Rak endometrium - ebook

AUTORZY

Dr hab. n. med.

Sebastian Szubert

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Katedra Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med.

Błażej Nowakowski

Wielkopolskie Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie w Poznaniu

Oddział Ginekologii Operacyjnej, Onkologicznej i Endoskopowej

II Klinika Położnictwa i Ginekologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Prof. dr hab. n. med.

Łukasz Wicherek

II Klinika Położnictwa i Ginekologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Dr n. med.

Michał Płachta

Oddział Radioterapii i Onkologii Ginekologicznej

Wielkopolskie Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med.

Andrzej Roszak

Katedra i Zakład Elektroradiologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med.

Ewa Nowak-Markwitz

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Katedra Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w PoznaniuPRZEDMOWA

Nowotwory narządów płciowych kobiety stanowią skomplikowaną grupę chorób z uwagi na kompleksowy charakter ich leczenia. Wśród nich rak endometrium jest obecnie najczęściej rejestrowanym nowotworem złośliwym, co jeszcze bardziej uwydatnia potrzebę starań, aby jego leczenie było adekwatne do dzisiejszego stanu wiedzy. Nieustanny rozwój nauki, technologii oraz prowadzone badania stwarzają dynamiczny panel możliwości leczenia raka endometrium, który musi jednak docierać do wszystkich lekarzy opiekujących się pacjentkami z tą chorobą nowotworową. Każdy ginekolog, onkolog kliniczny i radioterapeuta biorący udział w leczeniu raka endometrium powinien, poza szczegółową wiedzą w swojej specjalizacji, znać potrzeby i możliwości leczenie raka endometrium jako całości choroby.

Wyniki leczenia raka endometrium nie są satysfakcjonujące. Wbrew pozorom niepowodzenia terapii często dotyczą również pacjentek posiadających szanse na pełne wyleczenie. Problem niedoszacowania lub przeszacowania ryzyka związanego z chorobą pojawia się na każdym etapie leczenia. Jednym z celów autorów tej książki było wskazanie wspomnianych etapów, gdzie ryzyko niedoszacowania niebezpieczeństwa i błędnego postępowania jest szczególnie wysokie. Tylko prawidłowa diagnostyka i optymalny plan leczenia oparty na współczesnych osiągnięciach wiedzy, profesjonalne standardy i doświadczenie dają nam szansę na uzyskanie dobrostanu pacjenta najlepszego z możliwych.

Niniejsze opracowanie stanowi zwarty, ale zarazem szczegółowy, przekaz wiedzy na temat diagnozowania i leczenia chorych z rakiem endometrium na każdym etapie choroby nowotworowej. Ma ułatwić lekarzom praktykom szybki i łatwy dostęp do potrzebnej wiedzy, która często ginie wśród gąszczu doniesień naukowych i czasem niespójnych informacji.

Książka jest kierowana zarówno do lekarzy specjalistów zajmującym się na co dzień leczeniem raka endometrium, jak i lekarzy rezydentów oraz wszystkich zainteresowanych, którzy sprawują opiekę nad pacjentką z chorobą nowotworową.

Autorzy2
ETIOPATOGENEZA RAKA ENDOMETRIUM

Kliniczny podział raków endometrium (endometrial cancer, EC) według Bokhmana wyróżnia dwa typu nowotworów (typ I i typ II), które różnią się przebiegiem klinicznym, rokowaniem i także patogenezą . Współcześnie, wraz z rozwojem wiedzy na temat molekularnych zmian w rakach endometrium, wspomniany podział utracił znaczenie kliniczne. Jednakże, jest on dobrym punktem wyjścia do rozważań na temat patogenezy raka endometrium.

Typ I raka endometrium

Typ I EC obejmuje nowotwory endometrioidne low grade (G1/G2), które rozwijają się na podłożu rozrostów endometrium.

Niezrównoważona gestagenami stymulacja endometrium przez estrogeny doprowadza do jego nasilonej proliferacji, w której obserwuje się rozrost gruczołów kosztem podścieliska. Stymulowana estrogenami proliferacja komórek endometrium jest uważana za podstawową przyczynę rozwoju EC typu I.

