Psychofarmakologia kliniczna - ebook

AUTORZY

prof. dr hab. n. med. Janusz Rybakowski

Katedra i Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Członek korespondent Polskiej Akademii Nauk

* * *

dr n. med. Katarzyna Bliźniewska-Kowalska

Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Monika Dmitrzak-Węglarz

Katedra Psychiatrii

Zakład Genetyki w Psychiatrii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Dominika Dudek

Katedra Psychiatrii

Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Piotr Gałecki

Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Bogusław Habrat

Polskie Towarzystwo Badań Nad Uzależnieniami

dr hab. n. med. Janusz Heitzman, prof. nadzw.

Klinika Psychiatrii Sądowej

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Jan Jaracz

Katedra i Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Marek Jarema

III Klinika Psychiatryczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr hab. n. med. Jakub Kaźmierski, prof. nadzw.

Katedra Gerontologii

Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. Małgorzata Kossut

Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie

Polska Akademia Nauk

prof. dr hab. n. med. Robert Krysiak

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Marek Krzystanek

Katedra Psychiatrii i Psychoterapii

Klinika Rehabilitacji Psychiatrycznej

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kucharska

Instytut Psychologii

Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie

dr hab. n. med. Piotr Maciejak

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Radosław Magierski

Katedra Gerontologii

Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Sławomir Murawiec

Poradnia Zdrowia Psychicznego Harmonia LuxMed w Warszawie

dr hab. n. med. Artur Pałasz

Katedra Histologii i Embriologii

Zakład Histologii

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr hab. n. med. Joanna Pawlak

Katedra Psychiatrii

Zakład Genetyki w Psychiatrii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Barbara Remberk

Klinika Psychiatrii Dzieci i Młodzieży

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Filip Rybakowski

Katedra i Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec

Katedra i Klinika Psychiatrii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Marcin Siwek, prof. nadzw.

Katedra Psychiatrii

Zakład Zaburzeń Afektywnych

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Słopień

Katedra Psychiatrii

Klinika Psychiatrii Dzieci i Młodzieży

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Tomasz Sobów, prof. nadzw.

Centrum Terapii DIALOG

dr n. med. Tomasz Szafrański

Klinika Psychiatrii

Wydział Medyczny

Uczelnia Łazarskiego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Łukasz Święcicki

II Klinika Psychiatryczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Anna Wasik

Katedra Psychiatrii

Zakład Zaburzeń Afektywnych

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Adam Wichniak

III Klinika Psychiatryczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Aleksandra Wierzbicka

Zakład Neurofizjologii Klinicznej

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr hab. inż., lek. Dariusz Włodarek, prof. nadzw.

Katedra Dietetyki

Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka

Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Marcin Wojnar

Katedra i Klinika Psychiatryczna

Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Krzysztof Wojtasik-Bakalarz

Katedra Psychiatrii

Zakład Zaburzeń Afektywnych

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Tomasz Wolańczyk

Klinika Psychiatrii Wieku Rozwojowego

Warszawski Uniwersytet MedycznyPRZEDMOWA

Oddajemy w ręce P.T. Czytelników książkę pt. Psychofarmakologia kliniczna. Omawiane jest w niej zastosowanie środków farmakologicznych w leczeniu zaburzeń psychicznych. Publikacja została przygotowana przez zespół wybitnych polskich specjalistów, głównie psychiatrów, ale i farmakologów oraz neurobiologów.

Ostatnie kompleksowe opracowanie psychofarmakologii klinicznej w naszym kraju miało miejsce 40 lat temu, a redaktorami dzieła byli profesorowie Wojciech Kostowski i Stanisław Pużyński . Od tej pory w psychofarmakologii klinicznej zadziało się wiele rzeczy. Za najważniejsze w tym względzie można uznać lata 90. ubiegłego wieku, kiedy to nastąpił wielki rozwój nowych generacji leków przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych i normotymicznych.

Autorzy niniejszego opracowania chcieliby, aby zawartość książki jak najlepiej odzwierciedlała rewolucję farmakologiczną trwającą w psychiatrii od ponad 70 lat. Spowodowała ona wielką transformację w leczeniu zaburzeń psychicznych, które obecnie niewiele się różni od stosowanego w innych dziedzinach medycyny. Dzięki rozwojowi psychofarmakologii i obecności niezwykłych leków, których istnienia w pierwszej połowie XX wieku nikt się nie spodziewał, mamy możliwość wielce skutecznej pomocy chorym z licznymi zaburzeniami psychicznymi. Jest to niezwykle gratyfikujące dla lekarza uprawiającego współczesną psychiatrię.

Przejawem podobieństwa do chorób spotykanych w innych dziedzinach medycyny mogłoby być również powszechne zgłaszanie się osób z zaburzeniami psychicznymi do lekarza psychiatry i akceptacja przez nie terapii farmakologicznej. Okazuje się jednak, że nie udało się jeszcze do końca przezwyciężyć negatywnych stereotypów i stygmatyzacji związanych z chorobami psychicznymi, co może stanowić pewną przeszkodę w podjęciu skutecznego leczenia. Pewien sukces w tym zakresie związany z „oswojeniem” depresji czy choroby afektywnej dwubiegunowej osiągnięto dzięki akcjom społecznym i zaangażowaniu chorujących osób powszechnie znanych i popularnych.

Leczenie farmakologiczne zaburzeń psychicznych musi brać pod uwagę kontekst psychospołeczny indywidualnego pacjenta. W niniejszej publikacji aspekt ten uwzględniono poprzez omówienie postępowania psychoterapeutycznego wspomagającego leczenie farmakologiczne. Psychoterapia w istotny sposób wzmacnia skuteczność farmakoterapii, a w niektórych zaburzeniach psychicznych może nawet pełnić podstawową funkcję terapeutyczną. Należy jednak pamiętać, że w większości zaburzeń psychicznych postępowanie psychoterapeutyczne nie jest w stanie zupełnie zastąpić prawidłowo prowadzonego leczenia farmakologicznego.

