Stwardnienie rozsiane - ebook

Autorzy

dr n. med. Robert Bonek

Oddział Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej Regionalny Szpital Specjalistyczny im. dr. Władysława Biegańskiego w Grudziądzu
Fundacja Wspierania Rozwoju Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej MoA

dr n. med. Ewa Betscher

Oddział Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej
Regionalny Szpital Specjalistyczny im. dr. Władysława Biegańskiego w Grudziądzu

dr hab. n. med. Ewa Krzystanek

Katedra i Klinika Neurologii
Wydział Nauk Medycznych w Katowicach
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Marcin Mycko

Klinika Neurologii
Collegium Medicum
Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak

Katedra i Klinika Neurologii
Uniwersytet Medyczny w LublinieKilka słów o chorobach mózgu

We wrześniu 2002 roku w Belgii powstała międzynarodowa, niedochodowa organizacja pozarządowa – Europejska Rada Mózgu (EBC ‒ European Brain Council). Celem jej działania było i jest zrzeszenie wszystkich organizacji europejskich zajmujących się problematyką chorób mózgu, określanych jako schorzenia mające swoją lokalizację w mózgu, niezależnie od wcześniejszych definicji diagnostycznych. Należą do nich głównie zaburzenia psychiczne i choroby neurologiczne. Początkowo EBC zajmowała się poszerzaniem wiedzy społecznej o kosztach ponoszonych przez pacjentów, ich rodziny oraz społeczeństwa z powodu braku profilaktyki, niedostatecznej diagnostyki oraz braku pomocy dla osób dotkniętych chorobami przewlekłymi. Wkrótce poszerzyła swoje działania w obszarze merytorycznym, stając się inicjatorem wspólnych badań z zakresu neuronauki, jak też organizacyjnym – zachęcając kraje europejskie do tworzenia Narodowych Rad Mózgu. Do badań nad depresją, chorobami Alzheimera i Parkinsona, stwardnieniem rozsianym, padaczką, udarem, migreną, schizofrenią, zaburzeniami snu, zaburzeniami lękowymi, ADHD, a także uzależnieniami od alkoholu i innych substancji włączyły się liczne laboratoria i instytuty, obejmując siecią badawczą całą Europę. Obszar działań (promocja jakości życia chorych, badań klinicznych, zwiększenie wiedzy o chorobach mózgu, zmniejszanie barier fizycznych i społecznych dla chorych) umożliwił wspólne działania nie tylko naukowców, lecz także organizacji pacjentów i firm farmaceutycznych.

Po jedenastu latach – we wrześniu 2013 roku – również w Polsce przy Fundacji NeuroPozytywni powstała Polska Rada Mózgu, która stawia sobie za zadanie zabieganie o zwiększenie nakładów na badania nad mózgiem, wpływając w ten sposób na zwiększenie dostępności i poprawę jakości leczenia, promowanie wiedzy na temat chorób mózgu oraz zwiększenie współpracy między środowiskami związanymi ze schorzeniami mózgu w Polsce.

W naszym kraju w ocenie decydentów choroby mózgu przegrywały i przegrywają z onkologią i kardiologią. Schorzenia mózgu, chociaż kosztują więcej niż w sumie kardiologia i onkologia, nie przemawiają do wyobraźni polskich organizatorów ochrony zdrowia, nawet jeżeli dotykają bardzo dużej liczby chorych. Są to osoby w różnym wieku, cierpiące latami na choroby przewlekłe albo nagle ginące bez możliwości pomocy.

Choroby mózgu – neurologiczne i psychiatryczne – stanowią najczęstszą przyczynę niepełnosprawności, angażując wielu opiekunów rodzinnych i profesjonalnych w codzienną pomoc i wsparcie. Dlatego, kiedy PZWL Wydawnictwo Lekarskie zaproponowało nam przygotowanie nowej serii książek na temat chorób mózgu, mimo iż wiedzieliśmy, że na polskim rynku księgarskim znajduje się już wiele różnych publikacji na ten temat, postanowiliśmy wziąć udział w tym przedsięwzięciu.

Naszym celem było stworzenie, we współpracy z wieloma znakomitymi polskimi specjalistami, psychiatrami i neurologami, cyklu książek, które byłyby inne od tych dostępnych w księgarniach. W skład naszej serii wejdą książki poświęcone najczęściej występującym chorobom mózgu. Chcemy zaproponować publikacje, po które sięgnie doświadczony specjalista psychiatra lub neurolog, lekarz przed egzaminem specjalizacyjnym, lecz również zainteresowany student, który dopiero decyduje, czy chce być neurologiem albo psychiatrą.

Problemem wydawnictw książkowych jest to, iż z powodu cyklu wydawniczego nigdy nie mogą być dość aktualne, że często oferują wiedzę bardzo aktualną w momencie opracowywania, ale w chwili pojawienia się w księgarni już zdezaktualizowaną. Nierzadko też oferują one wiedzę zbyt hermetyczną i naukową dla lekarza w codziennej praktyce albo – wprost przeciwnie – mogą być tak paternalistycznie uproszczone, że nie zaspokajają potrzeb nowoczesnego specjalisty praktyka.

