Zagrożenia infekcyjne w ciąży - ebook

Autorzy

Prof. dr hab. n. med. Anna Boroń-Kaczmarska

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza-Modrzewskiego

Dr hab. n. med. Maciej Bura

Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Czajkowski

II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Patrycja Fiegler-Rudol

Oddział Ginekologii i Położnictwa, Szpital w Pyskowicach

Dr n. med. Ewa Firląg-Burkacka

Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Maria Gańczak

Katedra Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum, Uniwersytet Zielonogórski

Prof. dr hab. n. med. Aleksander M. Garlicki

Klinika Chorób Zakaźnych i Tropikalnych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagieloński w Krakowie

Dr hab. n. med. Małgorzata Inglot, prof. nadzw.

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz

Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Lek. Marcin Kaczmarczyk

Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów Odporności, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Brygida Knysz

Katedra i Kliniki Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Prof. dr hab. n. med. Arleta Kowala-Piaskowska

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Anna Kuna

Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni, Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Dorota Latarska-Smuga

Poradnia Chorób Zakaźnych,

Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Jolanta Małyszko

Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Anna Mania

Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Magdalena Marczyńska

Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny;

Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Dr hab. n. med. Włodzimierz Mazur

Oddział Kliniczny Obserwacyjno-Zakaźny, Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów Odporności, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Dagmara Mirowska-Guzel

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. med. Anna Moniuszko-Malinowska

Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Iwona Mozer-Lisewska

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Barbara Oczko-Grzesik

Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr hab. n. med. Anita Olczak, prof. UMK

Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr n. med. Agnieszka Ołdakowska

Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Sławomir Pancewicz

Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Dr n med. Aleksandra Paź

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Bronisława Pietrzak

I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Lek. Damian Piotrowski

Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr hab. n. med. Maria Pokorska-Śpiewak

Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Dr n. med. Weronika Rymer

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dr n. med. Marcin Sadłocha

Katedra Zdrowia Kobiety, Wydział Nauk o Zdrowiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr n. med. Ewa Siwak

Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Dr n. med. Barbara Sobala-Szczygieł

Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii,

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr hab. n. med. Magdalena Suchacz

Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn

Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu; Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu

Dr hab. n. med. Monika Szpotańska-Sikorska

I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr n. med. Aleksandra Szymczak

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

Dr n. med. Ewa Talarek

Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Mirosław Wielgoś

I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Prof. dr hab. n. med. Alicja Wiercińska-Drapało

Klinika Chorób Zakaźnych, Pasożytniczych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Mariusz Zimmer

II Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we WrocławiuPrzedmowa

Szanowni Państwo!

Przed erą antybiotykoterapii ciąża była traktowana jako stan, w którym ryzyko rozwoju poważnych zakażeń bakteryjnych było znaczące i często zagrażało życiu przyszłej matki. W kolejnych latach okazało się, że zakażenia wirusowe mogą być przyczyną poważnych chorób częściej u ciężarnych niż u kobiet nie będących w ciąży.

Problemy z zakażeniami w ciąży nie ograniczały się tylko do naruszenia stanu zdrowia matki. Były niekiedy przyczyną poważnych wad rozwojowych u dzieci kształtujących się w okresie życia wewnątrzmacicznego.

Współczesna medycyna, zwłaszcza w zakresie klinicznym, dysponuje wieloma obserwacjami niekorzystnego wpływu zakażenia bakteryjnego bądź wirusowego na zdrowie ciężarnej i na zdrowie lub życie dziecka w okresie ciąży. Podobnie, wyraźny postęp zauważalny jest także w zakresie rozpoznawania zakażeń u kobiet w ciąży. Niestety, możliwości leczenia infekcji są mocno ograniczone z uwagi na ewentualne oddziaływania teratogenne leków.

Zebranie nowoczesnych informacji medycznych na temat zakażeń w ciąży i określenie ich możliwego wpływu na rozwój płodu/dziecka wydaje się – przy takim postępie medycyny – koniecznością. Tym bardziej, że na rynku europejskim nie ma opracowania bilansującego wiedzę na temat zagrożeń infekcyjnych w ciąży. Nie istnieje również żaden inny materiał źródłowy. Stąd propozycja przygotowania podręcznika bilansującego wiedzę na temat udziału zakażeń w naruszeniu zdrowia matki i jej dziecka.