Dotychczas zidentyfikowano wiele czynników odpowiedzialnych za względny hiperestrogenizm, który jest przyczyną stymulacji podziałów komórek endometrium. Najważniejszym czynnikiem odpowiedzialnym za wysokie stężenia estrogenów jest otyłość. Między innymi w komórkach tkanki tłuszczowej (adipocytach, preadipocytach i komórkach macierzystych) obecny jest enzym aromataza, którego rola polega na konwersji androgenów do estrogenów. Aktywność enzymu koreluje z nasileniem otyłości . Ponadto, wraz ze wzrostem objętości tkanki tłuszczowej spada poziom globuliny wiążącej hormony płciowe (sex hormone-binding globulin – SHBG). Tym samym, wzrasta pula wolnych, biologicznie aktywnych estrogenów . Inne czynniki ryzyka EC, też związane głównie z hiperestrogenizmem, przedstawiono w rozdziale 1.

Estrogeny działają poprzez dwa receptory jądrowe (ER-alfa i ER-beta). Związanie estrogenów z ich receptorami aktywuje szereg genów odpowiedzialnych za stymulowanie podziałów komórek endometrium. Jednakże estrogeny nie są jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za proliferację komórek endometrium. Wykazano, że proliferacja może być również stymulowana przez związanie insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) z jego właściwym receptorem (IGF1R). ER-alfa i IGF1R działają synergistycznie. Wskutek interakcji obu receptorów dochodzi do jeszcze silniejszej stymulacji podziałów komórkowych w endometrium .

W wyniku nadmiernej stymulacji endometrium przez estrogeny, w pierwszym etapie przemian w obrębie endometrium rozwija się (łagodny) rozrost endometrium bez atypii (endometrial hyperplasia without atypia). W wieloletnich badaniach wykazano, że ryzyko rozwoju raka w przypadku rozrostu endometrium bez atypii jest bardzo niskie. Natomiast gdy w obrębie rozrostu pojawia się atypia (atypical endometrial hyperplasia – AEH), ryzyko rozwoju EC jest wielokrotnie większe. Podstawowa różnica między rozrostem bez atypii a rozrostem z atypią polega na tym, że ten pierwszy to wynik nasilonej proliferacji prawidłowych komórek endometrium, natomiast drugi jest monoklonalnym rozrostem komórki z mutacjami w obrębie genomu predysponującymi do rozwoju raka .

Sanderson i współpracownicy, na podstawie przeglądu literatury, wyróżnili szereg genów, których mutacje zachodzą na wczesnym etapie rozwoju AEH i EC . Najczęstsze mutacje rozpoznawane w AEH to te w obrębie genów PAX2 (81,1%), PTEN (50,5%), CTNNB1 (47,7%) oraz ARID1A (25%). Mutacje w p53 występują bardzo rzadko (2,7%) .

Mutacja genu PAX2 należy do najczęściej obserwowanych w toku rozwoju EC typu I. Białko Pax2, będące produktem genu PAX2, odgrywa rolę w regulacji cyklu komórkowego i apoptozie. Z uwagi na swoją funkcję Pax2 jest uważany w raku endometrium za ważny protoonkogen . Mutacje genu PAX2 powodują utratę immunoreaktywności białka Pax2 w badaniu immunohistochemicznym. Dzięki tym właściwościom białko Pax2 może być wykorzystywane do diagnostyki immunohistochemicznej AEH .