Tych wszystkich pułapek chcieliśmy uniknąć, prosząc Autorów poszczególnych tomów o przygotowanie książki, która byłaby i nowoczesna, i spełniała nasze oraz wydawnictwa trudne oczekiwania. Ma to być książka oferująca najnowszą wiedzę i jednocześnie przyjazna oraz użyteczna w codziennej pracy.

_______________________
____________
_____

Stwardnienie rozsiane to – niestety – głównie choroba osób młodych, ludzi w wielu przypadkach na szczycie kariery, często pojawia się u młodych matek, nierzadko powoduje rozpad rodzin, często wymaga rezygnacji z codziennego życia dzieci chorych. Na szczęście teraz jesteśmy świadkami czasu gwałtownego wręcz pojawiania się nowych, coraz skuteczniejszych leków. Czas braku nadziei i perspektyw w tym zakresie się skończył.

Poprosiliśmy dr. Roberta Bonka, ordynatora Oddziału Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej Regionalnego Szpitala Specjalistycznego w Grudziądzu, żeby właśnie w tym przełomowym okresie, wraz z zaproszonymi do udziału w przedsięwzięciu nowymi, ale już doświadczonymi autorami, przygotowali kolejną publikację z serii „Choroby mózgu”. Powstała książka ciekawa, realizująca wszystkie nasze założenia cyklu. Jest w niej wiele wiadomości nowych, a ponadto wiele zagadnień rzadziej poruszanych we wcześniejszych publikacjach na temat stwardnienia rozsianego.

Prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska

Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Parnowski

Redaktorzy naukowi serii „Choroby mózgu”Definicja

Stwardnienie rozsiane (HMS – multiple sclerosis) jest przewlekłą, zapalną, autoimmunologiczną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (CNS – central nervous system), w której dochodzi do demielinizacji z uszkodzeniem aksonów i ograniczoną remielinizacją, śmierci oligodendrocytów, gliozy i neurodegeneracji. U jej podłoża immunopatogenetycznego leżą złożone interakcje pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. MS występuje głównie u młodych dorosłych, cechuje się wieloogniskowym i rozsianym w czasie uszkodzeniem CNS, zarówno istoty białej jak i szarej mózgu oraz rdzenia kręgowego, z różnorodną symptomatologią i przebiegiem klinicznym, prowadząc ostatecznie do znacznej niewydolności ruchowej .

1. Filippi M., Bar-Or A., Piehl F. i in. Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4(1): 43.

2. Thompson A.J., Baranzini S.E., Geurts J. i in. Multiple sclerosis. Lancet. 2018; 391(10130): 1622–1636.Przedmowa

Z niekłamaną przyjemnością oddaję w ręce Czytelnika książkę, będącą efektem współpracy zespołu klinicystów, zajmujących się problematyką chorób neuroimmunologicznych, poświęconą stwardnieniu rozsianemu.

Ostatnie dwadzieścia lat w neurologii to niesamowity rozwój metod diagnostycznych i terapii zaburzeń neuroimmunologicznych. Dotyczy to zwłaszcza stwardnienia rozsianego. Po latach nihilizmu terapeutycznego i stygmatyzacji chorych, w połowie lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku nastąpił przełom. Pojawienie się pierwszych leków modyfikujących przebieg choroby, nie tylko dało nadzieję chorym i leczącym ich lekarzom, ale spowodowało także gwałtowny wzrost badań nad schorzeniami neuroimmunologicznymi. Różnorodność przebiegu klinicznego i fenotypów, zmiany patologiczne nie tylko w istocie białej, ale także w szarej, obecność, oprócz procesu zapalnego, zmian neurozwyrodnieniowych i to od początku procesu patologicznego, to wszystko powoduje, że diagnostyka i leczenie stwardnienia rozsianego ciągle pozostaje wyzwaniem. W 2001 r. pojawiły się nowe kryteria rozpoznania, które następnie trzykrotnie modyfikowano. W zakresie badań diagnostycznych, oprócz standardowych metod w obrazowaniu jądrowym rezonansem magnetycznym, pojawiają się „nowe techniki” jak spektroskopia, traktografia czy wolumetria. Coraz większe znaczenie ma badanie spektralnej koherencyjnej tomografii siatkówki. Szuka się specyficznych biomarkerów jak np. neurofilamenty. W terapii, prawie każdy kolejny rok powodował postęp w leczeniu chorych. Oprócz klasycznych leków immunomodulujących hamujących rozwój choroby, ostatnio pojawiła się możliwość terapii rekonstytucyjnej układu immunologicznego. Mnogość licznych badań dotyczących immunopatogenezy, wyodrębnienie nowych wariantów klinicznych oraz prace nad kolejnymi „cząstkami” w terapii stwardnienia rozsianego, zainteresowanie zaburzeniami funkcji poznawczych a także oceną jakości życia chorych, powoduje, że w najbliższych latach możemy się spodziewać nie tylko nowych danych dotyczących istoty MS, ale może także kolejnego przełomu w leczeniu.

