Farmakoterapia w otorynolaryngologii. Kompendium - ebook

AUTORZY

PROF. DR HAB. N. MED. Jurek Olszewski

Kierownik II Katedry Otolaryngologii

Klinika Otolaryngologii, Onkologii Laryngologicznej, Audiologii i Foniatrii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Zakład Dialektologii Polskiej i Logopedii

Uniwersytet Łódzki

DR HAB. N. MED. I O ZDR. Magdalena Beata Skarżyńska

Adiunkt Zakładu Farmakoterapii i Opieki Farmaceutycznej

Wydział Farmaceutyczny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Instytut Narządów Zmysłów, Centrum Słuchu i Mowy w KajetanachPRZEDMOWA

Farmakoterapia w otorynolaryngologii – kompendium to niezwykła i oczekiwana pozycja do kształcenia podyplomowego w ramach prowadzonej specjalizacji z otorynolaryngologii, laryngologii dziecięcej, audiologii i foniatrii oraz lekarzy medycyny rodzinnej.

Książka powstała na podstawie doświadczenia i wiedzy redaktora naukowego – długoletniego kierownika Kliniki Otolaryngologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi i byłego dziekana Wydziału Wojskowo-Lekarskiego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Opracowanie nowego podręcznika wynika ze zmian wprowadzonych w programie specjalizacyjnym, m.in. skrócenia ich do pięciu lat, oraz z potrzeby stworzenia woluminu dla rezydentów i lekarzy specjalizujących się w otorynolaryngologii z powodu częstego dyżurowania i podejmowania przez nich ważnych decyzji dla chorego.

Kompendium prezentuje nowoczesne podejście do problematyki i zawiera treści dostosowane do realizowanego programu specjalizacyjnego. Składa się z części ogólnej, opisującej podstawowe zagadnienia związane z farmakologią i farmakoterapią, oraz aktualnie stosowane diagnostykę i leczenie farmakologiczne chorób otorynolaryngologicznych, które zostały opracowane w sposób syntetyczny, według jednolitego schematu (definicja, etiologia, objawy, postępowanie). W podręczniku przedstawiono również opinie na temat najnowszych leków i podejmowanego leczenia biologicznego.

Serdecznie Państwu polecam tę książkę.

Prof. dr hab. n. med. Jurek OlszewskiWYKAZ SKRÓTÓW

ABR (auditory brainstem response) badanie potencjałów słuchowych z pnia mózgu

ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) Amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych

ad do

AKI (acute kidney injury) ostra niewydolność nerek

ATA atmosfera absolutna

AZS atopowe zapaleni skóry

BLB (blood-labyrinth barier) bariera występująca w uchu wewnętrznym

BMI (body mass index) wskaźnik masy ciała

ChPL charakterystyka produktów leczniczych

CMV Cytomegalovirus

EBV wirus Epsteina-Barr

ECHO (enteric cytopathogenic human orphan viruses) wirusy ECHO

EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

EMA (European Medicines Agency) Europejska Agencja Leków

EUFOREA European Forum for Research and Education in Allergy and Airway diseases

FDA (Food and Drug Administration) amerykańska Agencja Żywności i Leków

GKS glikokortykosteroidy

GRF (glomerular filtration rate) wskaźnik filtracji kłębuszkowej

HES (hypereosinophilic syndrome) zespół hipereozynofilowy

HSV łac. Herpes simplex

i.a. dotętniczo

i.m. domięśniowo

i.p. dootrzewnowo

i.v. dożylnie

IMAO leki z grupy inhibitorów monoaminooksydazy

m.c. masa ciała

MAOI (monoamine oxidase inhibitors) inhibitory monoaminooksydazy

MR rezonans magnetyczny

NICE National Institute for Health and Care Excellence

NOAK (novel oral anticoagulants) nowe doustne leki przeciwzakrzepowe

OTC (over the counter) leki bez recepty

OUN ośrodkowy układ nerwowy

OZUŚ ostre zapalenie ucha środkowego

p.o. doustnie

p.r. doodbytniczo

PABA kwas para-aminobenzoesowy

PAF (platelet activating factor) czynnik aktywujący płytki krwi

PBP (penicillin binding proteins) białka wiążące penicylinę

PDT (photodynamic therapy) fotodynamiczna terapia

POZ podstawowa opieka zdrowotna

RAS (recurrent aphthous stomatitis) afty nawracające

RSV (respiratory syncytial virus) syncytialny wirus oddechowy

s.c. podskórnie

SNRI (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny

SSNHL (sudden sensorineural hearing loss) nagła głuchota czuciowo-nerwowa

SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

TK tomografia komputerowa

TLPD trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

VKA (vitamin K antagonist) antagoniści witaminy K

VNG (videonystagmography) badanie wideonystagmograficzne

VZV łac. Varicella zoster

z aa (ana partes aequales) – w równych częściach

z D.S (da signa) – wydaj, oznacz

z gutt. (guttae) – krople

z m.f. (misce fiat) – zmieszaj

z Rp. (recipe) – weź (nagłówek recepty)