Gen PTEN (phosphatase and tensin homologue) jest genem supresorowym. To jeden z najważniejszych genów odpowiedzialnych za rozwój raka endometrioidnego low grade. Myszy z inaktywowanym genem PTEN rozwijają EC w 20% . W warunkach prawidłowych białko PTEN hamuje cykl komórkowych. Utrata funkcji genu PTEN wyłącza efekt supresyjny białka PTEN. W rezultacie dochodzi do nasilenia proliferacji komórek endometrium przez aktywację szlaku przekazywania sygnałów PI3K/Akt/mTOR . Mutter i współautorzy wykazali występowanie w prawidłowym endometrium ognisk komórek pozbawionych ekspresji PTEN (białka i genu), które mogą być punktem wyjścia dla rozwoju AEH i EC . Wrodzone mutacje genu PTEN są odpowiedzialne za rozwój zespołu Cowdena – choroby związanej z występowaniem licznych guzów o charakterze hamartoma. W zespole Cowdena życiowe ryzyko rozwoju EC jest oceniane na 5–10% .

Kolejnym czynnikiem biorącym udział w rozwoju EC jest białko AT-rich interactive domain-containing 1A (ARID1A). Białko to, produkt genu supresorowego ARID1A, odgrywa ważną rolę w regulacji cyklu komórkowego, różnicowaniu komórek i naprawie DNA. Mao i współautorzy wykazali progresywną utratę ekspresji ARID1A wraz z rozwojem raka endometrium. W badaniu ekspresję ARID1A wykazano we wszystkich przypadkach prawidłowego endometrium, natomiast w AEH, EC low-grade i high-grade wykazano utratę ekspresji ARID1A odpowiednio w 16%, 25% i 44% . Ayhan i współautorzy wykazali, że utrata ekspresji ARID1A i PTEN skutkuje silniejszą proliferacją komórek AEH w porównaniu z izolowaną utratą jednego z białek .

Beta-katenina jest białkiem kodowanym przez gen CTNNB1. Jest to kolejny gen, którego mutacje stwierdzane są na wczesnym etapie karcynogenezy endometrium. Beta-katenina jest białkiem pełniącym funkcję wewnątrzkomórkowego przekaźnika sygnałów w szlaku zależnym od Wnt. Ponadto, beta-katenina w kompleksie z e-kadheryną odpowiada za adhezję międzykomórkową. Nieprawidłowa aktywacja szlaku Wnt/beta-katenina powoduje ekspresję wielu onkogenów, w tym c-Mc, cykliny-D1 oraz Axin-2, doprowadzając do nasilonej proliferacji komórek . W badaniu Norimatsu i współpracowników wykazano nieprawidłową ekspresję beta-kateniny w 26% przypadków AEH, natomiast w prawidłowym endometrium nie wykazano ekspresji tego białka . Podobnie, Xiong i współautorzy obserwowali nieprawidłową ekspresję beta-kateniny w 10%, 50% i 67% przypadków rozrostu endometrium bez atypii, AEH i EC .

W 2013 roku, na podstawie analizy „genomu raka” w ramach projektu The Cancer Genome Atlas (TCGA), wyróżniono 4 typy molekularne EC, różniące się pod względem genetycznym, ale również rokowaniem. Wspomniane typy molekularne to: 1) wariant POLE ultramutated (POLEmut), 2) wariant MSI (misrosatelite instability), 3) wariant o „małej liczbie kopii” oraz 4) wariant o „dużej liczbie kopii” . Nie jest jasne, na którym etapie rozwoju raka dochodzi do różnicowania się w jeden z wymienionych typów molekularnych. Prawdopodobnie do różnicowania się nowotworów na podtypy molekularne dochodzi nie na etapie AEH, tylko później . W pracy Missaoui i współautorów wykazano utratę ekspresji białek układu naprawy niesparowanych zasad (mismatch-repair – MMR) tylko w 7% przypadków AEH. Dla porównania, MMRd (mismatch repair deficiency) stwierdza się w 20–30% EC .

Propozycję modelu rozwoju raka endometrium na podłożu rozrostów endometrium podsumowano na rycinie 2.1 .

Hiperestrogenizm nie jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój EC. Nadmiar estrogenów wynika głównie z otyłości. Jednak u pacjentek otyłych obserwuje się wiele zaburzeń metabolicznych, w których dochodzi do aktywacji szeregu szlaków odpowiedzialnych za kancerogenezę.

