Insulinooporność. Zdrowa dieta i zdrowe życie. Wydanie II rozszerzone - ebook

Rozdział 1. U endokrynologa

Rozdział 1

U endokrynologa

Nigdy nie bądź zbyt wielki, by zadawać pytania,
nigdy nie wiedz zbyt dużo, by uczyć się czegoś nowego.

Og Mandino

Zacznijmy od początku…

Co to jest insulinooporność?

Insulinooporność to stan obniżonej wrażliwości tkanek na działanie insuliny, hormonu odpowiedzialnego m.in. za regulowanie stężeń glukozy. W rezultacie poziom glukozy może przyjmować nieprawidłowe wartości. Stan ten może z kolei doprowadzić do cukrzycy typu 2, zazwyczaj jednak przez wiele lat udaje się uniknąć rozwoju tej choroby dzięki nadprodukcji insuliny (hiperinsulinizmowi). Hiperinsulinizm z jednej strony ratuje przed cukrzycą, z drugiej zaś wywiera niekorzystny wpływ na niektóre procesy w organizmie. Odpowiada m.in. za tendencję do tycia, stłuszczenie wątroby, zaburza gospodarkę cholesterolem, regulację ciśnienia krwi, pracę jajników i zwiększa tempo podziałów komórkowych. Insulinooporność pośrednio przyczynia się również do rozwoju miażdżycy naczyń krwionośnych.

Przyczyny insulinooporności są liczne i wciąż nie do końca poznane. Najczęstszą i najważniejszą w skali populacyjnej jest otyłość brzuszna. Do innych zalicza się nadmierne spożycie kalorii, jedzenie produktów o wysokim indeksie glikemicznym, stany zapalne, przeciwstawne do insuliny działanie niektórych hormonów oraz wiek. Duże znaczenie mają również uwarunkowania genetyczne. O ich obecności świadczy częste rodzinne występowanie cukrzycy typu 2 i otyłości. Udział czynników genetycznych i środowiskowych różni się u poszczególnych osób. Ogólnie można przyjąć, że w danym przypadku udział czynnika genetycznego jest tym większy, im wcześniej w życiu i przy mniejszej otyłości rozwinęła się insulinooporność. Poszczególne czynniki mogą współistnieć i potęgować wzajemnie swoje działanie.

Wpływ otyłości brzusznej na insulinooporność jest wciąż przedmiotem badań naukowych. Wydaje się, że wiąże się on z obecnością w brzusznej tkance tłuszczowej przewlekłego stanu zapalnego o niewielkim natężeniu oraz z wytwarzaniem pewnych substancji osłabiających działanie insuliny. Pojawienie się brzusznej tkanki tłuszczowej może sprawić, że wpadniemy w błędne koło chorobowe: otyłość brzuszna doprowadza do insulinooporności, co wymusza zwiększenie produkcji insuliny sprzyjające tworzeniu tkanki tłuszczowej, potęgując insulinooporność.

Wspomniane mechanizmy rozwoju insulinooporności dotyczą najczęstszego jej rodzaju – tzw. insulinooporności postreceptorowej, w której zaburzenia dotyczą nieprawidłowości przekazywania sygnału wewnątrz komórek wyposażonych na błonie w receptor insulinowy. Warto wspomnieć, że istnieją również inne, rzadkie rodzaje insulinooporności, tzw. insulinooporność przedreceptorowa i receptorowa, różniące się przebiegiem i objawami.

Czy insulinooporność jest chorobą?

Współczesna medycyna nie traktuje insulinooporności jako odrębnej jednostki chorobowej, lecz jako zaburzenie prowadzące do rozwoju innych chorób. Insulinooporność w zależności od nasilenia i czasu trwania może nie wywoływać żadnych objawów lub powodować rozmaite dolegliwości, a nawet prowadzić do groźnych chorób cywilizacyjnych. Schorzenia te rozwijają się stopniowo i często dają o sobie znać po wielu latach. Sama insulinooporność również rozwija się stopniowo, a początki może mieć już w życiu płodowym.

Do pewnego momentu insulinooporność przebiega bezobjawowo, jednak z czasem pojawiają się rozmaite niepokojące sygnały, takie jak:

- nadmierna senność po posiłku (szczególnie węglowodanowym),
- przyrost masy ciała (mimo normalnej diety, bez przejadania się),
- obniżenie nastroju,
- przymglenie umysłowe,
- problemy z pamięcią i koncentracją,
- rozdrażnienie,
- bóle głowy i tzw. ciężka głowa,
- bóle stawów,
- zmiany na skórze o typie rogowacenia ciemnego,
- ciągłe zmęczenie,
- uczucie zimna,
- napady głodu około 2–3 godzin po posiłku (tzw. wilczy apetyt),
- ochota na słodycze,
- trudności ze zrzuceniem zbędnych kilogramów.

Bezpośrednim następstwem długotrwałej insulinooporności jest powstanie tzw. zespołu metabolicznego. Obejmuje on zaburzenia gospodarki węglowodanowej (cukrzyca lub stan przedcukrzycowy), pewne zaburzenia gospodarki lipidowej (tzw. dyslipidemia aterogenna), nadciśnienie tętnicze oraz otyłość brzuszną.

Ze względu na znaczną rolę czynnika genetycznego szczególnie podatne na rozwój insulinooporności są osoby, które mają krewnych chorujących na cukrzycę, insulinooporność czy nadciśnienie. Wpływ na rodzinne występowanie zaburzeń może mieć również oddziaływanie wspólnego czynnika środowiskowego, takiego jak nadmierna podaż kalorii, spożywanie produktów o wysokim indeksie glikemicznym i niewielka aktywność fizyczna.