Niektórzy historycy psychiatrii uważają, że swoją świetność psychofarmakologia ma już za sobą . Rzeczywiście, w dwóch ostatnich dekadach można zaobserwować pewne spowolnienie we wprowadzaniu nowych leków psychotropowych. Ale nowe leki nieustannie się pojawiają, mimo że część z nich nawiązuje do już istniejących i stanowi ich „ulepszenie”. Efektem tego jest systematyczne poszerzanie możliwości optymalnego i spersonalizowanego leczenia zaburzeń psychicznych. Tak więc, pojawiające się pogłoski o upadku psychofarmakologii, parafrazując Marka Twaina, można uważać za „mocno przesadzone”.

W imieniu autorów

Janusz Rybakowski

Piśmiennictwo

Kostowski W., Pużyński S.: Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, I wydanie 1980, II wydanie 1986.

Shorter E.: The rise and fall of the age of psychopharmacology. Oxford University Press, New York 2021.WYKAZ WYBRANYCH AKRONIMÓW

AD (Alzheimer’s disease) – choroba Alzheimera

ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) – zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

AMPA – kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy

APA (American Psychiatric Association) – Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne

ARFID (avoidant restrictive food intake disorder) – zaburzenie unikania lub ograniczania przyjmowania pokarmów

AZA – alkoholowy zespół abstynencyjny

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) – czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego

BED (binge eating disorder) – zespół kompulsywnego jedzenia

BMI (body mass index) – wskaźnik masy ciała

BN (bulimia nervosa) – bulimia psychiczna (syn. żarłoczność psychiczna)

BZD – benzodiazepiny

CBD (cannabidiol) – kannabidiol

CBT (cognitive-behavioral psychotherapy) – psychoterapia poznawczo-behawioralna

CRF (corticotropin-releasing factor; syn. corticotropin-releasing hormone, CRH) – czynnik uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna

ChAD – choroba afektywna dwubiegunowa

CYP450 – cytochrom P450

DLB (dementia with Lewy bodies) – otępienie z ciałami Lewy’ego

DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) – Diagnostyczny i Statystyczny Podręcznik Zaburzeń Psychicznych

DTD (difficult-to-treat depression) – depresja trudna do leczenia

EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków

EPS (extrapyramidal symptoms) – objawy pozapiramidowe

EW – elektrowstrząsy

FDA (Food and Drug Administration) – Agencja Żywności i Leków

GABA (γ-aminobutyric acid) – kwas γ-aminomasłowy

GAD (generalized anxiety disorder) – zespół lęku uogólnionego (uogólnione zaburzenie lękowe)

GSK-3β (glycogen synthase kinase-3β) – syntaza kinazy glikogenu 3β

ICD (International Classification of Diseases) – Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych

JP – jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa, AN)

LAI (long-acting injectable) – iniekcje o przedłużonym działaniu

LN – leki normotymiczne

LPD – leki przeciwdepresyjne

LPP – leki przecipsychotyczne

MAOI (monoamine oxidase inhibitors) – inhibitory monoaminooksydazy

MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) – 3,4-metylenodioksymetamfetamina

MRI (magnetic resonance imaging) – obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

NaSSA (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants) – leki o działaniu noradrenergicznym i specyficznie serotonergicznym

NbN (neuroscience-based nomenclature) – nomenklatura oparta na neuronauce

NDRI (norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors) – inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

NMDA (N-methyl-D-aspartate acid) – kwas N-metylo-D-asparaginowy

NMS (neuroleptic malignant syndrome) – złośliwy zespół neuroleptyczny

NPS – nowe substancje psychoaktywne

NRI (norepinephrine reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny

OCD (obsessive-compulsive disorder) – zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne

PDD (Parkinson’s disease dementia) – otępienie w chorobie Parkinsona

Pgp – glikoproteina P

PTP – Polskie Towarzystwo Psychiatryczne

PTSD (posttraumatic stress disorder) – zespół stresu pourazowego

RIMA (reversible inhibitors of monoamine oxidase A) – inhibitory odwracalne monoaminooksydazy A (MAO-A)

SAD (schizoaffective disorder) – zaburzenia schizoafektywne

SARI (serotonin antagonist and reuptake inhibitors) – antagoniści receptorów serotoninowych i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

SNRI (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors) – inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

SPA – substancja psychoaktywna

SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

SUD (substance use disorder) – zaburzenia używania substancji psychoaktywnych

THC (tetrahydrocannabinol) – tetrahydrokannabinol

TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tricyclic antidepressants, TCA)

TMS (transcranial magnetic stimulation) – przezczaszkowa stymulacja magnetyczna

TRD (treatment-resistant depression) – depresja lekooporna

TRS (treatment-resistant schizophrenia) – schizofrenia lekooporna

WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

ZDN – zaburzenia depresyjne nawracające3
Podstawy neurochemii ośrodkowego układu nerwowego
Piotr Maciejak

1 Wprowadzenie

Nie można ustalić jednej definicji terminu „neurochemia”, ale w sensie opisowym można powiedzieć, że jest to dział neuronauki, który skupia się na procesach chemicznych zachodzących w komórkach nerwowych. Procesy te biorą udział w kontroli szeregu procesów fizjologicznych leżących u podstaw tak fundamentalnych zjawisk, jak: neuroplastyczność, neurogeneza czy różnicowanie fenotypowe komórek układu nerwowego. Możliwie najgłębsze poznanie mechanizmów stojących za procesami neurochemicznymi budzi także pewne nadzieje na lepsze rozumienie oraz odwracanie procesów patologicznych leżących u podstaw dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN), stwarzając możliwość wypracowania efektywnych narzędzi terapeutycznych, w tym farmakologicznych. Jednocześnie trzeba pamiętać, że dotychczasowa historia psychofarmakologii zdaje się wskazywać również na niebagatelną rolę przypadku w poszukiwaniu użytecznych rozwiązań farmakologicznych, pozwalając tym samym na zerwanie z liniowością procesu myślenia i ułatwiając w ten sposób akcelerację poznawczą. Przykładami takich leków mogą być chlorpromazyna, imipramina czy iproniazyd, których pierwotnie planowane zastosowanie było odległe od ich ostatecznych wskazań klinicznych.