RYCINA 2.1.

Model rozwoju raka endometrium na podłożu rozrostów endometrium

W surowicy krwi pacjentek chorych na cukrzycę typu II występują wysokie stężenia insuliny i IGF1 oraz glukozy. IGF1 poprzez IGF1R aktywuje istotne z punktu widzenia rozwoju nowotworów szlaki przekazywania sygnałów: MAPK, AMPK oraz PI3K/AKT/mTOR. Odpowiadają one za proliferację komórek, inwazje, uniknięcie apoptozy i oporność na chemioterapię .Hiperglikemia sprzyja rozwojowi i progresji EC w wielu mechanizmach. Między innymi przez aktywację czynnika STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) – czynnika transkrypcyjnego, którego rola w rozwoju wielu nowotworów została potwierdzona . STAT3 powoduje m.in. nasilenie proliferacji komórek, ucieczkę przed apoptozą, inwazję i migrację komórek, tworzenie przerzutów i angiogenezę .

Obecnie tkanka tłuszczowa rozpatrywana jest jako skomplikowany narząd endokrynny. Wydziela adipokiny – aktywne metabolicznie substancje wykazujące działanie autokrynne, parakrynne i endokrynne. Z punktu widzenia onkologicznego najważniejsze adipokiny tkanki tłuszczowej to: leptyna, interleukina-6 i 8, czynnik martwicy guzów alfa (tumor necrosis factor alfa – TNF-alfa) i IGF1. Są to czynniki o właściwościach prozapalnych, odpowiedzialne m.in. za rozwój stanu zapalnego i insulinooporności. Ponadto, leptyna i TNF-alfa oddziałują bezpośrednio na komórki endometrium, nasilając ich proliferację . Stan prozapalny towarzyszący otyłości i cukrzycy sprzyja mutacjom genetycznym i rozwojowi raka. Ponadto wykazano również, że metabolity estrogenów mogą reagować z DNA, prowadząc do dwuniciowych pęknięć DNA. W rezultacie rozwija się niestabilność genetyczna leżąca u podstawy nowotworzenia .

Udział zaburzeń metabolicznych obserwowanych u pacjentek otyłych i związek tych zaburzeń z rozwojem EC podsumowano na rycinie 2.2.

RYCINA 2.2.

Udział zaburzeń metabolicznych obserwowanych u pacjentek otyłych i związek tych zaburzeń z rozwojem raka endometrium

Typ II raka endometrium

Typ II raka endometrium pod względem histologicznym obejmuje raka surowiczego, jasnokomórkowego, endometrioidnego G3, raka niezróżnicowanego, mięsakoraka i nowotwory mieszane. W przeszłości sądzono, że EC typu II rozwijają się w obrębie atroficznego endometrium. Jednak nowe badania tego nie potwierdzają. W badaniu Zhenga i zespołu, w przypadku 40% surowiczego EC (serous endometrial carcinoma – SEC) rozpoznawano endometrium proliferacyjne lub hipertroficzne .

Za najbardziej charakterystyczne zaburzenie genetyczne w rakach typu II uznawana jest mutacja genu TP53, obecna w 75–100% przypadków . Wśród innych mutacji, często obserwowanych w tych nowotworach, należy wymienić mutację genu receptora HER2 stwierdzaną w 25–30% przypadków, mutacje genu e-kadheryny (62%) oraz claudin 3 i 4 (40–80%) . W rakach endometrium typu II stwierdza się niską ekspresję receptorów dla estrogenów i gestagenów, dlatego też nie ma danych świadczących o hormonalnej etiologii tego rodzaju nowotworów. Głównym czynnikiem ryzyka raków endometrium typu II jest wiek. Dlatego przyczyn rozwoju EC należy upatrywać w zwiększonej liczbie mutacji somatycznych gromadzonych wraz z wiekiem.