Zespół wybitnych specjalistów, z takich dziedzin jak: choroby zakaźne, epidemiologia, ginekologia i położnictwo, diagnostyka laboratoryjna, przygotował i opracował podręcznik, który oddajemy do dyspozycji studentów medycyny, rezydentów przygotowujących się do dalszej pracy w zakaźnictwie lub położnictwie, lekarzy kontynuujących swoje zainteresowania zawodowe oraz innych pracowników ochrony zdrowia.

Książka składa się z trzech części: ogólnej, szczegółowej i zaleceń. W części ogólnej przedstawiono dane epidemiologiczne zakażeń w ciąży, fizjologię tego szczególnego, bardzo ważnego okresu w życiu każdej kobiety, podstawy kliniczne i diagnostyczne zakażeń w ciąży oraz możliwości zapobiegania chorobom. Rozbudowana część szczegółowa to przekrój wiedzy na temat poszczególnych zagrożeń infekcyjnych tak ciężarnej, jak i jej dziecka w okresie życia wewnątrzmacicznego. Ważne uzupełnienie obydwu fragmentów książki stanowią zalecenia, które stanowią treść trzeciej części podręcznika. Zalecenia zbierające zasady bezpieczeństwa zdrowotnego w ciąży zostały opracowane przez ekspertów Polskiego Stowarzyszenia Naukowego „Zagrożenia Cywilizacyjne i Zdrowie Publiczne”. W tej części znajdują się również istotne informacje adresowane do kobiet w ciąży planujących wyjazd do innej strefy klimatycznej świata.

Oddajemy do Państwa rąk nowatorski podręcznik z nadzieją, że wiedza w nim zawarta będzie pomocna w codziennej pracy specjalistów zajmujących się opieką zdrowotną nad kobietami w ciąży.

Prof. dr hab. n. med.

_Anna Boroń-Kaczmarska_

Prof. dr hab. n. med.

_Alicja Wiercińska-Drapało_2

UKŁAD ODPORNOŚCIOWY W CIĄŻY

Weronika Rymer

Ciąża jest okresem w życiu kobiety, w którym w krótkim czasie zachodzi wiele zjawisk immunologicznych, a układ odpornościowy podlega ciągłym zmianom. Przez lata uważano, że podczas ciąży dochodzi do stanu immunosupresji warunkującej nieodrzucenie płodu, który jest semialogeniczny, przez co często porównywano go do przeszczepu. Miało to wpływać na zwiększoną podatność na niektóre zakażenia w tym okresie. Uważano też, że tylko organizm matki stanowi obronę przed drobnoustrojami, marginalizując rolę tkanek płodowych. W rzeczywistości immunologiczna interakcja matka–płód jest bardziej złożona niż w przypadku przeszczepienia narządowego. Co więcej, w przeciwieństwie do przeszczepu u kobiety w ciąży liczba komórek prezentujących obce antygeny zwiększa się stopniowo, co przypomina proces rozwoju immunotolerancji wykorzystywany w immunoterapii.

Obecnie obowiązujący model odpowiedzi odpornościowej u kobiet w ciąży zakłada zintegrowaną odpowiedź immunologiczną organizmu matki oraz łożyska i płodu. Wykazano, że tkanki pochodzenia płodowego są immunologicznie czynne, a łożysko określane jest nawet narządem immunologicznym. Odpowiedź odpornościowa matki jest modulowana, a nie tłumiona. Ciąża to najważniejszy okres z punktu widzenia przetrwania gatunku, dlatego raczej wzmacniane są, a nie osłabiane mechanizmy chroniące przed zagrożeniami zewnętrznymi. Błędem jest założenie, że ciąża zwiększa podatność na zakażenia jako takie. Natomiast zachodząca modulacja układu odpornościowego wyjaśnia, dlaczego ciężarne inaczej odpowiadają na obecność mikroorganizmów lub ich produktów na różnych etapach ciąży.