Wszystko to przyczyniło się do pomysłu powstania niniejszej książki. Oczywiście nie sposób zawrzeć w niej całości kluczowych informacji dotyczących stwardnienia rozsianego. Nie było to też naszym celem, dlatego też może się wydawać, że poniższe opracowanie jest „nierówne”, ponieważ jedne zagadnienia potraktowane są znacznie bardziej szczegółowo, a inne tylko zasygnalizowane. Wynika to z faktu, iż każdy z współautorów starał się kłaść nacisk na istotne wg. niego zagadnienia, które mogą być przydatne zarówno lekarzom rozpoczynającym specjalizację z neurologii, jak i specjalistom zajmującym się leczeniem chorych na stwardnienie rozsiane.

Czuję się zobowiązany wytłumaczyć stosowanie w książce angielskich skrótów. Rozumiem, że niektórych z Państwa może to razić, zwłaszcza, że gdy mówimy o stwardnieniu rozsianym automatycznie narzuca się nam użycie określenia „SM”. Jednakże w ostatnich latach język angielski skutecznie wyparł łacinę ze słownictwa medycznego, a chcąc uniknąć niepotrzebnego „zamieszania” w stosowaniu zarówno skrótu łacińskiego (SM), skrótów polskich jak np.: o.u.n. oraz angielskich (MRI, OCT), zdecydowaliśmy się na konsekwentne używanie tych ostatnich, stąd m.in. „MS”.

Na koniec pragnę podziękować Autorom „Stwardnienia Rozsianego. Od chemokin do przeciwciał monoklonalnych”, jak również wszystkim innym osobom zaangażowanym w powstanie i opracowanie niniejszej książki, za poświęcony czas i zaangażowanie intelektualne.

Mam nadzieję, że poniższe opracowanie przyda się Państwu w codziennej praktyce klinicznej, pozostaję otwarty na wszelkie Państwa sugestie i uwagi, które w przyszłości pozwolą na udoskonalenie książki w ewentualnych następnych wydaniach.

Dr n. med. Robert BonekWykaz najważniejszych skrótów

----------------------------------- -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ADEM (acute disseminated encephalomyelitis) – ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia

ALS (amyotrophic lateral sclerosis) – stwardnienie zanikowe boczne

AMN (adrenomyeloneuropathy) – adrenomieloneuropatia

AMS (agressive multiple sclerosis) – postać agresywna stwardnienia rozsianego

AOMS (adult-onset multiple sclerosis) – postać stwardnienia rozsianego o zachorowaniu w wieku dorosłym

APS (antiphospholipid syndrome) – zespół antyfosfolipidowy

ARR (annualized relapse rate) – roczny wskaźnik rzutów

BAEP (brainstem auditory evoked potentials) – słuchowe potencjały wywołane z pnia mózgu

BCS (Balo concentric sclerosis) – stwardnienie koncentryczne Balo

BMS (benign multiple sclerosis) – postać łagodna stwardnienia rozsianego

BRAO (branch retinal artery occlusion) – okluzja odgałęzień tętnicy środkowej siatkówki

CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy) – mózgowa autosomalnie dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią

CDMS (clinically definite multiple sclerosis) – klinicznie pewne stwardnienie rozsiane

CDP (confirmed disability progression) – potwierdzona progresja niesprawności

CI (cognitive impairment) – zaburzenia funkcji poznawczych

CIS (clinically isolated syndrome) – zespół izolowany klinicznie

CNS (central nervous system) – ośrodkowy układ nerwowy

CRION (chronic relapsing inflammatory optic neuropathy) – przewlekła nawracająca neuropatia nerwu wzrokowego

CSF (cerebrospinal fluid) – płyn mózgowo-rdzeniowy

DBS deep brain stimulation) – głęboka stymulacja mózgu

DIS (dissemination in space) – rozsianie w przestrzeni

DIT (dissemination in time) – rozsianie w czasie

DMD (disease-modifying drugs) – leki modyfikujące przebieg choroby

DMT (disease-modifying therapy) – terapia modyfikująca przebieg choroby

DSS (Disability Status Scale) – Skala Oceny Niesprawności Ruchowej

DTI (diffusion tensor imaging) – obrazowanie tensorem dyfuzji

DWI (diffusion-weighted imaging) – obrazowanie dyfuzyjne

EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) – autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia

EDRs (excess death rates) – współczynnik zgonów nadmiernych

EDSS (Expanded Disability Status Scale) – Rozszerzona Skala Niesprawności Ruchowej

EP (evoked potentials) – potencjały wywołane

FA (fluorescein angiography) – angiografia fluoresceinowa

GCL (ganglion cells layer) – warstwa komórek zwojowych siatkówki

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów

GWAS (genome-wide association studies) – badania metodami szerokiego genotypowania na poziomie całego genomu