Podwaliny współczesnej neurochemii, rozumianej jako analiza interakcji pomiędzy mediatorami chemicznymi (neuroprzekaźnikami) a strukturami receptorowymi, sięgają początku XX wieku, kiedy dzięki badaniom Johna Newporta Langleya i jego studenta Thomasa R. Elliotta rozpoznano reguły rządzące przekazywaniem informacji w obrębie unerwienia współczulnego .

Obecnie wiemy, że mózg ludzki jest jedną z najbardziej złożonych struktur posiadających spoistość funkcjonalną. Składa się z ponad 86 mld neuronów i 85 mld pozostałych komórek niebędących neuronami, zróżnicowanych pod kątem morfologii. Integralność funkcjonalna możliwa jest dzięki komunikacji między tymi złożonymi układami komórkowymi. Odbywa się ona na poziomie przekazywania sygnału elektrycznego ‒ albo bezpośrednio za pomocą synaps elektrycznych lub pośrednio poprzez sygnał chemiczny z wykorzystaniem specyficznych neuroprzekaźników w obrębie synaps chemicznych.

Na poziomie molekularnym synapsa jest fundamentalną jednostką komunikacji neuronalnej, do prawidłowego funkcjonowania której konieczna jest obecność wzajemnie współpracujących neuroprzekaźników, transporterów i receptorów błonowych, kanałów jonowych oraz białek transdukujących sygnał. Patrząc z perspektywy całych sieci neuronalnych, prawidłowe przekazywanie sygnału jest także warunkiem koniecznym do jego integracji, co z kolei pozwala na modulowanie zunifikowanych procesów w obrębie OUN, umożliwiając organizmom odczuwanie, interpretowanie bodźców oraz interakcję ze środowiskiem.

Przy próbie rozumienia całokształtu mechaniki przekazywania sygnałów między komórkami układu nerwowego należy pamiętać, że funkcjonalna „maszyneria” niezbędna do prawidłowej komunikacji opiera się na tzw. synapsie trójdzielnej, w której oprócz dwóch kontaktujących się ze sobą neuronów także astrocyty są niezbędnym elementem prawidłowego zarządzania procesem transdukcji sygnału. Dodatkowo warto wprowadzić rozróżnienie pomiędzy bezpośrednią neurotransmisją a neuromodulacją i neuroregulacją.

> W najprostszym ujęciu, neurotransmisja opiera się na oddziaływaniu uwolnionych neuroprzekaźników, które ostatecznie wywołują zmiany elektrofizjologiczne, określane jako pobudzające lub hamujące potencjały postsynaptyczne. Rolę tę zwykle odgrywają związki o budowie monoamin, aminokwasów lub neuropeptydów. Rolę neurotransmisyjną przypisuje się ponadto mediatorom o charakterze dyfuzyjnym, wśród których wymienia się związki o budowie gazowej, takie jak tlenek węgla (CO), siarkowodór (H₂S) czy tlenek azotu (NO).

> Istnieje też grupa związków, takich jak neurotrofiny, cytokiny, chemokiny, puryny, adenozyna czy adenozynotrifosforan (ATP), które w kontekście przekazywania sygnałów pełnią funkcję neuromodulacyjną, a więc taką, która sprowadza się do modyfikowania odpowiedzi generowanej przez neuroprzekaźniki.

> Mamy również szereg związków o zróżnicowanej budowie chemicznej (np. steroidy krążące w OUN), syntetyzowanych przez różne populacje komórek, którym można przypisać właściwości neuroregulacyjne. Związki te mogą wpływać na pobudliwość tych komórek.

Interesujących danych dotyczących znaczenia i roli neuroprzekaźników dostarczają badania rekonstruujące ewolucję układów nerwowych, które wskazują, że w pewnym zakresie odgrywają one swoją komunikacyjną rolę wśród wszystkich żywych organizmów, mimo iż do osiągania podobnych efektów funkcjonalnych mogą być używane różne zestawy narzędzi molekularnych. Do neuroprzekaźników o najdłuższej historii ewolucyjnej należą m.in. acetylocholina (Ach), serotonina, histamina, dopamina (DA) i kwas γ-aminomasłowy (γ-aminobutyric acid, GABA), przy czym trzeba nadmienić, że istnieją przesłanki, aby sądzić, iż zgrupowania komórek komunikujących się między sobą za pomocą peptydów pojawiły się w ewolucji przed synapsami .

Jak wcześniej wspomniano, w procesie neurotransmisji sygnałów chemicznych kluczową funkcję pełnią receptory, które pozwalają przetworzyć sygnały o tym charakterze w zintegrowaną odpowiedź błony presynaptycznej, postsynaptycznej oraz kolejnych etapów transdukcji sygnału. Uwzględniając fizjologię i budowę molekularną, zasadniczo można wyróżnić dwa rodzaje receptorów:

> jonotropowe ‒ są bezpośrednio odpowiedzialne za przepływy prądów jonowych w poprzek błony komórkowej, indukując powstanie odpowiedzi pobudzającej lub hamującej w neuronach efektorowych;

> metabotropowe ‒ pośrednio wpływają na właściwości bioelektryczne błon komórkowych poprzez aktywację białek wiążących nukleotydy guanidynowe (białek G), uruchamiając kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych, które mogą ostatecznie skutkować indukcją odpowiedzi pobudzających lub hamujących.

Opisując elementy komunikacji synaptycznej w kontekście ich potencjalnego znaczenia dla użyteczności psychofarmakologicznej, trzeba mieć pełną świadomość, że ten poziom analizy może być niewystarczający. Odzwierciedleniem takiej sytuacji jest efektywność kliniczna wybranych grup leków normotymicznych, którym nie można wprost przypisać wspólnego mechanizmu działania na poziomie interakcji neuroprzekaźnik‒receptor. Świadczyć to może także o tym, że wspólnych mechanizmów należy poszukiwać na innych poziomach integracji sygnału, oraz sugeruje, iż poszukiwanie nowych rozwiązań farmakologicznych nie może się ograniczać do prostej interakcji ligand‒receptor.

