przekształcają się w dwublaszkowy dysk zarodkowy, a z pierwotnej jamy ciała (jamy zewnątrzzarodkowej) powstaje pierwotny pęcherzyk żółtkowy.

Tydzień 4.

Podczas 4. tygodnia blastocysta, mająca średnicę 1,0 mm, rozpoczyna drugi etap zagnieżdżania, który polega na jej adhezji do tkanek macicy, co jest zjawiskiem charakterystycznym dla wszystkich łożyskowców. W początkowym okresie tego etapu mikrokosmki nabłonka endometrium i trofoblast wzajemnie się przeplatają. W miarę przenikania się mikrokosmków obu błon połączenie między trofoblastem a nabłonkiem staje się bardziej ścisłe. W trzecim etapie zagnieżdżania komórki trofoblastu penetrują podścielisko i tam intensywnie się rozmnażają, różnicując w kierunku syncytio- i cytotrofoblastu.

Między komórkami trofoblastu wytwarzają się wolne przestrzenie – laguny. Dzięki inwazyjnym właściwościom trofoblastu następuje coraz głębsze zatapianie się blastocysty w endometrium (ryc. 1.2).

Jest jednak bardzo prawdopodobne, że doczesna odgrywa bardziej aktywną rolę i ma większy udział w zagnieżdżeniu blastocysty oraz podtrzymaniu inwazji trofoblastu, niż dotąd sądzono .

Pod koniec 4. tygodnia blastocysta znajduje się w doczesnej, a miejsce jej wniknięcia jest całkowicie pokryte komórkami doczesnej. Zagnieżdżenie następuje częściej na tylnej ścianie jamy macicy, rzadziej na ścianie przedniej lub w dnie. Nieprawidłowy proces zagnieżdżenia może nastąpić w różnych częściach narządów płciowych.

Ryc. 1.3. Blastocysta w końcowym stadium rozwoju. Pęcherzyk ciążowy, który widoczny jest w tym okresie w badaniu ultrasonograficznym, osiąga średnicę 5 mm i zawiera wtórny pęcherzyk żółtkowy leżący naprzeciw jamy owodniowej. Rozwijający się zarodek znajduje się między obiema wypełnionymi płynem jamami. W tym czasie zarodek nie jest jeszcze widoczny w badaniu ultrasonograficznym.

Czwarty tydzień jest czasem intensywnej proliferacji i różnicowania się komórek, w wyniku czego powstają liczne pierwotne struktury, takie jak np. pierwotny pęcherzyk żółtkowy, który w dalszym rozwoju zostaje zastąpiony przez pęcherzyk wtórny. Ten zaś odgrywa ważną rolę w odżywianiu zarodka, będąc miejscem początkowej hematopoezy. Wtórny pęcherzyk żółtkowy bierze udział także w rozwoju układu pokarmowego oraz reprodukcyjnego.

Między wtórnym pęcherzykiem żółtkowym i rozwijającą się owodnią formuje się drobny, dwuwarstwowy zarodek (ryc. 1.3). Pod koniec tego okresu struktury, które powstały w wyniku zapłodnienia, osiągają średnicę od 2 do 3 mm. Uwidocznienie tej struktury badaniem ultrasonograficznym jest trudne. Najczęściej stwierdza się jedynie pogrubiałe endometrium oraz torbielowato zmienione ciałko żółte w jajniku.

Pierwszym sonograficznym potwierdzeniem ciąży jest uwidocznienie za pomocą głowicy pochwowej trofoblastycznego pierścienia, nazywanego pęcherzykiem ciążowym. Składają się na niego doczesna pokrywowa, kosmówka gładka i zewnątrzzarodkowa jama ciała. Pęcherzyk ciążowy jest umiejscowiony ekscentrycznie, tzn. bocznie w stosunku do środkowej linii jamy macicy. Znajomość tego faktu pozwala różnicować prawidłowy pęcherzyk ciążowy z pseudopęcherzykiem, czyli nagromadzeniem płynu między dwiema warstwami endometrium, co czasami widoczne jest w ciąży ektopowej.