z sol. (solutio) – roztwór

z ung. (unguentum) – maśćROZDZIAŁ 1
Wstęp do farmakoterapii

Farmakologia to nauka o lekach i ich mechanizmach działania (nazwa wywodzi się z języka greckiego i stanowi połączenie słów pharmacon, czyli lek, oraz logos, czyli wiedza). Farmakologia kliniczna zajmuje się stosowaniem leków w praktyce klinicznej. Farmakodynamika opisuje, w jaki sposób substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym (leku) wpływa na organizm człowieka (funkcje oraz struktury biologiczne). Farmakokinetyka zaś zajmuje się opisem przebiegu zmian dotyczących stężenia substancji czynnej w organizmie, czyli opisuje to, w jaki sposób organizm człowieka wpływa na losy leku w ustroju. Farmakokinetykę określa się akronimem LADME, co oznacza:

• uwalnianie (L – liberation),

• wchłanianie (A – absorption),

• dystrybucja (D – distribution),

• metabolizm leku (M – metabolism),

• eliminacja (E – elimination).

1.1. Drogi podania leków w otorynolaryngologii

Drogi podania leków w otorynolaryngologii są takie same jak w innych dziadzinach medycyny. Lek podawany jest miejscowo wtedy, kiedy celem jego działania jest miejsce podania, a stopień wchłaniania danej substancji ma być jak najmniejszy. O podaniu ogólnoustrojowym mówi się zaś wtedy, gdy lek podawany jest parenteralnie i dystrybuowany do miejsc docelowego działania.

Podanie drogą przewodu pokarmowego odbywa się następująco:

• doustnie (z łac. per os; p.o.), np. połknięcie tabletki, kapsułki, syropu czy zawiesiny,

• doodbytniczo (łac. per rectum; p.r.), np. podanie czopków z substancją przeciwgorączkową,

• podjęzykowo (łac. subliguale) – droga niewykorzystywana standardowo w otorynolaryngologii,

• dopoliczkowo (łac. buccalis) – droga niewykorzystywana standardowo w otorynolaryngologii.

Ograniczenia związane z tą drogą podania dotyczą:

• możliwości wystąpienia efektu pierwszego przejścia (dotyczy niektórych leków);

• wpływu pokarmu oraz suplementów diety przyjmowanych przez pacjenta (np. kationów dwu- i trójwartościowych);

• wpływu przyjmowanych jednocześnie innych leków, które zmieniają pH soku żołądkowego, co może powodować zmienność wchłaniania z żołądka (leki podwyższające pH soku żołądkowego to np. inhibitory pompy protonowej, inhibitory receptorów H₂, leki zawierające sole wiążące nadmiar kwasu solnego). W efekcie wchłanianie niektórych leków może być zaburzone (zmniejszone lub zwiększone);

• ograniczenia w zakresie zastosowania u pacjentów mających problemy z połykaniem (np. na skutek przyjmowanych leków o działaniu antycholinergicznym) lub pacjentów nieprzytomnych.

Droga pozajelitowa (parenteralna) to podanie:

• domięśniowe (łac. intramuscularis, i.m.),

• dożylne (łac. intravenosa, i.v.),

• dotętnicze (łac. intraarterialis, i.a.) lub dosercowe (łac. intracardialis) – niewykorzystywane standardowo w otorynolaryngologii,

• dootrzewnowe (łac. intraperitonealis, i.p.) – również niewykorzystywane standardowo w otorynolaryngologii,

• podskórne (łac. subcutanea, s.c.) – wykorzystywane w przypadku podania leków zawierających przeciwciała monokolonalne w terapii np. polipów w nosie,

• śródskórne, np. wykorzystywane w podawaniu szczepionek,

• dostawowe – niewykorzystywane w otorynolaryngologii,

• zewnątrzoponowe – np. leki opioidowe, środki znieczulenia miejscowego.

• dokanałowe.

Podanie drogą układu oddechowego:

• przez drogi oddechowe (łac. per inhalationem), np. stosowane u pacjenta podczas nebulizacji z lekiem,

• donosowo, np. podanie donosowe kortykosteroidów w leczeniu alergicznego nieżytu nosa.

Podanie miejscowe na skórę jest drogą praktycznie niewykorzystywaną w praktyce otorynolaryngologicznej.