W jeszcze szerszym ujęciu, ważnym i wciąż trwającym procesem było uświadomienie sobie, że redukcyjna próba interpretacji fizjologii OUN poprzez pryzmat interakcji między dwoma kontaktującymi się komórkami nerwowymi jest dalece niewystarczająca. W świetle współczesnej wiedzy na temat czynności funkcjonalnej sieci neuronalnych wiemy, że podlegają one dodatkowym prawom złożonych systemów sieciowych, które nie są prostą sumą interakcji poszczególnych komórek je budujących. Brak przyjęcia takiej perspektywy może prowadzić do pewnego dyskomfortu poznawczego, kiedy poprzez deficyty klasycznie definiowanych neuroprzekaźników staramy się wyjaśnić złożone zaburzenia funkcji OUN. W tym kontekście współczesny pogląd na rolę neuroprzekaźników dynamicznie ewoluuje i obecnie znacznie przekracza standardową definicję tego pojęcia jako substancji chemicznych biorących udział w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami nerwowymi oraz między komórkami nerwowymi a efektorami (pod postacią mięśni gładkich czy komórek gruczołowych). Na przykład zaobserwowano, że przynajmniej w odniesieniu do niektórych przekaźników mogą one działać bezpośrednio także jako czynniki epigenetyczne .

Poszukując najodpowiedniejszych rozwiązań farmakologicznych, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu chorób OUN, należy mieć na uwadze, że efektorowe działanie poszczególnych neuroprzekaźników należy analizować kompleksowo. Aktywność poszczególnych przekaźników nie ogranicza się wyłącznie do obszaru synaps. W wielu przypadkach można mówić o zjawisku neurotransmisji objętościowej, która pozwala na interakcję neuroprzekaźnik‒receptor również poza obszarem synapsy, zapewniając pobudzenie lub hamowanie toniczne. W efekcie mamy do czynienia z pewną stymulacją toniczną tworzącą kontekst funkcjonalny dla fazowego uwalniania neuroprzekaźnika do szczeliny synapsy. Zbiorcza analiza tych oddziaływań prawdopodobnie pozwoli na lepsze zrozumienie roli poszczególnych przekaźników.

Ponadto nie powinno oceniać się funkcji poszczególnych neuroprzekaźników bez uwzględnienia istniejących oddziaływań z innym przekaźnikami i modulatorami. Jednym z przykładów takiego rodzaju podstawowej interakcji jest wzajemna kontrola poprzez receptory ulokowane na neuronach dla innych układów neuroprzekaźnikowych (heteroreceptory), co pozwala na regulowanie ich wychwytu zwrotnego, syntezy i uwalniania. Może to mieć istotne przełożenie na efekty kliniczne wybranych leków. Jako przykład można przytoczyć odkrycie istotnej regulacji funkcji układu dopaminowego przez presynaptyczne heteroreceptory serotoninowe (5-HT), co ‒ jak się wydaje ‒ może mieć pewne znaczenie dla redukcji działań niepożądanych neuroleptyków atypowych.

Dodatkowo znaczenie poszczególnych neuroprzekaźników dla fizjologii OUN należy oceniać łącznie z innymi mechanizmami regulującymi potencjał elektrochemiczny błon komórkowych, takimi jak aktywność funkcjonalna kanałów jonowych czy wydajność energetyczna mitochondriów, które pośród wielu zadań regulują również stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego, co zwrotnie może modyfikować skład i aktywność receptorową. W szerszym ujęciu mechanizmy te zaangażowane są też w procesy neuroplastyczne, które mogą zmieniać kontekstowo skuteczność interakcji receptor‒ligand. Tego typu mechanizmy regulatorowe mogą rozpoczynać się od najprostszych reakcji związanych z ilością i wrażliwością receptorów, poprzez bardziej kompleksowe zjawiska plastyczności homeostatycznej i metaplastycznej. Dobrym przykładem takiego zjawiska jest skalowanie synaptyczne, kiedy w odpowiedzi na wcześniejsze doświadczenie aktywności sieci dochodzi do przebudowy strukturalno-funkcjonalnej, wpływając na skuteczność odpowiedzi synaptycznej. Z praktycznego punktu widzenia dane te wskazują, że efektywność działania farmakologicznego należy oceniać w kontekście układu dynamicznego, a nie stacjonarnego.

Wspomniana interakcja receptor‒ligand jest też ściśle uzależniona od składu podjednostkowego receptorów, których z kolei zróżnicowana dystrybucja w obrębie OUN powoduje zróżnicowaną odpowiedź w obrębie poszczególnych struktur tego układu ‒ daje to więc nieustającą nadzieję na projektowanie leków o w miarę selektywnym działaniu.

Funkcjonalne znaczenie poszczególnych neuroprzekaźników wynika także z faktu, że wchodzą one w interakcje z różnie ulokowanymi receptorami, nie tylko w odniesieniu do struktur mózgu, ale i do lokalizacji komórkowej. Receptory zgromadzone głównie na zakończeniach dendrytycznych będą modyfikować szeroko rozumiane zjawisko plastyczności synaptycznej. Receptory zlokalizowane na ciele neuronów będą brać udział w modyfikacji syntezy i uwalniania neuroprzekaźników, które to procesy mogą odbywać się w pewnym fizycznym oddaleniu od miejsca ich działania. Natomiast receptory zgromadzone na zakończeniach aksonalno-aksonalnych mogą bezpośrednio wpływać na pobudzanie lub hamownie potencjału czynnościowego.