Liczba osób z insulinoopornością na świecie stale wzrasta, szczególnie w krajach rozwiniętych. Wzrost ten skorelowany jest z odsetkiem osób otyłych w populacji oraz odpowiada za zwiększanie częstości zachorowań na cukrzycę. Niestety możemy mówić już o epidemii tych chorób. Dlatego celem wielu organizacji na całym świecie jest walka z konsumpcyjnym stylem życia, który prowadzi do utraty zdrowia oraz przedwczesnej śmierci. Szacuje się, że otyłość jest piątym pod względem częstości występowania czynnikiem ryzyka przedwczesnych zgonów na świecie. Rocznie z powodu otyłości lub nadwagi umiera prawie 3 miliony ludzi. Niestety zarówno częstość występowania otyłości, jak i liczba spowodowanych nią zgonów stale rośnie.

Liczba osób dotkniętych insulinoopornością w Polsce jest wysoka, choć trudna do dokładnego określenia. Insulinooporność występuje u ponad 3 milionów osób chorujących na cukrzycę typu 2 i u około 3 milionów osób ze stanem przedcukrzycowym. Można ją również stwierdzić u większości osób z otyłością brzuszną i zespołem policystycznych jajników. Blisko połowa naszego społeczeństwa może więc zmagać się z insulinoopornością.

Wpływ otyłości

Zjawisko otyłości jest znane od zarania dziejów. Obecność tkanki tłuszczowej, będącej magazynem substancji energetycznych, gwarantowała kiedyś przeżycie okresów głodu. Przynosiła więc korzyści i uznawana była za przejaw wysokiego statusu społecznego. Współcześnie, gdy większość ludzi w krajach rozwiniętych ma zapewniony stały dostęp do jedzenia, otyłość stała się przekleństwem i poważnym problemem zdrowotnym, społecznym, ekonomicznym, psychologicznym i cywilizacyjnym. Obecnie 65% ludności żyje w krajach, w których częściej umiera się z powodu nadwagi i otyłości niż niedożywienia. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała otyłość za najczęściej występującą najpowszechniejszą chorobę metaboliczną XXI wieku.

Największy problem z otyłością występuje w Stanach Zjednoczonych. Badania wykazały, że 25% kobiet i 20% mężczyzn jest tam otyłych, a ponad 5% cierpi na otyłość olbrzymią (BMI >40 kg/m2), 67% osób ma nadwagę. W Europie otyłych jest aż 22% kobiet i 15% mężczyzn, a nadwagę ma połowa ludności. Badania Instytutu Żywienia i Żywności pokazały, że w Polsce ponad połowa dorosłych w wieku 19–59 lat zmaga się z nadwagą lub otyłością. Według Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad Otyłością (International Association for the Study of Obesity, IASO) w Polsce w latach 2003–2007 niemal co czwarta kobieta była otyła oraz w przybliżeniu co piąty mężczyzna.

Przyczyny otyłości tkwią przede wszystkim w nieprawidłowym stylu życia. Pojawieniu się nadwyżkowych kilogramów sprzyja przetworzona, wysokokaloryczna dieta, bardzo ograniczona ilość ruchu, stres, używki, mała ilość snu, niektóre leki (na przykład przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, antykoncepcyjne, hormony steroidowe). Rzadszym czynnikiem wyzwalającym otyłość są choroby endokrynologiczne oraz choroby uwarunkowane genetycznie.

Otyłość przyczynia się do rozwoju insulinooporności i w konsekwencji cukrzycy, chorób układu krążenia, zawałów serca, udarów mózgu, niealkoholowego stłuszczenia wątroby, PCOS i niepłodności. Jest ona również podłożem niektórych nowotworów, m.in. raka sutka i raka endometrium. Ponadto sprzyja kamicy wątrobowej i zwyrodnieniu stawów.

Prawie wszyscy potrafimy orientacyjnie oszacować obecność lub brak otyłości, jednak aby dokonać dokładniejszej oceny, niezbędne są obiektywne wskaźniki pomiarowe. Najprostszym i najbardziej powszechnym jest wskaźnik masy ciała BMI (ang. Body Mass Index). Obliczamy go za pomocą poniższego wzoru:

BMI = masa ciała w kg/(wzrost w metrach)2

Przyjmuje się następującą interpretację wartości BMI:

- poniżej 18,5 u kobiet i 20 u mężczyzn – niedowaga
- w zakresie 18,5–25 u kobiet i 20–25 u mężczyzn – wartość prawidłowa
- w zakresie 25–30 – nadwaga
- w zakresie 30–35 – otyłość
- w zakresie 35–40 – otyłość znacznego stopnia
- powyżej 40 – otyłość olbrzymia

Wraz ze wzrostem BMI zwiększa się częstość powikłań metabolicznych.

Wskaźnik BMI nie jest parametrem idealnym, gdyż nie uwzględnia zawartości w organizmie innych tkanek niż tłuszczowa (takich jak mięśnie czy kości) wpływających istotnie na masę ciała. Spotykamy osoby ze swej natury nieco potężniejsze, ale o niskiej objętości tkanki tłuszczowej, za to dobrze umięśnione czy „grubokościste”. Wskaźnik BMI może u nich wskazywać na nadwagę, choć w istocie nie będą mieć zwiększonej zawartości tkanki tłuszczowej. Wskaźnik ten nie pozwala również na ocenę proporcji pomiędzy zawartością niekorzystnej metabolicznie brzusznej tkanki tłuszczowej i neutralnej tkanki tłuszczowej podskórnej.

