Zakrzepica żył głębokich i zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych - ebook

PRZEDMOWA

W 1989 roku w „Bibliotece Chirurga i Anestezjologa” ukazała się nakładem PZWL książka „Zakrzepica żył głębokich i jej powikłania”, której celem było zwięzłe przedstawienie problemu zakrzepicy żylnej w sposób przydatny dla lekarza klinicysty. Od czasu tej publikacji minęło 17 lat, ale problem zapobiegania, rozpoznawania i leczenia tej choroby nie stracił nic na aktualności. Można szacunkowo przyjąć na podstawie porównania z danymi epidemiologicznymi opublikowanymi w innych krajach, że prawdopodobna częstość występowania zakrzepicy żył głębokich i zatoru tętnicy płucnej w Polsce wynosi od 25 000 do 75 000 zachorowań w ciągu roku i nie wydaje się to być zawyżona ocena. Doniesienia o zapadalności na tę chorobę stwierdzają, że mimo coraz szerszego stosowania profilaktyki i coraz dokładniejszej diagnostyki, częstość jej występowania ma tendencję wzrostową. Wynika to przede wszystkim z coraz dłuższego okresu przeżycia w krajach rozwiniętych. Częstość występowania zakrzepicy żylnej zwiększa się z wiekiem i do tego obiektywnie stwierdzanego wzrostu zapadalności na tę chorobę dołącza się większa jej wykrywalność, będąca wynikiem powszechnego stosowania nowoczesnych metod diagnostycznych, przede wszystkim nieinwazyjnych metod obrazowania żył: ultrasonografii w jej różnych wariantach.

W ciągu wspomnianych 17 lat dokonał się wielki postęp w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowej i z satysfakcją trzeba stwierdzić, że postęp ten objął w dużym stopniu również Polskę. Słabszym ogniwem wydaje się być diagnostyka. Świadomość, że rozpoznanie zakrzepicy żył głębokich tylko na podstawie badania przedmiotowego jest błędem, nie wydaje się być wystarczająco powszechna.

Trzecim ogniwem jest leczenie żylnej choroby zakrzepowej. W rozdziale 6 podano informacje o wielu lekach stosowanych w leczeniu tej choroby, w tym także o lekach ciągle jeszcze niebędących w obrocie w Polsce. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że nawet przy stosowaniu leków dostępnych w kraju niekiedy dochodzi do niewłaściwego ich stosowania. Wprowadzenie w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia drobnocząsteczkowych heparyn do leczenia zachęciło wielu lekarzy do ich stosowania, głównie dzięki prostocie tego leczenia i brakowi konieczności laboratoryjnej kontroli. Obserwuje się jednak niejednokrotnie w codziennej praktyce, szpitalnej i ambulatoryjnej, brak właściwego rozgraniczenia między profilaktycznymi a leczniczymi dawkami tych heparyn. Autor ma nadzieję, że wyszczególnienie w rozdziale 4 (profilaktyka) i w rozdziale 6 (leczenie) dawek tych heparyn ułatwi lekarzom właściwe ich stosowanie przy odpowiednich wskazaniach.

Postęp nauk medycznych jest szybki i można przypuszczać, że za kilka lat część informacji zawartych w tej książce stanie się znów nieaktualna. Intencją Autora w czasie pisania tej książki było przekazanie lekarzowi klinicyście możliwie aktualnych i praktycznych informacji, które będą pomocne w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowej, w jej rozpoznawaniu i leczeniu na początku XXI wieku.

prof. dr hab. med. Maciej Szczepański1 CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA ZAKRZEPICY ŻYŁ GŁĘBOKICH. ZARYS FIZJOLOGII UKŁADU HEMOSTAZY

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA ZAKRZEPICY ŻYŁ GŁĘBOKICH

Istotą zakrzepicy żył głębokich jest powstawanie w dużych i średniej wielkości żyłach oraz w zatokach żylnych skrzeplin, złożonych z włóknika powstałego w procesie miejscowej aktywacji układu krzepnięcia oraz ze złogów zagregowanych i rozpadłych krwinek płytkowych.