Biorąc powyższe pod uwagę, można przyjąć, że określone neuroprzekaźniki, ich uwalnianie, wychwyt zwrotny oraz metabolizm pełnią funkcję swoistych „narzędzi” używanych do osiągania nadrzędnych celów narzucanych przez wymogi sieci neuronalnych. Na przykład istnieją dane potwierdzające, że nie można przypisywać stałych funkcjonalnych ról odgrywanych przez określone neuroprzekaźniki. Z takim zjawiskiem mamy do czynienia w przypadku hamującego neuroprzekaźnika GABA, który w okresie rozwojowym OUN pełni funkcję neuroprzekaźnika pobudzającego. Z podobnymi przypadkami możemy mieć do czynienia w sytuacjach, kiedy patologiczna przebudowa adaptacyjna układów neuronalnych sprawia, że oczekiwana odpowiedź farmakologiczna może przybierać odwrotny, paradoksalny skutek. Istnieją także dane przedkliniczne, podkreślające możliwość funkcjonowania populacji zwierząt knock out ‒ pozbawionych syntezy wybranych neuroprzekaźników, np. 5-HT . Zjawisko takie wskazuje na szerokie możliwości adaptacyjne układów neuronalnych, osiągających swoje nadrzędne cele funkcjonalne innymi środkami komunikacyjnymi.

Samo pojęcie agonisty i antagonisty przyjmuje umowną postać w świetle działania związków mających charakter ago-antagonistów, których kierunkowe działanie ‒ pobudzające lub hamujące ‒ zależy od kontekstu funkcjonalnego receptora w danej chwili. Próba naśladowania tradycyjnej roli poszczególnych neuroprzekaźników dodatkowo komplikuje się w świetle wiedzy wskazującej na możliwość syntetyzowania agonistów stronniczych (zjawisko selektywności funkcjonalnej), które ‒ posiadając powinowactwo do miejsca dokowania dla określonych receptorów ‒ wykazują biwalentną możliwość uruchamiania alternatywnych szlaków wewnątrzkomórkowych.

Te wszystkie obserwacje pozwalają zadać pytanie, na ile nasze obecne działania psychofarmakologiczne są w pełni uświadomione, a na ile opieramy się na procesach czarnej skrzynki. Niemniej wydaje się, że z takiej kompleksowej perspektywy powinniśmy patrzeć w trakcie poszukiwania skutecznych leków psychotropowych, mając nadzieję na przełamanie pewnej stagnacji w rozwoju nowych terapii chorób mózgu. Jak dotąd posługujemy się ograniczonym zakresem działań służących przywróceniu fizjologicznych warunków pracy OUN. Gros leków stosowanych aktualnie w leczeniu zaburzeń OUN bazuje na mechanizmie naśladowania obecności lub braku określonego neuroprzekaźnika poprzez:

> stosowanie ich prekursorów;

> łączenie się określonych ligandów z odpowiednimi receptorami (o charakterze agonistów, antagonistów, ago-antagonistów, odwrotnych agonistów, agonistów stronniczych, modulatorów allosterycznych);

> modyfikację procesów ich syntezy, wychwytu zwrotnego oraz metabolizmu.

Trudno jest realnie oszacować rzeczywistą liczbę związków, które pełnią funkcję neuroprzekaźnika, zwłaszcza w sytuacji, kiedy jego definicja zmienia się w czasie. Obecnie znanych jest ponad 100 związków, które podejrzewamy o odgrywanie takiej roli. Tylko na bardzo nieliczną grupę spośród nich, w sposób uświadomiony, wpływamy, projektując leki psychotropowe. Istnieje wiele możliwości ich grupowania, najbardziej intuicyjny podział dotyczy budowy chemicznej (tab. 3.1). W dalszej części rozdziału ten sposób klasyfikacji zostanie zastosowany do prezentacji neuroprzekaźników, co do których mamy największą wiedzę dotyczącą możliwości ich wykorzystania w leczeniu chorób OUN.

Tabela 3.1. Wybrane neuroprzekaźniki pogrupowane pod kątem budowy chemicznej

------------------ -------------------------------------------
Aminokwasy Kwas glutaminowy

Kwas asparginowy

Kwas γ-aminomasłowy (GABA)

Glicyna

D-Seryna

Aminy biogenne Katecholaminy

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Indoloaminy

Serotonina

Histamina

Estry Acetylocholina

Gazy Tlenek azotu (NO)

Tlenek węgla (CO)

Siarkowodór (H₂S)

Lipidy Endokannabinoidy

Anandamid (AEA)

2-Arachidonyloglicerol (2-AG)

Neurosteroidy

Pregnenolon

Dehydroepiandrosteron (DHEA)

Progesteron

Allopregnanolon

Peptydy Endogenne opioidy

Neuropeptyd Y (NPY)

Substancja P

Kortykoliberyna (CRF)

Oreksyna

Somatostatyna

Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP)

Wazopresyna

Oksytocyna

Związki purynowe Adenozyno-5΄-trifosforan (ATP)

Adenozyna

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+)
------------------ -------------------------------------------

2 Neuroprzekaźniki o budowie aminokwasowej

Grupą neuroprzekaźników dominującą w sensie ilościowym w sygnalizacji pomiędzy komórkami OUN są neuroprzekaźniki o budowie aminokwasowej, takie jak kwas glutaminowy (GLU), kwas γ-aminomasłowy (GABA) oraz seryna i glicyna. Stężenia osiągane przez nie są średnio trzy rzędy wyższe od pozostałych neuroprzekaźników, takich jak np. acetylocholina (Ach) czy dopamina (DA), lecz nie tylko ilościowa dominacja determinuje ich szczególne znaczenie dla funkcji OUN. Budowa aminokwasowa powoduje, że należy je postrzegać jako czynniki sprzęgające stan metaboliczny komórek układu nerwowego z rolą czysto sygnalizacyjną. Rozdzielanie tych punktów widzenia często prowadzi do trudności w całościowym opisaniu ich znaczenia dla funkcji OUN. Na przykład GLU, będąc elementem cyklu przemian glutaminian‒glutamina, może pełnić funkcję paliwa energetycznego oraz być jednym z głównych graczy w procesie usuwania cząstek amoniaku. Z tymi procesami wiąże się także jego potencjał do anaplerotycznego uzupełniania zużywalnych elementów cyklu Krebsa. Dodatkowo GLU ma kluczowe znaczenie jako prekursor GABA oraz jako główny gracz biorący udział w utrzymywaniu równowagi wzbudzenia komórek OUN.