2.1. IMMUNOLOGIA CIĄŻY

Implantacja zarodka, rozwój łożyska i płodu oraz poród to procesy wymagające unikalnego środowiska immunologicznego. Prawidłowa ciąża zależy od zdolności matczynego układu odpornościowego do zmiany i dostosowania się do każdego z etapów ciąży. Podczas ciąży wyodrębnia się 3 następujące po sobie odmienne immunologicznie fazy. Jedną z konsekwencji tego są różnice w samopoczuciu ciężarnej w zależności od trymestru ciąży.

Proces modulacji układu odpornościowego w czasie ciąży jest złożony i obejmuje m.in. modyfikacje epigenetyczne, zróżnicowanie mikroRNA, autofagię i ekspresję antygenów zgodności tkankowej na tkankach płodowych (na komórkach trofoblastu, który jest zewnętrzną warstwą komórek błony płodowej, nie ma klasycznych cząsteczek MHC I i II z wyjątkiem HLA-C oraz nieklasycznych MHC Ib – HLA-G i HLA-E).

Już w miejscu implantacji pojawia się wiele cytokin (m.in. Il-6, Il-8, Il-15, GM-CSF, CXCL1, CCL4, osteopontyna i TNF-α), które działają zarówno na komórki zarodka, jak i matczyne. Zaburzenia w przebiegu modulacji odpowiedzi odpornościowej są uważane za ważne przyczyny wystąpienia poronienia, porodu przedwczesnego, a także stanu przedrzucawkowego.

2.1.1. PIERWSZY OKRES CIĄŻY – OD IMPLANTACJI DO UTWORZENIA ŁOŻYSKA, FAZA PROZAPALNA (DO 13. TYGODNIA CIĄŻY)

Proces implantacji zarodka przypomina uszkodzenie tkanki i jej naprawę. Środowisko zapalne jest niezbędne do zapewnienia odpowiedniej przebudowy nabłonka macicy i usunięcia resztek komórkowych. Bezpośredni kontakt blastocysty z błoną śluzową macicy rozpoczyna reakcję zapalną prowadzącą do przemiany endometrium w doczesną. Zapalenie wpływa też na rozwój trofoblastu i prawidłowe tworzenie się łożyska. W procesie tym biorą udział zarówno komórki matki, jak i dziecka. Trofoblast odgrywa aktywną rolę w kształtowaniu środowiska immunologicznego, jest odpowiedzialny za implantację zarodka w macicy oraz remodeling unaczynienia macicy prowadzący w konsekwencji do powstania krążenia międzykosmkowego. Poprzez wydzielanie licznych cytokin (m.in. CCL2, CXCL12, Il-8, TGF-β, Il-15, Il-10, M-CSF) trofoblast wpływa na przyciąganie komórek odpornościowych i ich „edukowanie”, kształtując późniejszą ich odpowiedź na zewnętrzne bodźce. Przyciągane są neutrofile, makrofagi, komórki NK, limfocyty T, w tym limfocyty T regulatorowe (Treg). Cytokiny wydzielane przez komórki trofoblastu wpływają na przemianę tych komórek w fenotypy niezbędne dla utrzymania ciąży i prawidłowego jej przebiegu.

Il-15 i TGF-β wydzielane przez trofoblast powodują przemianę limfocytów NK w NK doczesnej (dNK). dNK różnią się od komórek z krwi obwodowej zarówno pod względem fenotypu (CD56brigt, CD16−), jak i pełnionych funkcji. W przeciwieństwie do zwykłych limfocytów NK ich aktywność cytotoksyczna jest zahamowana. dNK nie reagują na brak cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek trofoblastu, co w przypadku zwykłych komórek NK jest sygnałem aktywującym cytotoksyczność. dNK wydzielają liczne cytokiny i czynniki wzrostu (m.in. VEGF-C, PLGF, GM-CSF, M-CSF, IFN-γ, Il-11, Il8, Il-10, CCL5, LIF), odgrywają rolę w przebudowie naczyń doczesnej i prawidłowym unaczynieniu łożyska, a także stymulują odpowiedź typu Th1. Wchodzą w interakcje z makrofagami doczesnej i indukują limfocyty regulatorowe Treg. Rola komórek dNK jest dominująca w I trymestrze, stanowią one wówczas ok. 70% leukocytów doczesnej. W okresie okołoporodowym nie stwierdza się już ich obecności w łożysku.