Poznanie patogenezy raków endometrium typu II jest trudne z uwagi na fakt, że nie zidentyfikowano zmian prekursorowych dla tego rodzaju nowotworów. W przeszłości serous intraepithelial endometrial carcinoma (SEIC) był uznawany za zmianę prekursorową dla SEC. Jednak w licznych doniesieniach wykazano, że chociaż zmiana w endometrium jest ograniczona do błony śluzowej, to obserwowane są przerzuty odległe (patrz rozdz. 3). To główny powód, dla którego SEIC nie może być uznany za zmianę prekursorową SEC. Współcześnie SEIC uznaje się za wczesną formę SEC . Dlatego też w badaniach skupiono się na poszukiwaniu zmian poprzedzających rozwój SEIC/SEC, które byłyby pomostem między prawidłowym endometrium a nimi.

Zheng i współautorzy zaproponowali model rozwoju SEC . Według przedstawionej teorii, pierwszym elementem mogącym zapowiadać jego rozwój jest wysoka ekspresja białka p53 w komórkach endometrium, związana głównie z mutacją genu TP53. Ten moment jest wykrywalny tylko za pomocą badań immunohistochemicznych. W rutynowym badaniu histopatologicznym nabłonek endometrium nie wykazuje wówczas nieprawidłowości, natomiast przy wykorzystaniu badania immunohistochemicznego wykrywa się tzw. sygnaturę p53 (p53 signature). Następnie, wskutek kumulacji nowych mutacji genetycznych rozwija się endometrial glandular dysplasia (EmGD). Są to ogniska o średnicy ok. 1 mm zbudowane z komórek z umiarkowaną atypią. EmGD składają się zwykle z 1–2 warstw komórek o zaburzonej architektonice. Rzadziej, komórki w obrębie EmGD mogą tworzyć struktury brodawkowate. Pod względem genetycznym na tym etapie rozpoznawane są mutacje w obrębie innych genów związanych z rozwojem SEC, głównie: HER2, BRCA, Nrf2 oraz mutacje w obrębie genów kodujących białka regulujące adhezje i migracje komórek (e-kadheryny, claudin 3 i 4). EmGD spełnia kryteria pozwalające uznać to za stan przednowotworowy dla SEC: wykazuje pośredni stan atypii komórkowej pomiędzy komórkami prawidłowymi a SEIC/SEC; opisano progresję zmian molekularnych pomiędzy nabłonkiem prawidłowym a SEIC/SEC oraz wykazano w obserwacjach klinicznych występowanie EmGD przed rozwojem SEIC/SEC.

W obrębie EmGD stwierdza się wysoki odsetek ekspresji receptorów dla estrogenów i progesteronu (60–95%). Dopiero w kolejnym etapie, gdy rozwijają się SEIC i SEC, obserwujemy spadek ekspresji receptorów dla hormonów steroidowych.

Model rozwoju SEC opisany przez Zhenga i współautorów podsumowano na rycinie 2.3. Z pewnością jest to model ciekawy. Należy mieć jednak na uwadze fakt, że nie został on jeszcze wystarczająco zweryfikowany.

RYCINA 2.3.

Model rozwoju SEC

Piśmiennictwo

1. Bokhman, J.V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983; 15: 10–17, https://doi.org/10.1016/0090-8258(83)90111-7.

2. Mair K.M., Gaw R., MacLean M.R. Obesity, estrogens and adipose tissue dysfunction – implications forpulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2020; 10: 1–21, https://doi.org/10.1177/2045894020952023.

3. Onstad M.A., Schmandt R.E., Lu K.H. Addressing the role of obesity in endometrial cancer risk, prevention, and treatment. J Clin Oncol. 2016; 34: 4225, https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.4638.

4. Yu Z., Gao W., Jiang E. i wsp. Interaction between IGF-IR and ER induced by E2 and IGF-I. PLoS One. 2013; 8: e62642, https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0062642.

5. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): Will it bring order to chaos? Gynecol Oncol. 2000; 76: 287–290, https://doi.org/10.1006/GYNO.1999.5580.