Rycina 3.1. Struktura chemiczna kwasu glutaminowego (GLU)

GLU uważany jest za podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający, od którego ilości ściśle zależy cały arsenał działań ‒ od procesów plastycznych w obrębie OUN, aż po działanie neurotoksyczne wynikające z nadmiernego pobudzenia receptorów dla GLU. W pewnym sensie, na drugim funkcjonalnym biegunie znajduje się przekaźnictwo GABA-ergiczne, którego aktywność postrzegana jest jako podstawowy czynnik hamujący aktywność OUN. Oprócz hamowania, transmisja GABA-ergiczna umożliwia w pewnym zakresie wzajemną synchronizację wyładowań grup neuronów oraz powstawanie rytmów oscylacyjnych. W szerszym kontekście hamujące właściwości GABA pozwalają na poprawę stosunku sygnału do szumu podczas pobudzenia wywołanego przez bodźce biologiczne, co jest bardzo istotne dla procesów neuroplastycznych. Powszechne uczestnictwo neuroprzekaźników aminokwasowych w przemianach metabolicznych powoduje, że trudno jest wyodrębnić osobne szlaki neuronalne charakterystyczne wyłącznie dla nich. Mimo to dużą ekspresję receptorów dla GLU można zaobserwować w korze mózgu, zwojach podstawy oraz ciele migdałowatym. W przypadku GABA nasilona obecność została odnotowana w zwojach podstawy, podwzgórzu, istocie szarej okołokomorowej oraz hipokampie, w dalszej kolejności także w korze mózgu, ciele migdałowatymi oraz wzgórzu.

W związku z tym, że zarówno GLU, jak i GABA praktycznie nie przenikają przez barierę krew‒mózg, istnieje konieczność ośrodkowej syntezy tych aminokwasów albo w formie syntezy de novo, albo jako produktów przemiany w cyklu glutaminian‒glutamina. Domeną astrocytów jest aktywność karboksylazy pirogronianowej, enzymu niezbędnego do syntezy szczawiooctanu, który to związek poprzez kolejne etapy przemiany cyklu Krebsa może być przekształcany w α-ketoglutaran, będący bezpośrednim substratem do powstania GLU. GLU w astrocytach jest przekształcany przez syntetazę glutaminy do glutaminy (GLTM). W kolejnym etapie GLTM może być transportowana do neuronów, gdzie ponownie jest przekształcana do GLU za pomocą glutaminazy, enzymu swoiście neuronalnego. W neuronach GLU może podlegać albo magazynowaniu w pęcherzykach synaptycznych z wykorzystaniem transporterów pęcherzykowych (VGLUT1‒3)¹, albo jako substrat energetyczny ulegać metabolizmowi w cyklu Krebsa .

Uwolniony do szczeliny synaptycznej GLU wchodzi w interakcję ze swoistymi receptorami jono- i metabotropowymi oraz podlega wychwytowi zwrotnemu przez wyspecjalizowane transportery dla aminokwasów pobudzających (EAAT1‒5)² znajdujące się zarówno na neuronach, jak i na astrocytach, przy czym główna pula GLU wychwytywana jest przez komórki glejowe.

Rycina 3.2. Struktura chemiczna kwasu γ-aminomasłowego (GABA)

Synteza GABA zachodzi przy udziale dekarboksylazy glutaminianowej (istnieją dwie izoformy GAD₆₅ i GAD₆₇). Enzym ten prowadzi do dekarboksylacji GLU do GABA i jest zlokalizowany głównie w interneuronach GABA-ergicznych. Nowo powstały GABA gromadzi się w pęcherzykach synaptycznych, a proces ten jest funkcjonalnie powiązany z procesami jego syntezy. Uwolniony do szczeliny synaptycznej GABA wchodzi w interakcje ze swoimi receptorami. Wychwyt zwrotny przerywa obecność GABA w szczelinie synaptycznej, powodując zwrotne przemieszczanie się GABA zarówno do presynaptycznych zakończeń nerwowych, jak i do otaczających je komórek glejowych. W wychwycie GABA pośredniczy białko transportera GABA obecne w presynaptycznych zakończeniach nerwowych (GAT1) i otaczających je komórkach glejowych (GAT3)³. Zwrotnie pobrany przez zakończenia nerwowe GABA może zostać ponownie wykorzystany bezpośrednio jako neuroprzekaźnik. Natomiast pula wychwycona przez astrocyty jest metabolizowana do semialdehydu bursztynowego i jako element dalszych przemian cyklu Krebsa przekształca się w GLTM. Glutamina jest następnie przenoszona z powrotem do neuronu, gdzie jest metabolizowana przez glutaminazę do GLU, który ponownie może być przekształcany w GABA. Ten proces wzajemnych, ciągłych przemian określany jest czasem jako cykl GLU‒GABA‒GLTM.

Receptory dla GLU i GABA mają swoją specyfikę polegającą głównie na tym, że stanowią je kompleksy funkcjonalne, pozostające pod wpływem wielu miejsc regulatorowych. Klasycznym przykładem takiego miejsca jest miejsce benzodiazepinowe na receptorze GABAA, którego pobudzenie nasila powinowactwo endogennego GABA do miejsca wiązania oraz zwiększa częstotliwość otwarcia kanału jonowego. W przypadku receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) przykładem miejsca regulatorowego może być miejsce wiązania glicyny, która współuczestniczy w aktywacji tego receptora.

Do tej pory wyodrębniono dwie klasy receptorów dla GLU: receptory jonotropowe, będące kanałami kationowymi oraz receptory metabotropowe. Receptory jonotropowe ze względu na selektywne powinowactwo dla określonych ligandów zostały podzielone na receptory: N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), kwasu α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) i kainowe.

> Receptory NMDA zbudowane są z dwóch podjednostek (NR1 i NR2), z których każda może występować w różnych izoformach, dając w ten sposób początek różnym strukturalnie receptorom dla GLU. Funkcjonalne znaczenie tych różnych typów receptorów nie jest obecnie w pełni jasne.

> Podjednostki receptorów AMPA i kainowych określane są z kolei odpowiednio jako mGlu1‒7 i KA1,2.