Ryc. 1.4. Pęcherzyk ciążowy widoczny jest jako trofoblastyczny pierścień. Składają się na niego doczesna pokrywowa, kosmówka gładka i zewnątrzzarodkowa jama ciała.

Najwcześniej pęcherzyk ciążowy można uwidocznić około 4.+4–4.+6 tygodnia, tj. między 32. a 34. dniem cyklu, kiedy osiąga on średnicę 2–4 mm (ryc. 1.4). Stężenie βhCG odpowiadające temu etapowi rozwoju ciąży wynosi od 600 do 1000 UI/L .

Tydzień 5.

Podczas ostatniego tygodnia okresu koncepcyjnego następuje powiększenie się pęcherzyka ciążowego, głównie w wyniku ekspansji jamy kosmówkowej, która osiąga średnicę 5 mm. Jama ta jest określana w opisach badania ultrasonograficznego jako płyn w obrębie pęcherzyka ciążowego. Powiększanie się średnicy pęcherzyka ciążowego między 5. i 6. tygodniem prawidłowej ciąży wewnątrzmacicznej wynosi 1 mm na dzień . W tym czasie stężenie βhCG osiąga wartość 6000–10 000 UI/L .

Ocena wielkości pęcherzyka ciążowego jest najwcześniej wykonywanym pomiarem służącym do określenia wieku ciążowego .

Pierwszą strukturą widoczną wewnątrz pęcherzyka ciążowego jest wtórny pęcherzyk żółtkowy (ryc. 1.5).

Ryc. 1.5. W 5. tygodniu ciąży nowo powstałą jamę owodniową otacza błona owodniowa leżąca naprzeciw wtórnego pęcherzyka żółtkowego. Pomiędzy dwiema jamami znajduje się tarcza zarodkowa.

Pojawia się on na początku 5. tygodnia lub kiedy pęcherzyk ciążowy osiągnie średnicę 10 mm . Pęcherzyk żółtkowy jest sferyczną strukturą o średnicy 3–7 mm, z jasną obwódką i hipoechogennym wnętrzem (ryc. 1.6). Obecność pęcherzyka żółtkowego potwierdza ciążę wewnątrzmaciczną. Nie należy jednak zapominać, że w wyniku technik wspomaganego rozrodu wzrosła częstość występowania ciąż heterotopowych, tak więc uwidocznienie pęcherzyka żółtkowego w pęcherzyku ciążowym w jamie macicy nie wyklucza współwystępowania ciąży ektopowej.

Ryc. 1.6. Wewnątrz pęcherzyka ciążowego widoczny jest wtórny pęcherzyk żółtkowy.

Prawidłowa wielkość i kształt pęcherzyka żółtkowego przemawiają za niezaburzonym rozwojem ciąży. W prawidłowej ciąży rzadko spotyka się pęcherzyk żółtkowy, którego średnica przekracza 7 mm lub jest mniejsza niż 3 mm. W ciąży z nieprawidłowym rozwojem jaja płodowego pęcherzyk żółtkowy ma zwykle nieregularny kształt lub nieprawidłową wielkość (najczęściej > 9 mm). Nieuwidocznienie pęcherzyka żółtkowego przy wielkości pęcherzyka ciążowego przekraczającej 20 mm również przemawia za patologią ciąży . Do końca 5. tygodnia zarodek pozostaje niewidoczny w obrazie ultrasonograficznym. W tym czasie dwublaszkowa tarcza zarodkowa przechodzi proces gastrulacji, który przekształca ją w trzyblaszkową tarczę z trzema listkami zarodkowymi – endodermą, mezodermą i ektodermą.