Sposoby zapobiegania zakrzepicy żylnej są stopniowo udoskonalane i coraz bardziej skuteczne, a mimo to częstość incydentów zakrzepowych nie zmniejsza się. Według Steina i wsp. (2005) częstość zakrzepicy żył głębokich wśród hospitalizowanych chorych zwiększyła się z 239 000 (0,8%) w 1979 roku do 363 000 (1,3%) w 1999 roku. Ten niewątpliwy wzrost liczby chorych w ciągu 21 lat w Stanach Zjednoczonych A. P. był, zdaniem autorów, przede wszystkim wynikiem większej dostępności i częstszego stosowania nieinwazyjnych metod rozpoznawania zakrzepicy żylnej, ale również dłuższego okresu przeżycia.

Według Fowkesa i wsp. (2003) częstość wystąpienia pierwszego incydentu zakrzepicy żył głębokich w ogólnej populacji wynosi 0,5 wśród 1000 osób/rok, ale zwiększa się ona wraz z wydłużaniem się wieku osób w tej populacji – wśród osób w wieku 65–69 lat wynosi już 1,8, a w przedziale wieku 85–89 nawet 3,1.

Bezwzględne liczby obrazujące częstość zakrzepicy żylnej są różne u poszczególnych autorów. Według Andersona i wsp. (1991) zakrzepica żył głębokich ujawnia się u około 250 000 chorych rocznie w Stanach Zjednoczonych A. P. i jest przyczyną około 50 000 zgonów. Liczby przedstawione przez Goldhabera w 2003 roku na konferencji w Waszyngtonie są nawet większe: od 200 000 do 600 000 Amerykanów choruje rocznie na zakrzepicę żył głębokich i na zator tętnicy płucnej, a dla 60 000–200 000 z nich zator ten jest śmiertelny.

Nie są znane podobne oceny zapadalności na zakrzepicę żył głębokich i na zator tętnicy płucnej w Polsce, ale biorąc pod uwagę, że tryb życia i sposób odżywiania w Polsce są podobne, a średni wiek populacji wydłuża się, można przyjąć, że zapadalność na zakrzepicę żył głębokich, śmiertelność z powodu zatoru tętnicy płucnej oraz inwalidztwo z powodu zespołu pozakrzepowego stają się również podobne do przytaczanych za źródłami amerykańskimi.

ZARYS FIZJOLOGII UKŁADU HEMOSTAZY

Przed omówieniem zakrzepicy żylnej należy zwięźle przedstawić fizjologię układu hemostazy. Zasadniczym celem działania tego układu jest zatrzymanie upływu krwi (haemostasis) w razie przerwania ciągłości tkanek.

Układ hemostazy składa się z trzech głównych części:

- krwinek płytkowych (zwanych w skrócie płytkami krwi),

- czynników krzepnięcia natury białkowej,

- czynników układu fibrynolitycznego, również natury białkowej.

PŁYTKI KRWI

Płytki krwi są to bezjądrzaste fragmenty cytoplazmy, oddzielone od ich macierzystych komórek – megakariocytów, które znajdują się w szpiku kostnym i w tkance płucnej. W fazie spoczynkowej, niepobudzone, mają kształt dwuwklęsłego dysku o średnicy od 2 do 4 μm; w sytuacjach pobudzenia układu płytkotwórczego niejednokrotnie stwierdza się obecność młodych, niedawno odszczepionych płytek krwi o dużej średnicy. Czas przeżycia płytek krwi w krwiobiegu wynosi zwykle od 8 do 12 dni. Z krwiobiegu usuwane są przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Poszczególne pracownie mają własne normy liczby krwinek płytkowych, ale zwykle mieszczą się one w granicach od 150 × 10³/μl do 350 × 10³/μl.