Istotna jest charakterystyka elektrofizjologiczna tych receptorów. W przypadku receptora NMDA do jego aktywacji niezbędna jest koincydencja zdarzeń polegająca na spełnieniu dwóch warunków. Po pierwsze, konieczne jest przyłączenie się GLU do miejsca wiązania na receptorze oraz lokalna depolaryzacja błony komórkowej, przede wszystkim w wyniku pobudzenia receptorów AMPA, które aktywują się z większą łatwością. Otwarcie kanału budującego receptor NMDA daje sposobność do przemieszczania się jonów Na+, K+, a w szczególności Ca2+ zgodnie z gradientem stężeń.

Opisywane właściwości receptora NMDA decydują, że jest on centralnym elementem zaangażowanym w procesy długotrwałej potencjalizacji i depresji synaptycznej (long-term potentiation/long-term depression, LTP/LTD), czyli procesów będących biologicznymi surogatami śladów pamięciowych, a w szerszym sensie ‒ przykładem procesów neuroplastycznych. Dynamika zmian stężenia Ca2+ wewnątrzkomórkowego w odpowiedzi na aktywację receptora NMDA decyduje, czy będzie dochodziło do torowania, czy też hamowania sygnału w pobudzanej synapsie. W największym uproszczeniu można powiedzieć, że szybkie narastanie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ będzie promowało uruchomienie kaskady nasilającej aktywność kinazy białkowej II zależnej od Ca2+/kalmoduliny (CaMKII)⁴, co będzie się przekładało się na wzrost wrażliwości i ilości receptorów AMPA. W konsekwencji promowanie sygnału synaptycznego będzie występowało już w obecności niższego presynaptycznego wzbudzenia wejściowego. W sytuacji przeciwnej, kiedy dynamika wzrostu Ca2+ jest niższa, dochodzi do aktywacji układu fosfataz, prowadząc do sytuacji odwrotnej do opisanej powyżej. Te przedstawione w uproszczeniu mechanizmy leżą u podstaw najbardziej fundamentalnych zasad rządzących procesami plastyczności synaptycznej, a które są krytyczne zarówno dla przebiegu procesów fizjologicznych, jak i patofizjologicznych obserwowanych np. w przebiegu epileptogenezy czy uzależnień. Trzeba jednak mieć świadomość, że ten rodzaj plastyczności jest tylko jednym z procesów trwałej przebudowy funkcjonalno-strukturalnej na poziomie synapsy. Sieci neuronalne wypracowały dodatkowe zasady regulacji sygnałów istotnych biologicznie, takie jak plastyczność homeostatyczna czy metaplastyczna, które optymalizują przetwarzanie dużej liczby sygnałów przy najniższym koszcie energetycznym.

W związku z istotnym znaczeniem receptora NMDA dla procesów plastycznych kluczowe są czynniki, które modyfikują jego efektywność. Pozytywnymi modulatorami receptora NMDA są wspomniana wcześniej glicyna, a także uwalniana z astrocytów D-seryna. Modulatorami o podobnym charakterze są związki działające poprzez miejsce poliaminowe ‒ spermina i spermidyna. Z kolei antagonistami receptora NMDA są: w miejscu wiązania GLU ‒ AP5 (kwas 2-amino-5-fosfopentanowy), a miejsca glicynowego ‒ 7-chlorokynurenina i 5,7-dichlorokynurenina. Kanał jonowy receptora NMDA jest blokowany przez anestetyki dysocjacyjne: fencyklidynę i ketaminę. Środek przeciwdrgawkowy ‒ dizocylpina (MK-801) ‒ jest częściowym antagonistą miejsca fencyklidynowego. Z receptorem NMDA związane są również specyficzne miejsca dla kationów dwuwartościowych, a mianowicie zależne od napięcia miejsce magnezowe oraz hamujące miejsce cynkowe.

Ważne miejsce w modulacji aktywności układu glutaminianergicznego zajmują metabolity szlaku kynureninowego. Jest to podstawowy szlak katabolizmu egzogennego aminokwasu tryptofanu (TRP), którego wybranym produktem przemian, obok serotoniny (5-HT), pozostaje m.in. kwas chinolinowy, będący silnym agonistą receptora NMDA o silnych właściwościach neurotoksycznych. Jego podwyższone stężenia obserwowane są w przebiegu niektórych chorób OUN, np. w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s disease) czy w chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD). Odwrotny efekt, neuroprotekcyjny, można przypisać innemu metabolitowi tego szlaku ‒ kwasowi kynureninowemu (kynurenic acid, KYNA). Znaczenie szlaku kynureninowego jest istotne z punktu widzenia poszukiwania nowych rozwiązań farmakologicznych, ponieważ wiąże on ze sobą aktywność 5-HT, GLU oraz stan układu immunologicznego organizmu.

W związku z udowodnionym zaangażowaniem układu glutaminianergicznego w przebieg napadu drgawek, neurodegeneracji, zaburzeń psychotycznych oraz neurotoksyczności związanej z niedotleniem, naturalne było poszukiwanie możliwości wykorzystania potencjału farmakologicznego tkwiącego w modyfikacji receptora NMDA. Niestety, istnieje wiele przeszkód, związanych głównie z wywoływaniem działań niepożądanych kandydatów na leki (jak np. działania dysocjacyjne i psychozomimetyczne antagonistów NMDA), co pomimo dużego potencjału przekłada się na niewielkie praktyczne wykorzystanie tego mechanizmu (np. przez memantynę). W ostatnim czasie obserwacje dotyczące szybkiego działania przeciwdepresyjnego ketaminy (antagonista NMDA) budzą duże nadzieje na rozwinięcie tego kierunku badawczego. Istnieją dane doświadczalne sugerujące, że zmniejszenie aktywności receptorów NMDA przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności receptorów AMPA może częściowo wyjaśniać ten efekt.

Dane doświadczalne wskazują, że pozytywna modulacja tzw. miejsca niewrażliwego na strychninę receptora NMDA może odbywać się także przy udziale aminokwasu glicyny. Działanie to prowadzi do zwiększenia szybkości, z jaką receptory NMDA powracają do stanu po desensytyzacji wywołanej przedłużającą się jego aktywacją. Glicynie przypisuje się ponadto rolę neuroprzekaźnika hamującego w móżdżku i rdzeniu kręgowym. Receptory glicyny odgrywają istotną rolę w przetwarzaniu bodźców czuciowych, percepcji bólu oraz kontroli motorycznej.