Z każdej warstwy pierwotnych komórek rozwijają się narządy i układy ciała. Znajomość struktur powstających z poszczególnych warstw jest ważna w kontekście wrodzonych wad płodów powstających z tej samej warstwy, dlatego np. wady serca współistnieją z wadami nerek – oba narządy powstają z mezodermy, ale rzadko obserwuje się współistnienie wad układu krążenia i pęcherza moczowego czy cewki moczowej (dwie ostatnie struktury różnicują się z endodermy). Dlatego też u płodów z wadą serca należy zbadać ultrasonograficznie nerki, a u płodów z zaburzeniami układu moczowego ocenić narządy płciowe (tab. 1.2).

Pod koniec 5. tygodnia w badaniu USG przy użyciu sondy pochwowej można zidentyfikować echo zarodka. Jest ono widoczne w obrębie zewnętrznej jamy ciała, blisko ściany macicy, jako zagęszczenie ściany pęcherzyka żółtkowego (ryc. 1.7). W tym czasie jego wielkość nie przekracza 2 mm. Echo zarodka powinno być widoczne w pęcherzyku ciążowym o średnicy 8–10 mm. Jego brak w pęcherzyku ciążowym o średnicy ponad 20 mm jest złym wskaźnikiem rokowniczym i przemawia za patologią ciąży.

Tab. 1.2. Różnicowanie się listków zarodkowych

------------------------------------------------ --------------------------------------------------------------------------- -----------------------------------------------------------------------
Ektoderma Mezoderma Endoderma

Ośrodkowy układ nerwowy (mózg i rdzeń kręgowy) Struktury nośne ciała: tkanka łączna, kości, chrząstki, mięśnie, więzadła Błony wyścielające jamy ciała: osierdzie, opłucna, otrzewna
Obwodowy system nerwowy Zęby Układ pokarmowy, oddechowy, migdałki, przytarczyce, tarczyca, grasica
Skóra, włosy, paznokcie Górna część układu moczowego (nerki i moczowody) Dolny odcinek układu moczowego (pęcherz moczowy i cewka moczowa)
Gruczoły łojowe Układ płciowy
Narządy zmysłu Układ krążenia
Błona śluzowa nosa, jamy ustnej i odbytu Komórki krwi
Gruczoły sutkowe Naczynia limfatyczne
------------------------------------------------ --------------------------------------------------------------------------- -----------------------------------------------------------------------

Ryc. 1.7. Echo zarodka widoczne jest jako zagęszczenie ściany pęcherzyka żółtkowego.

Potwierdzeniem „żywej ciąży” jest czynność serca płodu, którą najwcześniej można udokumentować w 26. dniu po zapłodnieniu, kiedy jest możliwość uwidocznienia tętniącej cewy sercowej.

Teoretycznie czynność serca powinna być widoczna w zarodku, który mierzy 2 mm. Jednakże u 5–10% zarodków o długości 2–4 mm nie udaje się jej wykazać, chociaż dalszy rozwój ciąży jest prawidłowy.

Zakłada się, że czynność serca powinna być rutynowo badana u zarodków powyżej 4 mm, co odpowiada 6.+0–6.+5 tygodniowi; w tym czasie pęcherzyk ciążowy osiąga średnicę 13–18 mm. W 1. trymestrze ciąży czynność serca jest różna w poszczególnych tygodniach. W 5. tygodniu jest relatywnie wolna i wynosi 100–115 uderzeń na minutę, później do 9. tygodnia przyspiesza, uzyskując nawet 175 uderzeń na minutę, po czym stopniowo zwalnia do 160–170 uderzeń na minutę .

Przydatność oceny czynności serca płodu we wczesnej ciąży jest różnie postrzegana. Według niektórych autorów czynność serca poniżej 70/min w 5.–6. tygodniu stanowi zły czynnik rokowniczy i jest zapowiedzią śmierci płodu, według innych pomiar czynności serca płodu we wczesnej ciąży ma ograniczoną wartość prognostyczną i nie powinien być brany pod uwagę w rutynowej ocenie rozwoju ciąży.