HAMS (highly active multiple sclerosis) – postać wysoce aktywna stwardnienia rozsianego

HLA (human leukocyte antigens) – ludzkie antygeny leukocytarne

HSCT (hematopoietic stem cell transplantation) – przeszczepienie komórek hematopoetycznych

HSP (hereditary spastic paraplegia) – rodzinna paraplegia spastyczna

IIDD (idiopathic inflammatory demyelinating disease) – idiopatyczna zapalno-demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego

IRIS (immune restoration inflammatory syndrome) – zespół rekonstytucji immunologicznej

LETM (longitudinal extensive transverse myelitis) – poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego

LOMS (late-onset multiple sclerosis) – postać stwardnienia rozsianego o późnym początku

MDEM (multiphasic disseminated encephalomyelitis) – wielofazowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia

MDS (myelinoclastic diffuse sclerosis) – mielinoklastyczne stwardnienie rozlane, stwardnienie rozlane Schildera

MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) – mielinowa glikoproteina oligodendrocytów

MOG-AE (autoimmune encephalitis with MOG antibody) – autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał anty-MOG

MRI (magnetic resonance imaging) – obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

MRS (magnetic resonance spectroscopy) – spektroskopia rezonansu magnetycznego

MS (multiple sclerosis) – stwardnienie rozsiane

MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite) – wskaźnik oceny funkcji w stwardnieniu rozsianym

MS-NON/ – stwardnienie rozsiane bez przebytego wcześniej incydentu zapalenia nerwu wzrokowego/z przebytym wcześniej incydentem zapalenia nerwu wzrokowego
MS-ON

MvMS (Marburg variant multiple sclerosis) – wariant Marburga stwardnienia rozsianego

NABT (normal appearing brain tissue) – prawidłowo wyglądająca tkanka mózgowa

NAGM (normal appearing gray matter) – prawidłowo wyglądająca istota szara

NAWM (normal appearing white matter) – prawidłowo wyglądająca istota biała

NEDA (No Evidence of Disease Activity) – wskaźnik braku oznak aktywności choroby

NfL (neurofilament light chain) – łańcuch lekki neurofilamentu

NMO (neuromyelitis optica) – zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia

NMOSD (neuromyelitis optica spectrum disorders) – spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia

MTR (magnetization transfer ratio) – współczynnik transferu magnetyzacji

OCB (oligoclonal bands) – prążki oligoklonalne

OCT (optical coherence tomography) – optyczna koherentna tomografia siatkówki

ON (optic neuritis) – pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego

PACNS (primary angiitis of the central nervous system) – pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

PBA (pseudobulbar affect) – patologiczny śmiech i płacz

PCNSV (primary central nervous system vasculitis) – pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

PET (positron emission tomography) – pozytronowa tomografia emisyjna

PML (progressive multifocal leukoencephalopathy) – postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

PMS (progressive multiple sclerosis) – postać postępująca stwardnienia rozsianego

POMS (pediatric-onset multiple sclerosis) – postać dziecięca stwardnienia rozsianego

PPMS (primary progressive multiple sclerosis) – postać pierwotnie postępująca stwardnienia rozsianego

PRMS (progressive relapsing multiple sclerosis) – postać postępująca z rzutami stwardnienia rozsianego

PSS (progressive solitary sclerosis) – postępujące stwardnienie monoogniskowe

RESMS (rapidly evolving severe multiple sclerosis) – postać szybko rozwijającego się ciężkiego stwardnienia rozsianego

RNFL (retinal nerve fiber layer) – warstwa włókien nerwowych siatkówki

RIS (radiologically isolated syndrome) – zespół izolowany radiologicznie

RRMS (relapsing-remiting multiple sclerosis) – postać rzutowo-remitująca stwardnienia rozsianego

SCA (spinocerebellar ataxia) – ataksja móżdżkowo-rdzeniowa

SEP (somatosensory evoked potentials) – somatosensoryczne potencjały wywołane

SLE (systemic lupus erythematosus) – toczeń trzewny układowy

SMR (standardized mortality ratio) – znormalizowany współczynnik śmiertelności

SNHL (sensorineural hearing loss) – niedosłuch czuciowo-nerwowy

SPMS (secondary progressive multiple sclerosis) – postać wtórnie postępująca stwardnienia rozsianego

TDL (tumefactive demyelinating lesions) – rzekomoguzowe zmiana demielinizacyjna

TMS (tumefactive multiple sclerosis) – rzekomoguzowe stwardnienie rozsiane

TMV (total macular volume) – objętość plamki żółtej

TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów

VEP (visual evoked potentials) – wzrokowe potencjały wywołane

VWMD (vanishing white-matter disease) – leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą
----------------------------------- -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 Historia stwardnienia rozsianego Robert Bonek