6. Sanderson P.A., Critchley H.O.D., Williams A.R.W. i wsp. New concepts for an old problem: The diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017; 23: 232–254, https://doi.org/10.1093/HUMUPD/DMW042.

7. Aguilar M., Chen H., Rivera-Colon G. i wsp. Reliable identification of endometrial precancers through combined Pax2, β-Catenin, and Pten immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2022;46:404. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000001810.

8. Mao T.L., Ardighieri L., Ayhan A. i wsp. Loss of ARID1A Expression correlates with stages of tumor progression in uterine endometrioid carcinoma. Am J Surg Pathol. 2013; 37: 1342, https://doi.org/10.1097/PAS.0B013E3182889DC3.

9. Robson E.J.D., He S.J., Eccles M.R. A PANorama of PAX genes in cancer and development. Nat Rev Cancer. 2006; 6: 52–62, https://doi.org/10.1038/NRC1778.

10. Quick C.M., Laury A.R., Monte N.M., Mutter G.L. Utility of PAX2 as a marker for diagnosis of endometrial intraepithelial neoplasia. Am J Clin Pathol. 2012; 138: 678–684, https://doi.org/10.1309/AJCP8OMLT7KDWLMF.

11. Stambolic V., Tsao M.S., Macpherson D. i wsp. High incidence of breast and endometrial neoplasia resembling human Cowden syndrome in pten(+/–) mice. Cancer Res. 2000; 60: 3605–3611,

12. Daikoku T., Hirota Y., Tranguch S. i wsp. Conditional loss of uterine Pten unfailingly and rapidly induces endometrial cancer in mice. Cancer Res. 2008; 68: 5619–5627, https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-1274.

13. Mutter G.L., Lin M.C., Fitzgerald J.T. i wsp. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 924–931, https://doi.org/10.1093/jnci/92.11.924.

14. Pilarski R. Cowden syndrome: A critical review of the clinical literature. J Genet Couns. 2009; 18: 13–27, https://doi.org/10.1007/S10897-008-9187-7.

15. Ayhan A., Mao T.L., Suryo Rahmanto Y. i wsp. Increased proliferation in atypical hyperplasia/endometrioid intraepithelial neoplasia of the endometrium with concurrent inactivation of ARID1A and PTEN tumour suppressors. J Pathol Clin Res. 2015; 1: 186, https://doi.org/10.1002/CJP2.22.

16. Shang S., Hua F., Hu Z.W. The regulation of β-catenin activity and function in cancer: therapeutic opportunities. Oncotarget. 2017; 8: 33972, https://doi.org/10.18632/ONCOTARGET.15687.

17. Norimatsu Y., Moriya T., Kobayashi T.K. i wsp. Immunohistochemical expression of PTEN and β-catenin for endometrial intraepithelial neoplasia in Japanese women. Ann Diagn Pathol. 2007; 11: 103–108, https://doi.org/10.1016/j.anndiagpath.2006.06.009.

18. Xiong Y., Xiong Y.Y., Zhou Y.F. Expression and significance of β-catenin, Glut-1 and PTEN in proliferative endometrium, endometrial intraepithelial neoplasia and endometrioid adenocarcinoma. Eur J Gynaecol Oncol. 2010; 31: 160–164,

19. Yen T.T., Wang T.L., Fader A.N. i wsp. Molecular classification and emerging targeted therapy in endometrial cancer. Int J Gynecol Pathol. 2020; 39: 26–35, https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000585.

20. Alexa M., Hasenburg A., Battista M.J. The tcga molecular classification of endometrial cancer and its possible impact on adjuvant treatment decisions. Cancers (Basel). 2021; 13, https://doi.org/10.3390/cancers13061478.

21. Missaoui N., Boukhari N., Limam S.i wsp. Utility of the immunohistochemical analysis of DNA mismatch-repair proteins in endometrial hyperplasia. Acta Histochem. 2020; 122, https://doi.org/10.1016/J.ACTHIS.2020.151505.