Płytki krwi są otoczone błoną komórkową, której zrąb składa się z dwóch warstw lipidów. Najliczniejszymi lipidami błonowymi są fosfolipidy. Obecność tych fosfolipidów jest bardzo istotna dla skutecznej aktywności białkowych czynników krzepnięcia w czasie powstawania skrzeplin. Z błoną komórkową łączy się układ kanalików otwartych, przez które uwalniane są składniki ziarnistości wewnątrzpłytkowych. Ziarnistości te są magazynem biologicznie czynnych składników uwalnianych do osocza podczas aktywacji i dezintegracji płytek krwi.

Według Kopeć i Łopaciuka (2002) płytki krwi pełnią w hemostazie dwie podstawowe funkcje. Pierwszą z nich jest tworzenie hemostatycznych czopów płytkowych, które mogą zamykać drobne uszkodzenia w ścianach naczyń; drugą funkcją jest udział w mechanizmie krzepnięcia krwi. Na powstawanie czopów płytkowych składają się trzy zasadnicze etapy aktywności płytek krwi:

- adhezja płytek krwi do podśródbłonkowej warstwy naczynia – do prawidłowej adhezji niezbędny jest czynnik von Willebranda, syntetyzowany w komórkach śródbłonka,

- aktywacja płytek krwi – bierze w niej udział kilka elementów, ale dużą wagę przypisuje się ADP oraz fosfolipazie inicjującej kaskadę kwasu arachidonowego (aż do powstania tromboksanu A₂),

- agregacja płytek krwi między sobą, formująca czop płytkowy.

Na ostatnim etapie odsłaniają się również receptory płytkowe dla równoległego przekształcania fibrynogenu we włóknik; receptorem tym jest glikoproteina IIb/IIIa. Można przyjąć, że na tym etapie hemostaza wynikająca z opisanej w zarysie aktywności krwinek płytkowych współgra z hemostazą będącą wynikiem aktywacji czynników osoczowych.

OSOCZOWE CZYNNIKI KRZEPNIĘCIA

Mechanizm osoczowych czynników krzepnięcia można podzielić na trzy części (ryc. 1):

- tor wewnątrzpochodny,

- tor zewnątrzpochodny,

- końcowy, wspólny tor krzepnięcia.

WEWNĄTRZPOCHODNY TOR KRZEPNIĘCIA

Czynnikiem uruchamiającym wewnątrzpochodny tor krzepnięcia jest czynnik Hagemana, który aktywuje się pod wpływem zetknięcia się z inną tkanką niż prawidłowy śródbłonek. W mechanizmie hemostazy taką tkanką jest najczęściej błona podstawna, na której oparty jest śródbłonek. W warunkach prawidłowych czynnik Hagemana nie kontaktuje się z tą łącznotkankową strukturą bogatą w kolagen. Zetknięcie się czynnika Hagemana z kolagenem powoduje aktywację tego czynnika, który z kolei aktywuje następny w kaskadzie krzepnięcia czynnik XI. Do efektywnej aktywacji układu krzepnięcia w wewnątrzpochodnym torze konieczna jest również obecność dwóch innych związków: proenzymu kalikreiny i wielkocząsteczkowego kininogenu. Ten ostatni ma dwojakie znaczenie: jako kofaktor zwiększa wielokrotnie szybkość reagowania czynnika XII z prekalikreiną i jednocześnie jest substratem, który trawiony przez kalikreinę generuje kininy. Kininy są małymi peptydami o silnych właściwościach rozszerzających małe naczynia krwionośne, ale – poza zwiększeniem w ten sposób krwawienia z tkanek u chorych w stanie wstrząsu – nie wydają się bezpośrednio wpływać na hemostazę.

Rycina 1. Schematyczne ujęcie osoczowego układu krzepnięcia krwi. XII – czynnik Hagemana, HMWK – wielkocząsteczkowy kininogen, PK – prekalikreina, XI – PTA (plasma thromboplastin antecedent), IX – czynnik Christmasa, VIII – AHG (globulina antyhemofilowa), VII – prokonwertyna, C.t. – czynnik tkankowy, X – czynnik Stuarta, V – proakceleryna, II – protrombina.

Według współczesnych poglądów aktywacja wewnątrzpochodnego toru krzepnięcia, rozpoczynająca się od czynnika Hagemana, nie inicjuje skutecznie hemostazy.