Historia stwardnienia rozsianego (MS – multiple sclerosis) nie rozpoczyna się w momencie, kiedy to Jean-Martin Charcot nadał jej status nozologiczny, łącząc ze sobą obraz kliniczny i zmiany patologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS – central nervous system). To nie tylko historia nazewnictwa, klasyfikacji, zmieniających się poglądów na immunopatogenezę i obraz patologiczny czy kryteriów rozpoznania oraz rewolucji w zakresie leczenia, do jakiej doszło po okresie nihilizmu terapeutycznego. To przede wszystkim historia chorych zmagających się z przewlekłą niesprawnością ruchową oraz lekarzy szukających najpierw wytłumaczenia przyczyny ich cierpienia, a następnie badających patomechanizm i możliwości leczenia choroby, będącej najczęstszą nieurazową przyczyną inwalidztwa u młodych dorosłych.

Pierwsze opisy przypadków

Święta Ludwina z Schiedam (Liduina van Schiedam)

Pierwsze opisy kliniczne sugerujące stwardnienie rozsiane sięgają mroków średniowiecza. Większość z nich jest, niestety, jedynie szczątkowa. Z tego okresu, w najszerszym zakresie, dysponujemy danymi o przebiegu choroby – mogącej odpowiadać MS – u świętej Ludwiny. Urodziła się ona 18 kwietnia 1380 r. w Schiedam w Holandii, do 16. roku życia była zdrowym i aktywnym dzieckiem. Zimą z 1395 na 1396 r. zapadła na ostrą chorobę, z której po kilku tygodniach wyzdrowiała. 2 lutego 1396 wybrała się na łyżwy na jeden z zamarzniętych kanałów, podczas jazdy przewróciła się i doznała złamania żeber (ryc. 1.1). Proces zdrowienia był długotrwały, miała trudności z chodzeniem, podczas którego wspomagała się, opierając o meble. Występował u niej także ostry ból zębów. W następnych miesiącach pojawiła się ślepota jednego oka i nadwrażliwość na światło w drugim, jej stan na tyle się pogorszył, że mogła poruszać jedynie lewą ręką. W wieku 19 lat nastąpiła niewielka poprawa. Ludwina z trudem mogła samodzielnie chodzić, utrzymywał się niedowład prawej kończyny górnej. Po krótkotrwałej remisji doszło do ponownego nasilenia choroby. Nie była zdolna do samodzielnego chodzenia, rozwinęły się zaburzenia czucia i pojawiły rany, które mogły odpowiadać odleżynom. Jej cierpienie spowodowało zainteresowanie najwybitniejszych lekarzy z terenów dzisiejszej Holandii i Domu Burgundzkiego, którzy stwierdzili, iż schorzenie ma charakter nieuleczalny i pochodzi od Boga oraz że nie ma możliwości wyleczenia. W następnych latach choroba sukcesywnie postępowała, z okresami niewielkich remisji, narastała ogólna niesprawność, wystąpiły zaburzenia połykania i obuoczna ślepota. Po 37 latach cierpienia Ludwina z Schiedam zmarła 14 kwietnia 1433 r.

Już za życia rozwijał się wokół niej kult. Twierdzono, że przez wiele lat jej pożywienie stanowiła tylko komunia, a ciało z odleżynami pachniało perfumami, miała też przez kilka lat niewiele spać i w ogóle nie spożywać płynów, a także doznawać ekstatycznych wizji, w czasie których jej stan ulegał niewielkiej poprawie. W 1890 r. została kanonizowana przez papieża Leona XIII .

Ryc. 1.1. Ludwina z Schiedam .

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Oczywiście nie mamy pewności, że przyczyną wieloletniego cierpienia Ludwiny z Schiedam było stwardnienie rozsiane, jednak biorąc pod uwagę pierwsze wystąpienie objawów po wcześniejszej chorobie – infekcji? (czynnik spustowy), postępujący przebieg z zaostrzeniami i okresowymi remisjami, wieloogniskowość i wieloczasowość objawów, wszystko to może sugerować, że mamy do czynienia z pierwszym opisem MS. Można to uznać za nadinterpretację, ale opis choroby u Ludwiny przypomina przebieg postaci postępującej z rzutami stwardnienia rozsianego, tu jednak pytanie pozostaje otwarte.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