1.2. Mechanizmy działania leków

Substancje czynne zawarte w lekach działają poprzez receptory farmakologiczne, które są zarówno strukturami błonowymi, jak i białkami wewnątrzkomórkowymi. Receptory te poprzez połączenie liganda z miejscem wiążącym mogą wywołać efekt transdukcji, czyli przekazania sygnału. Zdolność leku do wywołania efektu po połączeniu z receptorem nazywana jest aktywnością wewnętrzną. Agonista to substancja, która wykazuje opisaną aktywność wewnętrzną, a także powinowactwo do receptora. Leki możemy podzielić na:

• agonistów (posiadają aktywność wewnętrzną równą 1),

• częściowych agonistów (wykazują aktywność wewnętrzną większą od 0, ale mniejszą od 1).

Częściowi agoniści posiadają zatem właściwości pełnych agonistów w momencie, gdy nie ma pełnego agonisty. W chwili kiedy jest obecny pełny agonista – pełnią rolę antagonisty. Antagonista zaś to substancja, która wykazuje powinowactwo do receptora, jednak nie posiada aktywności wewnętrznej (aktywność wewnętrzna antagonisty jest równa 0).

Antagonistów dzielimy na:

• kompetytywnych – wiążących się w sposób odwracalny w tym samym miejscu na receptorze, enzymie (w miejscu efektorowym) co agonista,

• niekompetytywnych – wiążących się w innym miejscu niż agonista.

W farmakologii występuje również pojęcie mieszanego agonisty – antagonisty, które stosowane jest wówczas, kiedy jest wiele typów określonej grupy receptorów i dany związek może działać różnie na poszczególne typy receptorów.

Receptory mogą występować w dwóch konformacjach i zwykle znajdują się w dynamicznej równowadze, czyli w stanie:

• nieaktywnym (określanym jako spoczynkowy) i

• aktywnym (określanym jako zaktywowany).

1.3. Interakcje leków w otorynolaryngologii

Omówienie interakcji leków nie jest możliwe bez przedstawienia roli izoenzymów cytochromu P450. Najważniejszymi izoenzymami w odniesieniu do metabolizmu i potencjalnych interakcji leków są: 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 2E1. Aktywność ich jest uwarunkowana genetycznie. W farmakologii można mówić o czterech typach potencjalnych interakcji, są to:

• interakcje farmaceutyczne (niezgodności chemiczne, fizyczne i fizykochemiczne, które mogą występować np. w lekach recepturowych),

• interakcje farmakodynamiczne,

• interakcje farmakokinetyczne (zachodzące na etapie uwalniania, wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji),

• mieszany typ interakcji, czyli interakcje farmakodynamiczno-farmakokinetyczne.

Leków metabolizowanych i biorących udział w metabolizmie z udziałem izoenzymu cytochoromu CYP3A4 jest bardzo wiele i są to m.in.:

• leki przeciwdepresyjne (m.in. amitryptylina, fluoksetyna, paroksetyna, reboksetyna, sertralina, wenlafaksyna),

• leki nasenne (m.in. zaleplon, zolpidem),

• opioidowe leki przeciwbólowe (m.in. tramadol, kodeina, fentanyl),

• antybiotyki (azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna),

• leki przeciwarytmiczne (amiodaron, lidokaina, chinidyna),

• antagoniści wapnia (amlodypina, nifedypina, nitrendypina, werapamil, nikardypina),

• inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (statyny: atorwastatyna, lowastatyna, simwastatyna),

• leki przeciwhistaminowe (inhibitory receptora histaminowego: loratadyna, terfenadyna),

• inhibitory pompy protonowej (lansoprazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol),

• glikokortykosteroidy (kortyzol, prednizon, deksametazon),

• leki przeciwgrzybicze (ketokonazol),

• antagoniści receptora beta (β-adrenolityki: metoprolol, karwedilol),

• paracetamol,

• antagoniści receptora 5-HT₃ (ondansetron),

• inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (sildenafil).

Do leków hamujących aktywność cytochromu CYP3A4 należą m.in:

• antybiotyki (cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna),

• leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol),

• metyloprednizolon,

• blokery kanałów wapniowych (nifedypina, werapamil),

• kwas walproinowy,

• zafirlukast.

Leki indukujące aktywność cytochromu CYP3A4 to między innymi:

• leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina),

• deksametazon, prednizon,

• leki ziołowe; wyciąg z dziurawca,

• ryfampicyna.

Interakcje leków zachodzą nie tylko w układzie lek–lek (opisanych wcześniej), lecz także na poziomie:

• lek–żywność (w tym suplementy diety, a zwłaszcza te posiadające w składzie jony kationów dwuwartościowych, ponieważ mogą tworzyć kompleksy z substancjami czynnymi lub powodować zaburzenia wchłaniania; interakcje z produktami białkowymi czy wysokotłuszczowymi),

• lek–dym tytoniowy,

• lek–alkohol (wywołują reakcję disulfiramową, np. metronidazol, furazydyna).