Prostym parametrem pokazującym obecność brzusznej tkanki tłuszczowej jest obwód talii. Przyjmuje się następujące zakresy obwodów talii w polskiej populacji:

- u kobiet: norma < 80 cm, nadwaga 80–88 cm, otyłość > 89 cm
- u mężczyzn: norma < 94 cm, nadwaga 94–102 cm, otyłość > 102 cm

Nieco dokładniejszym wskaźnikiem otyłości brzusznej jest wskaźnik talia–biodra, czyli WHR (ang. Waist-Hip Ratio), będący stosunkiem obwodu w talii do obwodu w biodrach. O otyłości brzusznej świadczą wartości wskaźnika WHR równe lub wyższe 1,0 dla mężczyzn i równe lub wyższe 0,85 dla kobiet.

Tkanka tłuszczowa brzuszna (trzewna) jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju oporności na działanie insuliny oraz powstania innych składników zespołu metabolicznego. Wzrost wskaźnika WHR skorelowany jest z rosnącym ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej.

Wśród innych metod pomiaru zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie wymienić należy pomiary metodą bioimpedancji za pomocą rozpowszechnionych urządzeń pomiarowych. Pomiary te nie uwzględniają proporcji pomiędzy brzuszną a podskórną tkanką tłuszczową i mogą być zafałszowane przez wiele dodatkowych czynników. Dokładne wyniki można uzyskać za pomocą densytometrii, tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego, metody te są jednak wykorzystywane głównie do badań naukowych.

Na czym polega leczenie insulinooporności?

Podstawowe znaczenie w leczeniu insulinooporności ma usunięcie czynnika sprawczego, czyli przede wszystkim odstawienie produktów o wysokim indeksie glikemicznym oraz pozbycie się otyłości. Stosowanie właściwej diety, codzienna aktywność fizyczna, eliminacja stresu i używek oraz odpowiednia dawka snu pozwalają na zmniejszenie lub ustąpienie insulinooporności u większości pacjentów. Chorym z insulinoopornością zaleca się redukcję masy ciała o 5–10% w każdym roku leczenia aż do osiągnięcia prawidłowej wagi. Optymalnie redukcja masy ciała powinna wynosić około 0,5–1 kg na tydzień. Odradza się stosowanie diet cud oraz szybsze zmniejszanie masy ciała z powodu ryzyka efektu jo-jo (szkodliwego dla zdrowia) oraz tzw. efektu odbicia, czyli nawrotu choroby w późniejszym okresie.

U niektórych pacjentów stosuje się leki zmniejszające insulinooporność, najczęściej metforminę, szczególnie w sytuacji współwystępowania takich chorób jak PCOS, cukrzyca czy stan przedcukrzycowy.INSULINOOPORNOŚĆ W PRAKTYCE LEKARSKIEJ

Rozmowa z dr. n. med. Maciejem Jędrzejowskim¹
endokrynologiem opiekującym się pacjentami z insulinoopornością

Dlaczego insulinooporność? Wielu lekarzy nadal nie widzi potrzeby zajmowania się tym problemem. Myślą, że skoro pacjent jest gruby, to po prostu musi schudnąć, i pomijają temat insulinooporności. Niektórzy wręcz uważają, że insulinooporność to wymysł pacjenta, a objawy, jakie jej towarzyszą, to tylko wynik stresu. Pan sądzi inaczej. Dlaczego?

Insulinooporność jest bardzo częstym i jednocześnie bardzo niedocenianym zaburzeniem hormonalnym. Może występować nawet u połowy populacji osób dorosłych w Polsce. Przez wiele lat zagrożenie związane z insulinoopornością rozpatrywano głównie w kontekście ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Od około 20 lat przybywa danych wskazujących na powiązanie insulinooporności z wieloma innymi zaburzeniami. Za chorobę o udowodnionym związku z insulinoopornością uważa się obecnie, na przykład, zespół policystycznych jajników oraz część przypadków nadciśnienia tętniczego. Osobiście sądzę, że najczęstszym zagrożeniem związanym z insulinoopornością jest rozwój otyłości.

Informacje dotyczące powiązań między insulinoopornością a innymi chorobami z trudem przebijają się do kanonu wiedzy medycznej. Stąd częsta reakcja lekarzy na problem otyłości, polegająca na klasycznym zaleceniu ograniczenia ilości kalorii i zwiększenia wysiłku fizycznego. Działania te u części pacjentów są nieskuteczne ze względu na zahamowanie lipolizy przez wysokie wartości insuliny w przebiegu insulinooporności.

Zgłaszanych przez pacjentów z insulinoopornością objawów zmęczenia i ogólnego złego samopoczucia nie traktowano dotychczas z dostateczną uwagą. Z jednej strony dlatego, że przyczyn zmęczenia może być wiele (na przykład przepracowanie czy nadmierny stres), z drugiej zaś dlatego, że zmęczenie jest zjawiskiem subiektywnym i niewymiernym. Biorąc jednak pod uwagę fakt hamowania lipolizy przez wysokie stężenia insuliny, powinniśmy w insulinooporności wręcz spodziewać się przewlekłego zmęczenia jako następstwa ograniczonego dostępu do zapasowych substancji energetycznych.

W ostatnich 2–3 latach pojawiły się nowe doniesienia pozwalające powiązać niektóre objawy występujące w insulinooporności z wygaszaniem aktywności AMP kinazy w podwzgórzu, w ośrodkach sterujących metabolizmem zależnym od dostaw energii.

Jakie są pierwsze oznaki insulinooporności? Kiedy należy zgłosić się do lekarza?

Insulinooporność jest zaburzeniem rozwijającym się stopniowo. W początkowym okresie, gdy jest niezaawansowana, nie wywołuje żadnych dolegliwości. W miarę jej narastania pojawiają się objawy związane z zaburzeniem gospodarki substancjami energetycznymi w organizmie. Z jednej strony występuje nadmierne gromadzenie zapasów energii (narastanie otyłości lub problemy z redukcją masy ciała), z drugiej zaś strony objawy niedoborów energetycznych w późnych okresach międzyposiłkowych (zmęczenie, senność, niższa wydolność fizyczna i intelektualna, obniżenie nastroju).