August d’Este

Przenosząc się do czasów nam nieco bliższych, za pierwszy dobrze udokumentowany opis przypadku stwardnienia rozsianego uważa się przebieg choroby u Augusta d’Este (1794–1848), wnuka króla Jerzego III i kuzyna królowej Wiktorii. Opis jego cierpienia został przedstawiony w dzienniku i almanachu z lat 1822–1848. Pierwsze objawy choroby wystąpiły w 1822 r. pod postacią zaburzeń widzenia, ze spadkiem ostrości wzroku do tego stopnia, że inni musieli za niego czytać. Dolegliwości te ustąpiły samoistnie, nawracając dwukrotnie w następnych latach. W 1827 r. pierwszy raz wystąpiły trudności w chodzeniu z częściową poprawą siły mięśniowej po kilku tygodniach. Kolejne lata to zapis ponownych zaostrzeń dotyczących osłabienia siły mięśniowej kończyn dolnych, zaburzeń czucia, a także problemów z potencją. Remisje objawów były już jednak niepełne. W ramach terapii spożywał steki z wołowiny oraz pił sherry i maderę, stosował różnego rodzaju mazidła, kąpiele oraz jeździł konno, a także zażywał zioła i walerianę. Po 18 latach różnych kuracji na pewien czas zaprzestał leczenia z powodu braku jego efektywności. W następnych latach stosował jeszcze hiszpańską muchę, strychninę, chininę, sole srebra, jednakże wszystkie powyższe metody nie przynosiły spodziewanego efektu terapeutycznego. Przez ostatnie 10 lat życia opisywał narastający niedowład kończyn dolnych z coraz bardziej nasilonymi zaburzeniami chodu, upośledzenie sprawności kończyn górnych, które skutkowało zaburzeniami pisma (ryc. 1.2), oraz zawroty głowy. Po 26 latach trwania choroby August d’Este zmarł .

Ryc. 1.2. Zmiany charakteru pisma Augusta d’Este wraz z postępem choroby .

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Analizując opis choroby Augusta d’Este, można wysnuć wniosek, że mamy do czynienia z klasycznym przebiegiem stwardnienia rozsianego. Najpierw o przebiegu rzutowo-remitującym, zapoczątkowanym pozagałkowym zapaleniem nerwu wzrokowego, z pełną remisją objawów po pierwszych rzutach, a następnie po latach z konwersją do postaci wtórnie postępującej.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Heinrich Heine

Kolejny opis możliwego MS dotyczy wielkiego romantycznego poety Heinricha Heinego. W jego wypadku jednak pojawiają się wątpliwości, czy podłożem dolegliwości nie była kiła ośrodkowego układu nerwowego. Heine urodził się w żydowskiej rodzinie w Düsseldorfie w 1797 r. Podobnie jak matka cierpiał na migrenę oraz od lat młodzieńczych także na nawracające epizody depresyjne. Klasyczne zaburzenia neurologiczne rozwinęły się u niego w czwartej dekadzie życia. Początkowo, w wieku 35 lat wystąpiło przejściowe porażenie dwóch palców lewej ręki. Kolejne zaostrzenie choroby nastąpiło po dwóch latach, wystąpiły osłabienie siły mięśniowej lewej kończyny górnej oraz obuoczne zaburzenia widzenia. Dolegliwości ustąpiły samoistnie, aby ponownie nawrócić po kilku miesiącach, z obecnością również zawrotów głowy. Kolejne poważne nasilenie choroby miało miejsce w 1841 r., doszło do przemijającego pogorszenia ostrości wzroku, podwójnego widzenia, połowiczych lewostronnych zaburzeń czucia. W tym czasie rozwinęła się też impotencja. Kolejne zaostrzenia choroby miały miejsce w 1843 i 1844 r., m.in. trzykrotnie doszło do pogorszenia ostrości wzroku. Dramat poety rozpoczął się w 1845 r., rozwinęła się wówczas parapareza z obecnością nietrzymania moczu i nastąpiło dalsze pogorszenie widzenia, ponadto wystąpiły opadanie powiek i utrata smaku. W kolejnych latach narastały zaburzenia chodu, czucia (z obecnością bólu neuropatycznego i dyzestezji) oraz zwieraczy, a także dyzartria. Od 1849 r. Heinrich Heine stale przebywał w szpitalu, w tym czasie doszło do powstania odleżyn, a w stawach pojawiły się przykurcze. Jego stan kliniczny, a zwłaszcza wzrok, pogarszał się podczas upalnych dni lub gorących kąpieli, zdecydowanie lepiej czuł się w zimne dni. W tym czasie ratował się, zażywając opium. Zmarł w 1856 r. w wyniku powikłań oddechowych .

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Przebieg choroby u Heinricha Heinego może sugerować, podobnie jak u Augusta d’Este, początkowo rzutowo-remitującą, a następnie wtórnie postępującą postać stwardnienia rozsianego. Znamienna jest zwłaszcza obecność zjawiska (fenomenu) Uhthoffa i objawu Lhermitte’a, jednakże występowanie nietypowych dla MS objawów, jak opadanie powiek czy utrata smaku, powoduje, że jest to tylko jedna z możliwych do rozważenia opcji.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Pierwsze badania i opisy zmian patologicznych oraz objawów klinicznych stwardnienia rozsianego

Pierwsza połowa XIX w., kiedy to August d’Este i Heinrich Heine w pełni prezentowali objawy choroby mogącej odpowiadać MS, to także czas pierwszych opisów zmian patologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym spowodowanych stwardnieniem rozsianym. Dokonali tego: francuski patolog Jean Cruveilhier, który w latach 1835–1842, w drugim tomie swojego dzieła „Anatomie pathologique du corps humain” przedstawił litografię zatytułowaną Paraplegie par degeneration, ukazującą zmiany w zakresie mózgowia oraz rdzenia kręgowego (ryc. 1.3), oraz prawie w tym samym czasie (1838) Robert Carswell, angielski patolog, który podobny opis przedstawił w „Pathological Anatomy” (ryc. 1.4). Do tej pory między badaczami angielskimi a francuskimi toczy się spór, któremu z tych dwóch należy się pierwszeństwo .