Komórki trofoblastu poprzez wydzielanie M-CSF i Il-10 wpływają również na nabywanie unikalnego fenotypu makrofagów – M2. Makrofagi M2 odgrywają kluczową rolę w rozwoju łożyska oraz w utrzymaniu środowiska przeciwzapalnego w II trymestrze ciąży poprzez wydzielanie cytokin przeciwzapalnych. W przeciwieństwie do innych makrofagów tkankowych M2 utrzymują ekspresję CD14 i są zdolne do wydzielania takich cytokin jak TGF-β i interferonów typu I. Ok. 70% z nich wykazuje ekspresję CD209, która jest typowa dla komórek dendrytycznych.

Na wczesnym etapie ciąży ważną rolę odgrywają również maciczne komórki dendrytyczne. Nie migrują one do węzłów chłonnych i promują tolerancję na antygeny odojcowskie. Regulują też przebudowę endometrium w doczesną i angiogenezę niezbędną w procesie tworzenia łożyska.

2.1.2. DRUGI OKRES CIĄŻY – ROZWÓJ PŁODU, FAZA PRZECIWZAPALNA (OD 13. DO 27. TYGODNIA CIĄŻY)

W II trymestrze następują gwałtowny rozwój płodu i jego wzrost. W tej fazie dominuje immunologiczne środowisko przeciwzapalne i odpowiedź limfocytów T pomocniczych typu Th2. Różne komórki odgrywają tu rolę w utrzymaniu mikrośrodowiska przeciwzapalnego, m.in. dNK, makrofagi (poprzez wydzielanie cytokin przeciwzapalnych) i komórki T regulatorowe (Treg).

Makrofagi doczesnej, fagocytując obumierające komórki trofoblastu, zapobiegają nadmiernemu uwalnianiu antygenów odojcowskich, a przez to stymulacji odpowiedzi odpornościowej matki skierowanej przeciw płodowi. Jednak najważniejszą rolę w zapobieganiu odpowiedzi matki na antygeny ojcowskie płodu pełnią komórki Treg. Uogólniona ekspansja komórek Treg specyficznych dla ojcowskich antygenów jest obserwowana już na wczesnych etapach ciąży.

W macicy występuje również populacja limfocytów Th17, której liczebność wzrasta wraz z rozwojem ciąży. Ponieważ komórki te mają zwykle działanie prozapalne, prawdopodobnie ich rolą jest ochrona granicy pomiędzy matką a płodem przed zakażeniami, a w ich regulacji odgrywają rolę limfocyty Treg.

2.1.3. TRZECI OKRES CIĄŻY – PRZYGOTOWANIE DO PORODU I PORÓD, FAZA PROZAPALNA

Środowisko prozapalne jest niezbędne do wywołania porodu. Wykazano, że prozapalny szlak sygnalizacyjny poprzez czynnik jądrowy NF-κB inicjuje poród i ma kluczowe znaczenie w jego przebiegu. Napływ komórek odpornościowych do myometrium ma najistotniejszy wpływ na akcję skurczową macicy, urodzenie dziecka i oddzielenie łożyska. Inicjacja szlaku NF-κB jest efektem aktywacji receptorów TLR4 przez ligandy takie jak proteina A surfaktantu wydzielana przez płuca płodu oraz alarminy (DAMP) obecne w wysokim stężeniu pod koniec ciąży.

2.2. ROLA TROFOBLASTU W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ NA ZAKAŻENIA

Krążenie maciczno-płodowe jest w pełni ukształtowane dopiero pod koniec I trymestru ciąży. Matczyne krążenie międzykosmkowe rozwija się po 8. tygodniu ciąży i jest w pełni wykształcone pod koniec I trymestru (ok. 12. tygodnia ciąży). Wówczas w przestrzeni międzykosmkowej w łożysku krew matki opływa kosmki utworzone przez trofoblast (warstwę zewnętrzną kosmków stanowi syncytiotrofoblast, tuż pod nim znajduje się cytotrofoblast; komórki cytotrofoblastu wyścielają też powierzchnię przestrzeni międzykosmkowej). Wcześniej przestrzeń na styku organizmu matki i dziecka, gdzie dokonywana jest wymiana gazowa, produktów odżywczych i metabolitów, jest wypełniona przezroczystym płynem wytwarzanym przez komórki matki i/lub płodu. Trofoblast, będąc na granicy z organizmem matki, oprócz wymienionej powyżej roli w kształtowaniu środowiska immunologicznego niezbędnego do prawidłowego przebiegu ciąży, bierze też aktywny udział w ochronie przed patogenami jako jeden z elementów odpowiedzi wrodzonej.