Insulina jest głównym regulatorem zarówno tworzenia zapasów energetycznych w czasie posiłku, jak i wykorzystania ich w późniejszym okresie. Odpowiada za magazynowanie glukozy w wątrobie i mięśniach w formie glikogenu, za magazynowanie aminokwasów w formie białek mięśniowych i za magazynowanie tłuszczów w tkance tłuszczowej. Zwiększone stężenie insuliny towarzyszące insulinooporności (wymuszone jej słabym działaniem) silnie wpływa na tkankę tłuszczową, sprzyjając tyciu w czasie posiłku i hamując chudnięcie w okresach międzyposiłkowych.

Pacjenci z insulinoopornością zgłaszają również wiele innych objawów wynikających z nadmiernego wydzielania insuliny. Duże poposiłkowe wyrzuty insuliny mogą powodować po 2–3 godzinach nadmierne obniżenie stężenia glukozy (hipoglikemię poposiłkową) przejawiające się uczuciem napadowego głodu i objawami wyrzutu adrenaliny, takimi jak kołatanie serca, drżenie rąk, przyspieszenie oddechu, uczucie nieokreślonego lęku. Stale podwyższone stężenie insuliny aktywuje różne grupy komórek, powodując rozmaite objawy, w tym wzmożoną potliwość (w wyniku aktywacji gruczołów potowych), uczucie napuchnięcia i pogrubienie rysów twarzy (w wyniku zwiększonej produkcji kwasu hialuronowego w tkance podskórnej), rogowacenie ciemne (Acanthosis nigricans). Oddziałując na jajniki, insulina stymuluje produkcję męskich hormonów i powoduje objawy hiperandrogenizacji (łojotok, trądzik, owłosienie typu męskiego, łysienie typu męskiego) oraz zakłóca dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, co prowadzi do zaburzeń miesiączkowania.

Większość objawów ustępuje po wprowadzeniu diety z niskim indeksem glikemicznym i powrocie do optymalnej masy ciała. Konsultacja lekarska jest potrzebna w stanach zaawansowanej insulinooporności (stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2), w sytuacji braku chudnięcia pomimo rzetelnego stosowania diety i podejmowania wysiłku fizycznego oraz gdy występują zaburzenia miesiączkowania polegające na wydłużeniu cykli.

Częstym problemem jest diagnostyka. Niektórzy lekarze diagnozują insulinooporność tylko na podstawie pomiarów glukozy i insuliny na czczo, niektórzy robią test obciążenia glukozą z oznaczeniem poziomu insuliny, niektórzy diagnozują „na oko”, inni sprawdzają hemoglobinę glikowaną i peptyd C. Jak powinna wyglądać właściwa diagnostyka insulinooporności, żeby pacjent był pewien, co mu dolega? Da się to ocenić na oko?

Doświadczony lekarz jest w stanie wysunąć podejrzenie insulinooporności na podstawie typowych objawów: otyłości brzusznej, wzmożonej potliwości, zmian o typie Acanthosis nigricans na skórze (ciemne, chropowate zgrubienia naskórka w fałdach szyjnych i pod pachami), połączonych z danymi z wywiadu chorobowego (problemy z redukcją masy ciała pomimo stosowania diety, obecność składowych zespołu metabolicznego). Nie zwalnia go to jednak z konieczności potwierdzenia rozpoznania za pomocą badań laboratoryjnych i oceny zaawansowania insulinooporności.

Złotym standardem oceny insulinooporności jest badanie metodą klamry insulinowej wykonywane jedynie w wybranych ośrodkach akademickich. W praktyce klinicznej opieramy się na ocenie proporcji pomiędzy stężeniami glukozy i insuliny na czczo. O insulinooporności świadczy wysokie wydzielanie insuliny na czczo, które nie powoduje obniżenia poziomu glukozy. Najczęściej do oceny insulinooporności wykorzystywany jest wskaźnik HOMA-IR. Jego fizjologiczne wartości wynoszą około 1, na insulinooporność wskazują wartości powyżej 2,5. Podejrzenie insulinooporności można również wysunąć na podstawie samej oceny stężenia glukozy lub insuliny na czczo.

Test doustnego obciążenia glukozą z określeniem poziomu glukozy i insuliny pozwala dodatkowo na ocenę wielkości i czasu trwania wyrzutów insuliny po stymulacji, umożliwia również wykrycie hipoglikemii reaktywnych. Dane te są przydatne do określenia zalecanego rozkładu posiłków w diecie.

Zauważyłam, że jest problem diagnostyczny w przypadku tzw. krzywej glukozowej i insulinowej. Nie ma ściśle określonych norm dla insuliny po obciążeniu glukozą. Jak zatem ocenić, czy wynik jest prawidłowy, czy nie?

Test doustnego obciążenia glukozą 75 g służy do rozpoznania cukrzycy. Prawidłowe wartości glukozy wynoszą poniżej 100 mg% na czczo i poniżej 140 mg% po dwóch godzinach od rozpoczęcia testu. O obecności stanu przedcukrzycowego świadczy stężenie glukozy na czczo w zakresie 100–125 mg% (określane mianem nieprawidłowej glikemii na czczo) oraz stężenie glukozy po dwóch godzinach w zakresie 140–200 mg% (określane mianem upośledzonej tolerancji glukozy). O obecności cukrzycy świadczy stężenie glukozy na czczo powyżej 126 mg% oraz po dwóch godzinach powyżej 200 mg%.