Ryc. 1.3. Jean Cruveilhier i jego „Anatomie pathologique du corps humain” (Paraplegie par degeneration) .

Ryc. 1.4. Robert Carswell i jego „Pathological Anatomy” .

Kolejnych bardzo ważnych klinicznych i patologicznych opisów dostarczyli w 1863 r. Ernst Leyden i Eduard Rindfleisch, ten pierwszy zauważył, że MS i przewlekłe zapalenie rdzenia powinny być traktowane jako ta sama choroba, natomiast drugi opisał stwardnienie rozsiane jako przewlekły proces zapalny charakteryzujący się zmianami zlokalizowanymi wokół naczyń żylnych, z ubytkiem mieliny, z zachowaniem aksonów i przebudową tkanki podporowej.

Nozologiczny status stwardnieniu rozsianemu (fr. sclérose en plaques) nadał w 1865 r. Jean-Martin Charcot. Przedstawił on opis form klinicznych: mózgowej, rdzeniowej i mieszanej mózgowo-rdzeniowej. Jako pierwszy zwrócił uwagę na obecność zaburzeń funkcji poznawczych oraz nastroju i napędu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Co więcej, zawdzięczamy mu opisanie klasycznej triady objawów klinicznych pod postacią oczopląsu, drżenia i ataksji, która to przeszła do historii medycyny jako triada Charcota. W swoich pracach ewidentnie łączył obecność wszystkich powyższych objawów klinicznych z występowaniem zmian demielinizacyjnych w układzie nerwowym, gdzie ubytkom mieliny towarzyszyło zachowanie aksonów .

W następnych latach szerokich opisów patologicznych czy też klinicznych dostarczyli m.in. należący do szkoły niemieckiej Otton Marburg, który w 1906 r. opisał przypadek postaci piorunującej; przedstawiciele szkoły francuskiej Leopold Ordestein (1868), Józef Babiński (1885) i Pierre Marie (1895), a także William Moxon (1875) i James Dawson (1916) ze szkoły angielskiej. Babińskiemu zawdzięczamy opis hemiplegii jako ważnego objawu MS oraz ustalenie interakcji między makrofagami a zdemielinizowanymi włóknami nerwowymi. Marie natomiast opisał typowe rodzaje zaburzeń chodu występujące w stwardnieniu rozsianym oraz zaburzenia zwieraczy i funkcji seksualnych. Ponadto wyodrębnił postać pierwotnie postępującą, zauważając jej gorsze rokowanie oraz późniejszy wiek wystąpienia. Wyróżnił także kategorię łagodnego MS. Z przedstawicieli szkoły angielskiej Moxon przedstawił opis korelacji kliniczno-anatomopatologicznych, wykazując obecność zmian w zakresie całego ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei Dawson dokonał bardzo szczegółowego opisu neuropatologicznego z próbą oceny korelacji kliniczno-patofizjologicznych, nie tylko usystematyzował wcześniejszą wiedzę na temat MS, lecz zauważył też występowanie zmian patologicznych w obrębie istoty szarej. Wykazał m.in., że „stare” zmiany cechowały się całkowitym brakiem mieliny z obecnością przetrwałych aksonów, natomiast w zmianach aktywnych – demielinizację z infiltracją naczyń krwionośnych i obecnością makrofagów. Połączył lokalizacje zmian w CNS z typowymi objawami klinicznymi .

Rozwój badań nad etiopatogenezą

Na przestrzeni lat zmieniał się pogląd na etiologię i patogenezę stwardnienia rozsianego. O ile dyskusji nie podlegało, że przyczyna ma charakter zapalny i prowadzi do demielinizacji, o tyle samo tło tego procesu podlegało zmianom. Przedstawiano różne teorie i hipotezy, które często prezentowano jedna po drugiej. Pierwszą była teoria naczyniowa Rindfleischa z 1863, następnie wpływu czynników fizycznych (ekspozycja na zimno i wilgoć oraz doznane urazy), psychologicznych lub genetycznych Leydena (1863), infekcyjna Marie (1884), metaboliczna i toksyczna Marburga (1906), autoimmunologiczna (alergiczna) Glanzmanna (1927) oraz Riversa i in. (1933). W wyniku dalszego rozwoju badań biochemicznych, immunologicznych i genetycznych na podstawie m.in. prac Kabata (1946) nad eksperymentalnym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE – experimental autoimmune encephalomyelitis) czy McFarlina (1981) została potwierdzona teoria autoimmunologiczna .