ZEWNĄTRZPOCHODNY TOR KRZEPNIĘCIA

Aktywacja zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia rozpoczyna się od połączenia w kompleks czynnika VII (prokonwertyny) z czynnikiem tkankowym. Czynnik VII jest syntetyzowany w hepatocytach w postaci nieczynnej. Według Morrisseya (1995) około 1% krążącego czynnika VII ma postać serynowej proteazy (VIIa), ale dopiero połączenie się obydwu krążących postaci: VII i VIIa z czynnikiem tkankowym sprawia, że ten kompleks staje się aktywny wobec następnych czynników w układzie krzepnięcia. Należy tu przytoczyć opinię Nemersona (1988), że nawet natywna postać czynnika VII, jego zymogen, ma również znaczną aktywność prokoagulacyjną.

Niezależnie od rozbieżności powyższych opinii, krążący czynnik VII, aby uruchomić swoją hemostatyczną aktywność, łączy się w kompleks z czynnikiem tkankowym. Czynnik tkankowy jest glikoproteiną i jest obecny w błonach komórkowych nieomal wszystkich komórek, które nie stykają się z przepływającą krwią. Ujawnia się on w błonach komórkowych monocytów i komórek błony mięśniowej gładkiej, jest obecny w przydance naczyniowej, w komórkach naskórka i nabłonka błony śluzowej, ale może również ujawnić się w błonach komórek śródbłonka, jeżeli zmienią one swój fenotyp na trombogenny pod wpływem prozapalnych cytokin.

Kompleks: czynnik VII (prokonwertyna) + jego aktywna postać – VIIa + czynnik tkankowy aktywuje czynnik X (Stuarta) albo – na zasadzie nieco krótszego połączenia (pętla Josso) – czynnik IX i aktywacja ta polega na odszczepieniu od każdego z tych czynników małego peptydu i na zamianie enzymatycznie nieczynnego białka, zymogenu, na aktywny czynnik krzepnięcia o charakterze proteazy serynowej.

KOŃCOWY WSPÓLNY TOR KRZEPNIĘCIA

Kompleks: czynnik IXa + czynnik VIII (jako kofaktor) + jony wapnia nazywany jest tenazą i aktywuje czynnik X. Z kolei czynnik Xa w kompleksie z czynnikiem V jako kofaktorem i z jonami wapnia aktywuje czynnik II (protrombina) i nazywany jest protrombinazą. Obydwa te kompleksy są szczególnie skuteczne w aktywacji układu krzepnięcia, jeżeli kolejne reakcje przebiegają na fosfolipidach błon zagregowanych komórek płytkowych. Kompleks protrombinazy rozszczepia protrombinę na trombinę i na duży peptyd (F1+\ 2), ale aktywność powstałej w ten sposób trombiny nie jest wystarczająca do skutecznej fibrynogenezy, tj. powstawania włóknika zamykającego uszkodzenia tkanek. Powstająca w wyżej opisany sposób trombina aktywuje zwrotnie, na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrotnego, czynnik XI w wewnątrzpochodnej części układu krzepnięcia oraz dwa kofaktory układu krzepnięcia: czynnik V i czynnik VIII. Ta aktywacja obydwu kofaktorów w istotny sposób zwiększa szybkość aktywacji układu krzepnięcia, a powstała trombina działa bezpośrednio na cząsteczkę fibrynogenu, odszczepiając końcowe peptydy, A i B, od dwu z jego trzech łańcuchów. Pozbawione tych peptydów łańcuchy fibrynogenu zamieniają się w monomery fibryny, które polimeryzują między sobą, tworząc polimer – przestrzenną sieć włóknika. Na tym etapie krzepnięcia krwi dołącza się czynnik XIII (czynnik stabilizujący fibrynę), powodujący tworzenie się dodatkowych, kowalencyjnych wiązań krzyżowych, stabilizujących sieć włóknika.

INHIBITORY UKŁADU KRZEPNIĘCIA

Poza wymienionymi czynnikami w układzie krzepnięcia istnieją trzy inhibitory, pełniące funkcję fizjologicznych hamulców tego układu, niepozwalających na niekontrolowaną jego aktywację. Są to: antytrombina (zwana dawniej antytrombiną III), aktywowane białko C i inhibitor zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia.