Ocena stężenia insuliny w czasie testu może przynieść dodatkowe informacje dotyczące nasilenia insulinooporności oraz hiperinsulinizmu. Wykonywanie badania w co najmniej trzech punktach czasowych (na samym początku, po godzinie i po dwóch godzinach) pozwala na ocenę przebiegu krzywych stężenia glukozy i insuliny w czasie. Stężenie insuliny w teście obciążenia glukozą jest najwyższe mniej więcej po 45 minutach i w ciągu trzech godzin stopniowo powraca do wyjściowych wartości. Zbyt wolne opadanie krzywej insulinowej lub wręcz jej wzrost w czasie testu może wskazywać na konieczność wydłużenia odstępu pomiędzy posiłkami u osób odchudzających się. Wszelkie nietypowe przebiegi krzywych świadczą o zaburzeniach działania lub wydzielania insuliny albo o zafałszowaniu wyników testu z powodu jego nieprawidłowego wykonania lub przebiegu.

W piśmiennictwie medycznym spotyka się różne wartości normy dla insuliny w teście obciążenia glukozą, co wynika ze stosowania różnych kryteriów doboru badanej populacji. Wartości insuliny w grupie starszych zdrowych osób z nadwagą lub otyłością będą wyższe niż w grupie osób młodych i szczupłych. Podawane w jednym z amerykańskich podręczników prawidłowe wartości insuliny w teście wynoszą: na czczo – poniżej 15 uIU/ml, po godzinie – poniżej 150 uIU/ml i po dwóch godzinach – poniżej 30 uIU/ml. Wartości te odnoszą się do populacji ogólnie zdrowych osób, obejmującej również osoby z insulinoopornością.

W interpretacji wyników testu powinniśmy opierać się w mojej ocenie na wartościach spotykanych u młodych, zdrowych, szczupłych osób bez insulinooporności. U osób tych insulina na czczo zazwyczaj znajduje się na niskim poziomie około 3–6 uIU/ml i nie przekracza 40 uIU/ml po stymulacji. Opierając się na kryterium wskaźnika HOMA <2,5, można przyjąć, że maksymalne stężenie insuliny na czczo nie powinno przekraczać 10 uIU/ml.

Coraz częściej bada się wspomniany peptyd C. Czym jest ów peptyd i czemu służy jego badanie? Czy jest to pomocny wskaźnik w diagnostyce lub kontroli insulinooporności?

Peptyd C to fragment łańcucha proinsuliny, czyli cząsteczki, z której powstaje insulina, właśnie przez odcięcie peptydu C. Peptyd C wydzielany jest w ilościach równych ilościom insuliny, jest jednak od niej bardziej stabilny. Ocena stężenia peptydu C ma zastosowanie przede wszystkim w różnicowaniu typów cukrzycy: w cukrzycy typu 1 jego produkcja jest zmniejszona, w cukrzycy typu 2 – zwiększona. Wysokie wartości peptydu C świadczą o znacznej produkcji insuliny, co najczęściej jest wynikiem insulinooporności i pośrednio na nią wskazuje. W mojej ocenie oznaczanie peptydu C nie wnosi w diagnostyce insulinooporności dodatkowych informacji w porównaniu z oceną glukozy i insuliny.

W naszych grupach wsparcia jest wielu rodziców, którzy zgłaszają się po pomoc z powodu insulinooporności u dzieci i młodzieży. Przerażające jest to, że insulinooporność występuje u coraz młodszych dzieci. Z czego to wynika? Czy to wina nieprawidłowego stylu życia dzieci czy też mają na to wpływ jakieś inne czynniki?

Przyczyny prowadzące do rozwoju insulinooporności u dzieci są podobne jak u dorosłych, z tym że dużo większą rolę odgrywa w tym wypadku predyspozycja genetyczna. W praktyce podstawowe znaczenie i tak ma rozwój otyłości brzusznej, najczęściej związany z nadmierną podażą kalorii. Problem może dotyczyć wcześniaków, które rodząc się z niską masą ciała, są w pierwszych 2–3 latach w dobrej wierze intensywnie dokarmiane, tak aby dogoniły wagą rówieśników. Podobne zjawisko występuje w szkole podstawowej, gdy dzieci w okresie spowolnienia wzrostu spożywają duże ilości słodyczy lub stosują dietę zawierającą łatwo przyswajalne węglowodany: białe pieczywo, słodkie bułki, soki, słodkie napoje, duże ilości słodkich owoców. Problemem u nastolatków jest bunt przeciwko proponowanym ograniczeniom dietetycznym.

Czym grozi nieleczona insulinooporność?

Wieloletnie utrzymywanie się insulinooporności i kompensacyjnego zwiększenia produkcji insuliny prowadzi do stopniowego „zużywania się” wysp trzustkowych i rozwoju cukrzycy. Sytuację pogarsza narastanie insulinooporności wraz ze wzrostem otyłości. Otyłość i insulinooporność stymulują się wzajemnie do wzrostu w mechanizmie błędnego koła chorobowego.

Innym poważnym następstwem długotrwałej insulinooporności jest zespół metaboliczny, czyli grupa kilku współistniejących problemów zdrowotnych sprzyjających rozwojowi miażdżycy naczyń krwionośnych i zwiększonemu ryzyku zawałów serca i udarów mózgu. Insulinooporność prowadzi także do stłuszczenia i rzadko do stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Może spowodować również rozwój PCOS u kobiet i zmniejszenie produkcji testosteronu u mężczyzn.

Wielu pacjentów z insulinoopornością skarży się na trudności w normalnym funkcjonowaniu. Sama pamiętam, jak ciężko było mi wstać do pracy, nie wspominając o efektywnym spędzaniu w niej całego dnia. Przysypiałam przed komputerem, nie mogłam się skoncentrować na spotkaniach z klientami. Formułowano pod moim adresem sprzeczne opinie, począwszy od sugestii, że jest to efekt „huśtawki” insulinowej, po „przesadza pani, proszę się porządnie wyspać i iść na terapię antystresową”. W tym czasie jedynym stresem było jednak to, że nie mogłam normalnie funkcjonować. Gdzie więc leży prawda?