Prawdziwy przełom nastąpił jednak w drugiej połowie XX w., wówczas to pojawiły się pierwsze kryteria rozpoznania stwardnienia rozsianego opracowane w 1965 r. przez George’a Schumachera, mające ściśle kliniczny charakter. Następnie historia potoczyła się już bardzo szybko. Kolejne kryteria Posera przedstawiono w 1983 r. Oprócz pewnego i prawdopodobnego MS, pojawiło się wówczas używane do chwili obecnej sformułowanie klinicznie pewnego stwardnienia rozsianego. Co więcej, ówczesne kryteria dopuszczały istnienie dowodu paraklinicznego, pozwalającego na potwierdzenie rozpoznania. Do tego celu wykorzystano nową technikę obrazową, czyli badanie jądrowego rezonansu magnetycznego. Drugim używanym testem diagnostycznym było badanie wzrokowych potencjałów wywołanych. W 1994 pod auspicjami Charcot Foundation opracowano i przedstawiono klasyfikację typów prążków oligoklonalnych, która na stałe weszła do codziennej praktyki klinicznej. Rok 2001 zaowocował wprowadzeniem nowych kryteriów rozpoznania MS, opracowanych przez międzynarodowy panel ekspertów, a nazwanych od nazwiska zasłużonego brytyjskiego profesora neurologii kryteriami McDonalda, którymi – po modyfikacjach w 2005, 2010 i ostatnio w 2017 r. – posługujemy się do dziś .

Historia pisze się na naszych oczach

Prawdziwą rewolucję przyniósł jednak rok 1993. Po latach nihilizmu terapeutycznego pojawił się wreszcie pierwszy skuteczny lek do terapii stwardnienia rozsianego. Zarejestrowanie interferonu β1b (IFN-β1b) rozpoczęło nową erę w leczeniu MS. Ostatnie lata to gwałtowny wzrost liczby rejestracji nowych leków modyfikujących przebieg choroby o coraz bardziej zróżnicowanym i selektywnym mechanizmie działania, a także – co jest niezmiernie ważne – o coraz większej skuteczności działania. Okres ten ze względu na zachodzące zmiany w zakresie stosowanego leczenia został wręcz podzielony na 3 ery :

1. Lata 1993–2003 to czas wprowadzania kolejnych cząstek o działaniu immunomodulującym.
2. Lata 2003–2009 – erę tę otwiera rejestracja natalizumabu, pierwszego przeciwciała monoklonalnego, a zamyka wprowadzenie fingolimodu, pierwszego leku doustnego. Oba leki cechowały się znacznie wyższą skutecznością leczenia, ale – co także jest bardzo istotne – mniejszym bezpieczeństwem stosowania. W tym okresie wystąpiły pierwsze zachorowania na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię.
3. Lata 2009–? to czas licznych rejestracji nowych leków biologicznych i małych molekuł, a także opracowania nowych strategii terapeutycznych oraz programów zarządzania ryzykiem stosowanych aktualnie leków.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Czy jesteśmy w trzeciej, a może już w czwartej erze leczenia postaci postępujących? Zarejestrowano wszakże okrelizumab do leczenia postaci pierwotnie postępującej, w USA dostępny jest siponimod w terapii postaci wtórnie postępującej. Może kolejną erę otworzą leki, które będą wpływać na remielinizację i odwracać proces uszkodzenia aksonalnego. Historia pisze się na naszych oczach.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Piśmiennictwo

Compston A., Lassmann H., McDonald I. The story of multiple sclerosis. W: McAlpine’s Multiple Sclerosis, A. Compston, D.H. Miller, K.J. Smith i in. 4^(th) ed. Churchill Livingstone Elsevier, 2005: 3–68.

Finger S. A Happy State of Mind. Arch Neurol. 1998; 55(2): 241.

Kumar D.R., Aslinia F., Yale S.H., Mazza J.J. Jean-Martin Charcot: the father of neurology. Clin Med Res. 2011; 9: 46–49.

McDonald W.I., Compston A., Edan G. i in. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001 Jul; 50(1): 121–127.

Murray T.J. Multiple sclerosis. History of the disease. Demos Health, 2005.

Murray T.J. The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries. J Neurol Sci. 2009; 277 Suppl 1: S3–S8.

Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L. i in. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983; 13: 227–231.

Ransohoff R.M., Hafler D.A., Lucchinetti C.F. Multiple sclerosis-a quiet revolution . Nat Rev Neurol. 2015; 11(3): 134–142.

Schumacher G.A., Beebe G., Kebler R.F. i in. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann NY Acad Sci. 1965 Mar 31; 122: 552–568.

Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F. i in. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb; 17(2): 162–173.

Zettl U.K., Tumani H. Multiple sclerosis and cerebrospinal fluid. Blackwell Publishing Ltd., 2005: 1–2.