Antytrombina jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 58 kD, syntetyzowaną w hepatocytach i krążącą w osoczu w stężeniu około 150 μg/ml. Antytrombina ma zdolność wiązania i unieczynniania proteaz, w których aktywnym centrum jest aminokwas – seryna i dlatego należy do dużej rodziny serpin – białek inaktywujących proteazy serynowe. Antytrombina wiąże te proteazy (aktywne czynniki krzepnięcia) w stosunku 1 : 1, tworząc z nimi stechiometryczne kompleksy. Czynnikami tymi są: przede wszystkim czynnik X i trombina, ale również czynnik IXa, XIa i XIIa, kompleks czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym, a ponadto plazmina i kalikreina.

Reakcja wiązania aktywnych czynników krzepnięcia przez antytrombinę jest bardzo znacznie przyspieszona, przeciętnie o trzy rzędy wielkości, jeżeli antytrombina zetknie się z heparyną lub z heparynopodobnym glikozaminglikanem na powierzchni komórek śródbłonka – siarczanem heparanu. Ten kontakt powoduje zmianę konformacyjną cząsteczki antytrombiny z wynikającą stąd większą dostępnością w tej cząsteczce miejsca wiążącego trombinę lub inną proteazę serynową.

Białko C jest wytwarzane w hepatocytach w obecności cyklu witaminy K (podobnie jak czynniki krzepnięcia: II, VII, IX i X) i jest aktywowane na powierzchni śródbłonka, stając się inhibitorem układu krzepnięcia. Aktywacja białka C jest dwuetapowa. W pierwszym etapie jest zwiększana około 20 razy pod wpływem związania się tego białka z receptorem na powierzchni komórek śródbłonka (EPCR – endothelial cell protein C receptor). Następnym etapem jest aktywacja białka C przez kompleks: trombina–trombomodulina. Kompleks ten również znajduje się na powierzchni tych komórek. Trombomodulina jest białkiem umiejscowionym na śródbłonku naczyniowym i ma zdolność wiązania się w kompleks z trombiną obecną w przepływającej krwi. Taka związana trombina jest szybciej inaktywowana przez antytrombinę, nie ma zdolności zwrotnej aktywacji układu krzepnięcia, natomiast intensywnie aktywuje białko C. Ten wzrost aktywacji zwiększa się o cztery rzędy wielkości po połączeniu trombiny z trombomoduliną.

Aktywowane białko C unieczynnia przez proteolizę dwa kofaktory układu krzepnięcia: czynnik V i czynnik VIII, ponadto aktywowane białko C wiąże i unieczynnia inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1), przechylając równowagę układu fibrynolitycznego na korzyść tego aktywatora. Ten wpływ na układ fibrynolityczny, podobnie jak i hamujący wpływ na układ krzepnięcia, jest w znacznym stopniu spotęgowany przez obecność kofaktora – białka S. Należy również przypomnieć właściwości przeciwzapalne aktywowanego białka C.

Inhibitor zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia (TFPI) jest białkiem wytwarzanym głównie w komórkach śródbłonka naczyniowego, ale syntetyzowany jest również w hepatocytach i megakariocytach i jego masa cząsteczkowa wynosi około 34 kD. Stężenie TFPI w osoczu wynosi około 100 ng/ml. Jest on uważany za znaczący inhibitor zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia, który synergicznie z aktywowanym białkiem C i z antytrombiną tłumi generację trombiny.

Wewnątrznaczyniowa dystrybucja TFPI opisywana jest następująco: 50– 80% jego całkowitej puli jest związane ze śródbłonkiem i to głównie z glikozaminglikanami na powierzchni jego komórek, 10– 50% krąży w osoczu, ale większość tej puli jest związana z lipoproteinami i to głównie z LDL, nie więcej niż 5–10% krąży w osoczu w postaci niezwiązanego białka, ale wiadomo, że wstrzyknięcie heparyny powoduje znaczne uwolnienie do krążenia śródbłonkowych zasobów TFPI.