22. Doghri R., Houcine Y., Boujelbène N. i wsp. Mismatch repair deficiency in endometrial cancer: Immunohistochemistry staining and clinical implications. Appl Immunohistochem Mol Morphol AIMM. 2019; 27: 678–682, https://doi.org/10.1097/PAI.0000000000000641.

23. Makker V., Colombo N., Casado Herráez A. i wsp. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022; 386: 437–448, https://doi.org/10.1056/NEJMOA2108330.

24. Roncolato F., Lindemann K., Willson M.L. i wsp. Pi3K/AKT/mTOR inhibitors for advanced or recurrent endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2019, https://doi.org/10.1002/14651858.CD012160.pub2.

25. Liu A., Zhang D., Yang X., Song Y. Estrogen receptor alpha activates MAPK signaling pathway to promote the development of endometrial cancer. J Cell Biochem. 2019; 120: 17593–17601, https://doi.org/10.1002/jcb.29027.

26. Antmen S.E., Canacankatan N., Gürses I. i wsp. Relevance of lipogenesis and AMPK/Akt/mTOR signaling pathway in endometrial cancer. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25: 687–695, https://doi.org/10.26355/eurrev_202101_24630.

27. Wallbillich J.J., Josyula S., Saini U. i wsp. High glucose-mediated STAT3 activation in endometrial cancer is inhibited by metformin: Therapeutic implications for endometrial cancer. PLoS One. 2017; 12, https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PONE.0170318.

28. Byrne F.L., Martin A.R., Kosasih M. i wsp. The Role of hyperglycemia in endometrial cancer pathogenesis. Cancers (Basel). 2020; 12, https://doi.org/10.3390/CANCERS12051191.

29. Kamran M.Z., Patil P., Gude R.P. Role of STAT3 in cancer metastasis and translational advances. Biomed Res Int. 2013; 2013, https://doi.org/10.1155/2013/421821.

30. Sharma D., Saxena N.K., Vertino P.M., Anania F.A. Leptin promotes the proliferative response and invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways. Endocr Relat Cancer. 2006; 13: 629, https://doi.org/10.1677/ERC.1.01169.

31. Liu T., Gao H., Yang M. i wsp. Correlation of TNFAIP8 overexpression with the proliferation, metastasis, and disease-free survival in endometrial cancer. Tumour Biol. 2014; 35: 5805–5814, https://doi.org/10.1007/S13277-014-1770-Y.

32. Cavalieri E.L., Rogan E.G. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: Their minimization leads to cancer prevention. Clin Transl Med. 2016; 5, https://doi.org/10.1186/S40169-016-0088-3.

33. Zheng W., Liang S.X., Yu H. i wsp. Endometrial glandular dysplasia: A newly defined precursor lesion of uterine papillary serous carcinoma. Part I: Morphologic features. Int J Surg Pathol. 2004; 12: 207–223, https://doi.org/10.1177/106689690401200302.

34. Sherman M.E., Bur M.E., Kurman R.J. p53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorigenesis. Hum Pathol. 1995; 26: 1268–1274, https://doi.org/10.1016/0046-8177(95)90204-X.

35. Sherman M.E., Sturgeon S., Brinton L., Kurman R.J. Endometrial cancer chemoprevention: Implications of diverse pathways of carcinogenesis. J Cell Biochem. 1995; 59: 160–164, https://doi.org/10.1002/jcb.240590921.

36. Zheng W., Xiang L., Fadare O., Kong B. A proposed model for endometrial serous carcinogenesis. Am J Surg Pathol. 2011; 35, https://doi.org/10.1097/PAS.0B013E318202772E.

37. Erickson B.K., Zeybek B., Santin A.D., Fader A.N. Targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in gynecologic malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol. 2020; 32: 57, https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000599.

38. Slaager C., Hofhuis W., Hoogduin K. i wsp. Serous endometrial intraepithelial carcinoma (SEIC): Current clinical practice in The Netherlands. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021; 265: 25–29, https://doi.org/10.1016/J.EJOGRB.2021.08.012.