Komórki trofoblastu wykazują ekspresję licznych receptorów TLR (TLR-3, TLR-7, TLR-8 i TLR-9) i NLR, dzięki którym mają zdolność do rozpoznawania poprzez cząsteczki DAMP sygnałów płynących z otaczającego środowiska, a poprzez cząsteczki PAMP informacji o patogenach, i odpowiadania na nie. Komórki trofoblastu wykazują ekspresję antybakteryjnych β-defensyn 1 i 3. Wykazano też m.in. zdolność do wydzielania wydzieliniczego inhibitora proteazy leukocytarnej (SLPI) i IFN-β – 2 czynników odgrywających rolę w odpowiedzi przeciwwirusowej. Jest to prawdopodobnie jeden z kluczowych mechanizmów chroniących płód przed zakażeniem wirusami (m.in. HIV).

2.3. ROLA MIKROBIOTY

Trwają badania nad określeniem fizjologicznej mikrobioty macicy kobiet nieciężarnych i ciężarnych oraz łożyska, a także nad wpływem zmian w składzie flory bakteryjnej na prawidłowy przebieg ciąży i ryzyko wystąpienia jej powikłań. Badania na zwierzętach sugerują rolę matczynej mikrobioty w prawidłowym kształtowaniu tolerancji na antygeny odojcowskie oraz rozwoju układu odpornościowego u noworodka. Niedawno wykazano, że drobnoustroje komensalne kolonizują płyn owodniowy, pępowinę i łożysko, co sugeruje, że kolonizacja płodu może rozpocząć się już w okresie prenatalnym.

W badaniach prowadzonych na myszach i ludziach stwierdzono, że trofoblast w odpowiedzi na antygeny bakteryjne, m.in. lipopolisacharyd (LPS), poprzez receptory TLR4, zamiast indukować klasyczną odpowiedź prozapalną poprzez NK-κB, zaczynają indukować produkcję interferonów typu I (przede wszystkim IFN-β), przez co modulują odpowiedź immunologiczną matki, promując z jednej strony tolerancję na antygeny odojcowskie płodu, z drugiej wzmacniając odpowiedź przeciwwirusową. Wykazano m.in. że IFN typu I indukują apoptozę aktywowanych limfocytów T, zwiększenie produkcji cytokin przeciwzapalnych (np. Il-10) i takich cząstek jak PD-L1 i IDO (2,3-dioksygenaza indoloaminy), które wydają się odgrywać kluczową rolę w czasie ciąży. IDO prowadzi do spadku stężenia tryptofanu w środowisku, na co szczególnie wrażliwe są limfocyty T cytotoksyczne (gdyż jest to związek ważny dla ich proliferacji i przeżycia), a kwas kinureinowy, który powstaje w tym procesie, indukuje różnicowanie komórek Treg.

2.4. IMMUNOLOGICZNE KONSEKWENCJE ZAKAŻENIA W CIĄŻY

Lokalizacja zakażenia, odpowiedź zapalna organizmu matki i/lub łożyska oraz faza ciąży determinują rodzaj powikłań ciąży i ich nasilenie.

Zakażenia mogą przyjąć następujące postacie:

- zakażenie zarodka/płodu – konsekwencje są bezpośrednim efektem toczącego się zakażenia w obrębie tkanek rozwijającego się dziecka;
- zapalenie w obrębie błon płodowych i łożyska (_chorioamnionitis_) bez zakażenia płodu – występujący stan zapalny może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój dziecka i powstanie wad rozwojowych; może być powodem poronienia/ /porodu przedwczesnego;
- zakażenie toczące się wyłącznie w organizmie matki, bez zakażenia błon płodowych i zarodka/płodu – ,,burza cytokinowa” może pośrednio wpływać na prawidłowy przebieg rozwoju płodu oraz być powodem wcześniejszego zakończenia ciąży.