Problem jest ważny, jednak nie do końca rozpoznany. Pacjenci z insulinoopornością bardzo często zgłaszają przewlekłe zmęczenie, senność, mniejszą wydolność fizyczną i intelektualną, zaburzenia pamięci i problemy z przyswajaniem nowych informacji. Przyczyny tych objawów mogą być różne.

Po pierwsze, odpowiadać może za nie rzeczywisty niedobór substancji energetycznych związany z ograniczonym uwalnianiem wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Wolne kwasy tłuszczowe są głównym źródłem energii w późnych okresach międzyposiłkowych dla większości tkanek, z wyjątkiem mózgu i erytrocytów. Po drugie, u osób z hipoglikemiami poposiłkowymi dochodzić może do gorszego odżywienia mózgu z powodu niedoborów glukozy. Po trzecie, w ostatnich 10 latach przybywa danych wskazujących na zależność efektywności działania mózgu od stężenia insuliny we krwi. Podejrzewa się, że rozwój mózgowej insulinooporności może odpowiadać za upośledzenie funkcji poznawczych, często obserwowane w cukrzycy typu 2. Po czwarte, badania naukowe prowadzone w ostatnich 2–3 latach wskazują na wygaszenie aktywności tzw. AMP kinazy w ośrodkach podwzgórza, sterujących centralnie wydatkiem energetycznym w organizmie.

Na razie nie jesteśmy w stanie określić, który z wymienionych mechanizmów odgrywa podstawową rolę u danego pacjenta. Co najważniejsze jednak, u większości osób objawy zanikają po wyeliminowaniu łatwo przyswajalnych węglowodanów.

Chcąc pomóc pacjentom wrócić do zdrowia, zalecamy zawsze zmianę stylu życia, zdrową dietę, aktywność fizyczną, eliminację stresu, używek itp. Zgodzi się pan, że takie wskazówki wpływają na zmniejszenie insulinooporności?

Brzmi to trochę jak pogadanka prozdrowotna, ale w większości znajduje uzasadnienie w patofizjologii. Spróbujmy jednak przyjrzeć się sprawie dokładniej.

Podstawowe znaczenie w leczeniu insulinooporności ma postępowanie przyczynowe, czyli najczęściej eliminacja otyłości brzusznej oraz łatwo przyswajalnych węglowodanów, rzadziej eliminacja przewlekłego stanu zapalnego lub niektórych zaburzeń hormonalnych. Zdrowa dieta bez produktów słodkich i potraw z mąki pszennej stanowić będzie u większości osób podstawę interwencji.

Aktywność fizyczna umożliwia efektywne spalanie tkanki tłuszczowej, bardzo trudne do osiągnięcia, jeśli ograniczamy się do stosowania diety redukcyjnej. Pamiętajmy, że 1 kg tkanki tłuszczowej to około 7000 kcal. Wysiłek fizyczny może przyczyniać się również do aktywacji tzw. termogenezy bezdrżeniowej, związanej z uwalnianiem ciepła w brunatnej tkance tłuszczowej.

Co do stresu, jego efekty są różne. U niektórych pacjentów stresowa aktywacja układu współczulnego będzie sprzyjać lipolizie (rozpuszczaniu się tkanki tłuszczowej) i prowadzić do chudnięcia. Ale u części osób mechanizmy łagodzenia stresu uruchamiają się właśnie w trakcie jedzenia, co prowadzi do zwiększonego spożywania pokarmów i otyłości.

Nikotyna nasila oddziaływanie układu współczulnego, co sprzyja lipolizie, stąd korzystne efekty w zakresie utrzymania szczupłej sylwetki ciała u osób palących. Musimy jednak pamiętać o negatywnych stronach palenia papierosów, związanych z zawartością w dymie tytoniowym substancji smolistych i wolnych rodników. Palenie uszkadza układ oddechowy, sprzyja rozwojowi nowotworów (szczególnie raka płuc i krtani), przyspiesza rozwój miażdżycy, zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia zawału serca i udaru. Sama nikotyna ma pewien potencjał uzależniający, istotnie nasilany przez inne substancje zawarte w dymie tytoniowym. Ogólnie negatywne efekty palenia papierosów zdecydowanie przeważają nad niewielkimi korzyściami.

Alkohol jest substancją plasującą się pod względem zawartości energii na pośrednim miejscu pomiędzy węglowodanami a tłuszczami. Spożywany w dużej ilości ulega przekształceniu w wątrobie do kwasów tłuszczowych, stąd stłuszczenie wątroby oraz potencjalna otyłość. Niewielkie ilości alkoholu nie powodują otyłości i są neutralne z punktu widzenia wydzielania insuliny (należy jednak pamiętać, żeby nie spożywać go z lekami!).

Spożywanie kawy nie powoduje nasilania insulinooporności, może też przyczyniać się do aktywacji układu współczulnego i poprawy lipolizy.

Zalecana niekiedy odpowiednia ilość snu teoretycznie może sprzyjać prawidłowej regulacji tkanki tłuszczowej, co ma związek z wydzielaniem hormonu wzrostu działającego lipolitycznie. Hormon wzrostu wydzielany jest fizjologicznie w dwóch, trzech wyrzutach w nocy, w fazie snu głębokiego. Brak snu głębokiego może powodować zmniejszenie wydzielania hormonu wzrostu i narastanie tkanki tłuszczowej. W praktyce jednak korzystny wpływ hormonu nie uwidocznia się szczególnie wyraźnie. Osoby z insulinoopornością często są senne i śpią nawet po 10–12 godzin na dobę, co nie przynosi efektu w zakresie odchudzania. Brak snu pogarsza jednak oczywiście bieżące funkcjonowanie w ciągu dnia i sprzyja zmniejszeniu aktywności fizycznej.