Przyjmuje się, że celem hamującego działania TFPI jest uprzednio powstały kompleks czynnika tkankowego z aktywnym czynnikiem VIIa: TF/VIIa. Uwolniony ze śródbłonka TFPI łączy się w kompleks z czynnikiem Xa i taki kompleks: TFPI/Xa wiąże się z uprzednio połączonym TF/VIIa, tworząc czteroczęściowy kompleks: TFPI/Xa/VIIa/TF. TFPI neutralizuje prokoagulacyjny wpływ pozostałych trzech czynników w tym kompleksie i sprawia, że zostaje on pozbawiony aktywującego wpływu na dalszy przebieg krzepnięcia krwi.

UKŁAD FIBRYNOLITYCZNY

W układzie hemostazy równolegle do układu krzepnięcia istnieje układ fibrynolityczny. Celem działania tego układu jest proteolityczne trawienie włóknika – fibrynoliza, ale nie jest to jedyny przejaw aktywacji tego układu.

Rycina 2. Schematyczne ujęcie układu fibrynolitycznego.

↓ konwersja plazminogenu do plazminy, → aktywacja, hamowanie przez wiązanie w kompleks, t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu, u-PA – urokinazopodobny aktywator plazminogenu, PAI-1 – pierwszy inhibitor aktywatora plazminogenu, α₂-AP – α₂-antyplazmina, α₂-MG – α₂-makroglobulina.

Nieczynnym proteolitycznie proenzymem w tym układzie jest plazminogen, jednołańcuchowa glikoproteina o masie cząsteczkowej 92 kD, składająca się z 791 aminokwasów w swojej natywnej postaci, z kwasem glutaminowym w pozycji N-końcowej; okres półtrwania tej postaci wynosi 2,2 dnia. Plazminogen jest wytwarzany w hepatocytach i, krążąc w osoczu, ma skłonność do wybiórczej adsorpcji na niciach włóknika (ryc. 2). Dwa enzymy proteolityczne mają zdolność do przekształcania jednołańcuchowego plazminogenu w dwułańcuchową plazminę, która jest czynnym, proteolitycznym enzymem. Przekształcenie to polega na rozszczepieniu peptydowego wiązania między aminokwasami: argininą 561 a waliną 562, w łańcuchu plazminogenu. Proteolitycznymi enzymami powodującymi to przekształcenie są: tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA) i urokinazopodobny aktywator plazminogenu (u-PA). Obydwa te aktywatory, o krótkim okresie półtrwania (około 5 minut) są wytwarzane przez komórki śródbłonka naczyniowego, ale u-PA jest również wytwarzany przez wielojądrzaste krwinki białe, makrofagi i przez komórki nerki; zdaniem Wimana i Hamstena (1990), nerka jest głównym miejscem jego wytwarzania. Obydwa te aktywatory powstają i są uwalniane w jednołańcuchowej postaci i obydwa są zamieniane w postać dwułańcuchową w wyniku ograniczonej proteolizy ich łańcuchów przez plazminę. Ta konwersja postaci jednodo dwułańcuchowej nie zmienia zdolności aktywacyjnych t-PA w stosunku do plazminogenu, natomiast zwiększa tę zdolność u-PA o około trzy rzędy wielkości. Drugą zasadniczą różnicą między obydwoma aktywatorami są skutki ich adsorpcji (lub braku tej adsorpcji) na niciach włóknika. Adsorpcja t-PA na włókniku zwiększa zdolność jego aktywacji plazminogenu o około trzy rzędy wielkości, natomiast u-PA nie ma skłonności do adsorpcji na włókniku. Te dwie zasadnicze różnice między t-PA a u-PA powodują, że pierwszy z tych aktywatorów działa przede wszystkim wewnątrznaczyniowo, natomiast u-PA jest głównie aktywatorem pozanaczyniowym, adsorbującym się na powierzchniach komórek, a ściślej na receptorach (u-PAR) znajdujących się na tych powierzchniach.