Dokładne mechanizmy wykorzystywane przez poszczególne patogeny powodujące zakażenia wewnątrzmaciczne pozostają w dużej mierze nieznane. Wydaje się jednak, że na różnych etapach ciąży dominują odmienne sposoby zakażania zarodka/ /płodu.

Obecnie uważa się, że do zakażenia wertykalnego może dojść poprzez:

- zakażenie komórek śródbłonka naczyń krwionośnych matki, skąd zakażenie rozprzestrzenia się na kontaktujące się z przestrzenią międzykosmkową komórki trofoblastu;
- pozakomórkowy lub międzykomórkowy transport patogenów przez kosmki do naczyń krwionośnych płodu (np. na zasadzie transcytozy przy udziale immunoglobulin);
- translokację przez łożysko leukocytów matki zawierających wewnątrzkomórkowe patogeny;
- uszkodzenie przestrzeni międzykosmkowej i kosmków z wniknięciem patogenów przez uszkodzenia do krwiobiegu płodu;
- drogę wstępującą wzdłuż dróg rodnych.

Szacuje się, że za ok. 40% przypadków poronień/porodów przedwczesnych odpowiedzialne są zakażenia bakteryjne.

Komórki, które z jednej strony wykazują tolerancję wobec antygenów płodowych, mogą w odpowiedzi na antygeny bakteryjne doprowadzić do obumarcia płodu. Stan zapalny, do jakiego dochodzi w łożysku w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne, może być konsekwencją uszkodzenia łożyska oraz samego płodu. Jednak aby to tego doszło, potrzebne jest również zakażenie wirusowe. Jak już wspomniano wyżej, trofoblast wykazuje zwiększoną odporność na zakażenia wirusowe, jeśli jednak infekcja wirusowa rozwinie się w obszarze łożyska, jest w stanie zahamować lub modulować ekspresję IFN typu I i modyfikować odpowiedź receptorów rozpoznających wzorce (PRR) na produkty bakteryjne. Wówczas zamiast pośredniczyć w podstawowej produkcji IFN typu I, sygnalizacja PRR może promować odpowiedź zapalną, odpowiedzialną za przedwczesny poród. Według teorii „podwójnego uderzenia” za przedterminowy poród odpowiedzialne jest współwystępowanie zakażenia wirusowego (przebiegającego często bezobjawowo lub o niewielkim nasileniu), które poprzez modyfikację odpowiedzi komórek trofoblastu doprowadza do odpowiedzi zapalnej na antygeny bakteryjne.

Zakażenia wirusowe mogą prowadzić do zaburzenia rozwoju płodu w przebiegu zakażenia płodu, ale do zaburzeń może dochodzić również w przebiegu reakcji zapalnej, jaka rozwija się w organizmie matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono zaburzenia rozwoju mózgu płodów mysich w przebiegu zakażenia wirusem grypy, pomimo że nie stwierdzono materiału wirusowego w płodach zakażonych ciężarnych samic. Podobne obserwacje były poczynione w zakażeniu HSV. Stwierdzono wysokie stężenia prozapalnych cytokin – m.in. Il-1, Il6 i TNF – u płodów, mimo że obecność wirusa była stwierdzana tylko w zakresie doczesnej i łożyska.

Badania epidemiologiczne wykazały nie tylko to, że zakażenia mają wpływ na przebieg ciąży i rozwój płodu, na ich podstawie wykazano również, że sama ciąża może oddziaływać na przebieg zakażenia u kobiety, choć jak dotąd wiedza na ten temat jest nadal mocno ograniczona. Pewne przesłanki wydają się jednak wskazywać na to, że obecność łożyska może zmieniać przebieg zachorowania w przypadku niektórych wirusów. Przykładowo śmiertelność w przebiegu gorączki krwotocznej Lassa jest wyższa u ciężarnych, a ryzyko zgonu wzrasta wraz z długością trwania ciąży i wielkością łożyska, w którym wirus intensywnie się replikuje. Usunięcie łożyska zmniejsza ryzyko zgonu zakażonej kobiety.