A jak to wygląda w gabinecie endokrynologa? Co zaleci lekarz osobom z insulinoopornością?

Insulinooporność nie jest traktowana jako choroba, dlatego też nie ma wciąż wypracowanych jednolitych zasad postępowania. Możliwe, że zgłaszając się do endokrynologa, pacjent nie uzyska optymalnych zaleceń. W mojej ocenie postępowanie powinno być zróżnicowane zależnie od nasilenia insulinooporności, obecności objawów i chorób współistniejących.

W rzadkich sytuacjach przypadkowego wykrycia insulinooporności u osoby szczupłej, bez dolegliwości i chorób współistniejących, zalecić należy stosowanie diety o niskim indeksie glikemicznym, unikanie nadwagi i kontrolę stężeń glukozy co rok.

U osoby z insulinoopornością połączoną z otyłością oprócz diety z eliminacją łatwo przyswajalnych węglowodanów kluczowe znaczenie będzie miało zmniejszenie masy ciała do optymalnego poziomu. W wybranych przypadkach pomocne może być zastosowanie metforminy – leku poprawiającego wrażliwość tkanek na insulinę, zmniejszającego jej wydzielanie i pośrednio poprawiającego lipolizę.

U osób ze współistniejącymi dodatkowymi zaburzeniami, takimi jak PCOS, zespół metaboliczny czy stan przedcukrzycowy, oprócz zastosowania diety i redukcji masy ciała powinno się zazwyczaj wprowadzić metforminę i niekiedy inne leki dostosowane do sytuacji klinicznej (na przykład leki zmniejszające stężenia triglicerydów czy leki stosowane w otyłości).

U osób z cukrzycą typu 2 podstawowym postępowaniem oprócz diety cukrzycowej jest stosowanie metforminy i w bardziej zaawansowanych przypadkach innych leków przeciwcukrzycowych. U osób z cukrzycą rzadko udaje się doprowadzić do zmniejszenia masy ciała i ustąpienia insulinooporności ze względu na zbyt duże zaawansowanie zaburzeń i konieczność stosowania leków nasilających wydzielanie insuliny.

Jak działa metformina? Czy naprawdę jest skuteczna w leczeniu insulinooporności?

Metformina jest starym lekiem przeciwcukrzycowym, wprowadzonym do leczenia przed sześćdziesięciu laty. Po przejściowym odwrocie od jej stosowania od około dwudziestu lat jest traktowana jako podstawowy lek na cukrzycę typu 2, zalecany na wszystkich etapach rozwoju tej choroby. Metformina działa w pewnym sensie przyczynowo w cukrzycy typu 2 – zmniejszając insulinooporność, poprawia działanie insuliny i prowadzi do obniżenia stężeń glukozy.

Mechanizm działania metforminy jest złożony i wciąż nie do końca poznany. Mamy tu do czynienia z łańcuchem następujących po sobie reakcji: zmniejszenie produkcji energii w mitochondriach, aktywacja AMP kinazy, zmniejszenie defektu postreceptorowego receptora dla insuliny, poprawa działania insuliny i ograniczenie jej produkcji. Metformina wpływa głównie na wątrobę, zmniejszając wytwarzanie przez ten narząd glukozy. Jako jeden z niewielu leków w cukrzycy sprzyja spadkowi masy ciała. Wywiera zapewne również korzystne efekty w innych narządach związane z aktywacją AMP kinazy.

Metformina działa doraźnie, zmniejszając insulinooporność w trakcie bieżącego stosowania. Przyczyniając się jednak do zmniejszenia otyłości, powoduje również korzystny efekt długofalowy.

Insulinooporność bardzo często idzie w parze z PCOS. Czy jest to wyzwanie dla endokrynologów i ginekologów? Jakie leczenie w tym wypadku jest najskuteczniejsze?

Szacuje się, że PCOS występuje u około 10% populacji kobiet i pozostaje na niższym poziomie niż insulinooporność. Wiele kobiet z dużą otyłością i insulinoopornością znacznego stopnia miesiączkuje regularnie. Wydaje się, że do rozwoju PCOS konieczne jest współistnienie insulinooporności i genetycznej predyspozycji do zaburzeń funkcji jajnika.

W obrazie PCOS dominują dwie grupy objawów: okresowe wydłużenie cyklu lub długotrwały brak miesiączki spowodowane zaburzeniami owulacji (co w konsekwencji upośledza płodność) oraz owłosienie typu męskiego, trądzik i androgenowe wypadanie włosów pojawiające się wskutek nadmiernej produkcji męskich hormonów w jajnikach. Podczas badania USG stwierdza się charakterystyczny obraz policystycznych jajników. U większości pacjentek współistnieją różne zaburzenia wynikające z insulinooporności.

Postępowanie w PCOS zależy od rodzaju występujących zaburzeń i bieżącej sytuacji pacjentki. Uniwersalnym zaleceniem powinny być działania ukierunkowane na ograniczenie insulinooporności: dieta z eliminacją łatwo przyswajalnych węglowodanów, odpowiednia dawka ruchu, zmniejszenie masy ciała do optymalnego poziomu oraz zastosowanie metforminy. Postępowanie to u wielu pacjentek prowadzi do ustąpienia objawów PCOS. W przypadku trądziku i nadmiernego owłosienia stosuje się dodatkowo doustną antykoncepcję, w przypadku niepłodności – stymulację owulacji.

W stanach zaawansowanej insulinooporności i nasilonych zaburzeń owulacji największym wyzwaniem jest zajście w ciążę.