Rycina 3.3. Struktura chemiczna glicyny

Oprócz działania na receptory jonotropowe, GLU modyfikuje funkcję OUN także poprzez wpływ na receptory o charakterze metabotropowym, a więc takie, dla których sygnał pomiędzy receptorem a przekaźnikami wewnątrzkomórkowymi odbywa się przy udziale białka G. Zmiany konformacyjne w wyniku przyłączenia liganda, w tym przypadku GLU, prowadzą do dysocjacji podjednostki α białka G, indukowanej hydrolizą guanozynotrifosforanu (GTP) do guanozynodifosforanu (GDP), czego efektem jest aktywacja kaskady sygnałowej związanej z kinazą białkową C (protein kinase C, PKC) i uwolnienie Ca2+ z siateczki endoplazmatycznej (głównego obok mitochondriów rezerwuaru Ca2+).

Do tej pory rozpoznano trzy grupy receptorów metabotropowych dla GLU:

> grupę I (mGluR₁, mGluR₅) tworzą receptory, których pobudzenie wiąże się z depolaryzacją błony postsynaptycznej i wzrostem aktywności neuronalnej;

> grupy II (mGluR₂, mGluR₃) oraz III (mGluR₄, mGluR6, mGluR₇, mGluR₈) ‒ receptory tych grup zlokalizowane są przede wszystkim w obszarze błony presynaptycznej, a ich pobudzenie hamuje uwalnianie różnych neuroprzekaźników.

W tym miejscu warto dodać, że obecność tego typu receptorów odnotowuje się również w obszarze perisynaptycznym, a więc poza bezpośrednim obszarem synapsy .

W przypadku GABA rola neurotransmisyjna także jest realizowana poprzez wpływ na receptory jonotropowe GABAA oraz receptory metabotropowe GABAB. Aktywacja receptora GABAA skutkuje nasileniem prądu chlorkowego (Cl‒), który ‒ przemieszczając się zgodnie z gradientem stężeń do wnętrza komórki ‒ prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej, indukując hamujące potencjały postsynaptyczne. Omawiany receptor jest pentamerem złożonym z trzech głównych podjednostek (α, β i γ), których kombinacja determinuje istnienie wielu podtypów receptora GABAA i zróżnicowane właściwości elektrofizjologiczne oraz farmakologiczne.

Różnice w regulacji, liczebności i lokalizacji podtypów receptorów GABAA umożliwiają bardzo precyzyjną modulację i dużą różnorodność odpowiedzi na sygnały GABA w całym mózgu. Różnorodność podjednostek jest dodatkowo zwiększana przez alternatywne składanie (splicing) podjednostek. Główna izoforma receptora składa się z dwóch podjednostek α₁, dwóch β₂ i jednej γ₂. Chociaż receptory GABAA znajdują się w całym ośrodkowym układzie nerwowym, to ich podjednostkowa dystrybucja w różnych obszarach mózgu może być zróżnicowana. Pojedynczy neuron może wykazywać jednoczesną ekspresję kilku podtypów receptorów GABAA. Dlatego poszukiwania farmakologiczne skupiają się na wskazaniu cząsteczek oddziałujących selektywnie na specyficzny podtyp receptora GABAA, optymalizując w ten sposób efekt terapeutyczny oraz zmniejszając ryzyko wystąpienia niespecyficznych działań niepożądanych. Przykładami takiego typu leków mogą być, w pewnym zakresie, efektywne wobec podjednostki α₁ leki nasenne typu zolpidem.

Receptory GABAA są celem działania benzodiazepin, barbituranów, alkoholu oraz środków znieczulających. Agoniści GABA są powszechnie stosowani jako leki przeciwdrgawkowe, uspokajające i anksjolityczne. Przy czym podstawową wadą niektórych z nich, w tym benzodiazepin i barbituranów, jest możliwość hamowania ośrodka oddechowego i wysoki potencjał uzależniający. Analogi GABA (pregabalina, gabapentyna) stosuje się jako leki przeciwdrgawkowe, anksjolityczne i przeciwbólowe (w bólu neuropatycznym). Przeciwne efekty wywoływać mogą antagoniści receptorów GABA, np. pikrotoksyna lub bikukulina, znajdujący zastosowanie w badaniach przedklinicznych jako związki prodrgawkowe i pobudzające.

Modulacja czynnościowa receptora GABAA przez endogenne ligandy stanowi ważne i nie do końca opisane źródło regulacji funkcji tego receptora. Wykazano, że właściwości endogennych regulatorów tego receptora wykazują niektóre neurosteroidy, a więc związki steroidowe syntetyzowane de novo w układzie nerwowym. Należą do nich np. metabolity progesteronu oraz deoksykortykosteronu, które allosterycznie zmieniają funkcję receptorów GABAA.

Receptor GABAB jest receptorem należącym do białek sprzężonych z białkiem G. Receptory składające się z podjednostek GABAB1 i GABAB2 są zaliczane do powolnych inhibitorów synaptycznych. Lokalizacja receptorów GABAB jest zarówno pre-, jak i postsynaptyczna. Po związaniu się GABA z receptorem następuje wzrost przewodnictwa jonów K+ i zwrotne hamowanie uwalniania głównie GABA. Z kolei pobudzenie receptorów postsynaptycznych prowadzi do hiperpolaryzacji błony neuronu i zahamowania neurotransmisji. Receptory GABAB najobficiej występują we wzgórzu i korze mózgowej. Związki o charakterze agonistycznym wobec receptora GABAB, takie jak baklofen, hydroksymaślan sodu (γ-hydroxybutyrate, GHB) oraz np. propofol, znajdują zastosowanie kolejno jako środki zwiotczające mięśnie w przebiegu spastyczności, w leczeniu narkolepsji oraz w indukcji i podtrzymywaniu znieczulenia ogólnego .