Jaki mechanizm insulinooporności działa w PCOS?

Mechanizm jest złożony i w różnym stopniu aktywny u poszczególnych pacjentek. Zwiększone w przebiegu insulinooporności stężenia insuliny oddziałują na komórki zrębu jajnika, stymulując je do produkcji androgenów. Zmiana lokalnego środowiska hormonalnego w jajniku prowadzi z kolei do zmniejszenia wrażliwości na FSH – hormon przysadki stymulujący dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych. Dodatkowo insulina oddziałuje na podwzgórze, stymulując pulsację GnRH – hormonu uwalniającego przysadkowe gonadotropiny, co zwiększa wydzielanie LH i hamuje wydzielanie FSH. Hormon LH aktywuje produkcję androgenów w jajniku.

Insulina powoduje także zwiększenie produkcji androgenów za pośrednictwem jajnikowego receptora dla IGF-1. Obserwowane w insulinooporności zmniejszenie produkcji białka SHBG w wątrobie powoduje wzrost frakcji wolnego testosteronu, co nasila objawy nadmiaru androgenów.

Czy pacjentki z PCOS i insulinoopornością mają szansę na zajście w ciążę?

Odpowiednio prowadzone leczenie pozwala na zajście w ciążę u zdecydowanej większości pacjentek.

W Polsce przyjmowanie metforminy w czasie ciąży i karmienia piersią jest zabronione. Jednak wyniki licznych badań wskazują, że substancja ta jest bezpieczna, i za granicą z powodzeniem się ją stosuje, szczególnie u otyłych ciężarnych z PCOS i insulinoopornością. Badania dowodzą, że metformina zmniejsza nadmierny przyrost masy ciała w ciąży oraz ogranicza ryzyko wystąpienia cukrzycy ciążowej. Ponadto chociaż metformina przenika do mleka matki, to jej stężenie u niemowląt jest niskie i nie powoduje żadnych wad rozwojowych ani skutków ubocznych. Czemu więc w Polsce wykazujemy się w tej kwestii tak wielką ostrożnością?

Sprawa nie jest aż tak prosta: stosowanie metforminy = korzyści, niestosowanie = katastrofa. Metformina jest substancją o potencjalnie groźnych skutkach ubocznych. Teoretycznie może doprowadzić do nagromadzenia kwasu mlekowego, kwasicy mleczanowej i śpiączki, szczególnie w przypadku niedotlenienia organizmu. Z tego powodu przed laty wycofano z użytku pochodną metforminy – fenforminę, która przyczyniła się do zgonu kilkunastu pacjentów w USA i podważyła zaufanie do tej grupy leków.

W sytuacji ostrożnego stosowania metforminy nie obserwujemy istotnych działań niepożądanych, jednak należy również pamiętać o hamowaniu wątrobowej glukoneogenezy, co przy długotrwałym głodzeniu może teoretycznie spowodować hipoglikemię.

Ciąża jest okresem z wielu względów szczególnym. Z jednej strony jest stanem naturalnej insulinooporności, co w połączeniu z insulinoopornością sprzed ciąży może prowadzić do cukrzycy ciążowej. Z drugiej strony w ciąży glukoza jest przekazywana z organizmu matki do dziecka, co może sprzyjać hipoglikemii. W ciąży, szczególnie w I trymestrze, z zasady staramy się unikać stosowania jakichkolwiek leków przenikających przez łożysko, które mogłyby wywołać działanie teratogenne i spowodować rozwój wad wrodzonych u dziecka. Dotychczasowe obserwacje nie wskazują na zwiększony odsetek wad wrodzonych u dzieci kobiet stosujących metforminę w ciąży, co nie oznacza jednak, że takie wady nie występują.

Kwestie bezpieczeństwa leków podlegają ocenie przed wprowadzeniem danego produktu na rynek. Następuje to w złożonym procesie badań klinicznych. Ich efektem jest opracowanie tzw. charakterystyki produktu leczniczego – formalnego dokumentu, w którym producent określa, w jakich warunkach dopuszcza się stosowanie leku. Metformina ma przypisaną kategorię B w ciąży, co oznacza, że nie wykazano działania teratogennego u zwierząt ani nie zaobserwowano niekorzystnych działań u ludzi. Musimy jednak pamiętać, że w ciąży nie przeprowadza się typowych prób klinicznych bezpieczeństwa leku ze względu na potencjalne katastrofalne następstwa dla dziecka.

Jako że metformina jest od dawna stosowana, dysponujemy wieloma danymi wskazującymi na liczne korzyści ze stosowania tej substancji w innych niż zarejestrowane wskazaniach klinicznych (na przykład w PCOS) oraz na bezpieczeństwo jej przyjmowania w ciąży. Dane dotyczące stosowania leku w ciąży pochodzą głównie z obserwacji pacjentek z PCOS, które zaszły w ciążę w trakcie stosowania leku. Obserwacje te nie wpłynęły jednak dotychczas na zmianę formalnych zaleceń rejestracyjnych producenta leku. Jak dotąd brak też oficjalnych rekomendacji dla stosowania metforminy w ciąży ze strony medycznych towarzystw naukowych w Polsce.

W tej sytuacji decyzja o przepisaniu leku zależy od lekarza prowadzącego, a w praktyce od jego oceny, czy korzyści z tego postępowania przeważą nad ryzykiem. Należy przy tym pamiętać, że zastosowanie leku poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) ma w świetle prawa charakter eksperymentu medycznego, do którego przeprowadzenia potrzebna jest zgoda komisji bioetycznej, co komplikuje sytuację.

1. Szczegółowe informacje na temat autorów wypowiedzi zamieszczonych tekście znajdują się na końcu książki (przyp. red.).

Zapraszamy do zakupu pełnej wersji książki