Ponadto należy pamiętać, że poza lekami stosowanymi w otorynolaryngologii pacjenci przyjmują wiele leków przepisanych z powodu chorób współistniejących, dlatego nie trudno o wystąpienie interakcji.

Mając na uwadze interakcje, w szczególności należy zwrócić uwagę na następujące grupy pacjentów:

• chorych z populacji geriatrycznej (ze względu na polifarmakoterapię). Wynika to z liczby przyjmowanych leków, zwiększonej częstości występowania chorób współistniejących oraz pogłębiającej się niewydolności narządów kluczowych w procesach farmakokinetycznych (żołądek, wątroba i nerki). Do czynników wpływających na polifarmakoterapię oprócz wieku należą także: otyłość, status palacza, czynniki demograficzne i socjoekonomiczne, a także zaburzenia zdrowia psychicznego (np. depresja);

• kobiety w ciąży i karmiące piersią (ze względu na zmienioną w ciąży farmakokinetykę, ryzyko teratogenności oraz ryzyko przenikania leku do mleka matki);

• pacjentów skłonnych do samoleczenia, stosujących wiele suplementów diety oraz preparatów ziołowych oraz leków bez recepty (OTC – over the counter);

• pacjentów z populacji pediatrycznej, ponieważ u dzieci w odniesieniu do osób dorosłych występuje zmieniona farmakokinetyka (wynika to m.in. z niedojrzałych procesów metabolizmu leków).

Dane umieszczone w charakterystykach produktów leczniczych (ChPL) to informacje, które powinny być skorelowane ze stanem pacjenta oraz występowaniem w jego obrazie klinicznym takich stanów, jak:

• otyłość (wskaźnik masy ciała – body mass index, BMI, tłuszczowa i beztłuszczowa masa ciała),

• niewydolność nerek (zgodnie z klasyfikacją KDIGO),

• niewydolność wątroby oraz wątrobowy stopień ekstrakcji leków,

• okres ciąży i karmienia piersią u kobiet.

W przypadku interakcji lub wystąpienia objawów niepożądanych lekarz może zalecić:

• zmianę stosowanego preparatu na lek zawierający inną substancję aktywną,

• zmianę na lek z innej grupy (np. w przypadku antybiotyków),

• zastosowanie dodatkowego leku lub metody niwelującej negatywny wpływ interakcji (np. stosowanie dodatkowej formy antykoncepcji, gdy na skutek interakcji międzylekowej istnieje ryzyko zmniejszenia jej skuteczności),

• stosowanie odpowiedniej przerwy pomiędzy przyjmowaniem poszczególnych leków, jeśli jest konieczna,

• w przypadku ryzyka wpływu interakcji na parametry metaboliczne lub wskaźniki morfologiczne krwi zaleca się regularne monitorowanie stanu pacjenta.

Przykłady wybranych interakcji istotnych klinicznie w praktyce lekarza otorynolaryngologa:

• interakcja leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli: ketokonazol , flukonazol , itrakonazol , worykonazol) oraz preparatów z grupy antagonistów witaminy K (warfaryna i acenokumarol);

• interakcja erytromycyny, klarytromycyny (w mniejszym stopniu azytromycyny) oraz preparatów z grupy antagonistów witaminy K (vitamin K antagonist, VKA) (warfaryna i acenokumarol);

• interakcja inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol – inhibitor cytochromu P450 izoenzymu CYP2C19) oraz preparatów z grupy VKA (warfaryna i acenokumarol);

• interakcja cyprofloksacyny (w mniejszym stopniu lewofloksacyny) (inhibitor cytochromu P450 izoenzymu CYP1A2) oraz preparatów z grupy antagonistów witaminy K (VKA) (warfaryna i acenokumarol);

• interakcja kotrimoksazolu oraz preparatów z grupy VKA (warfaryna i acenokumarol). Sulfonamidy charakteryzują się silnym powinowactwem do białek, podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w wyniku czego mogą powodować wypieranie leków z połączeń z białkami (tak jest w przypadku np. antagonistów witaminy K) i wywoływać efekt niepożądany leków wypieranych. Lek niezwiązany z białkiem jest aktywny farmakologicznie (dla odmiany lek związany z białkiem stanowi rezerwuar leku w organizmie). Wszystkie opisane interakcje mogą powodować wystąpienie działań niepożądanych związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (zwiększenie wartości współczynnika INR powyżej 3,0). Warto rozważyć zamianę leku na inny u pacjentów, którzy muszą jednocześnie przyjmować leki z grupy antagonistów witaminy K;

• interakcja erytromycyny, klarytromycyny (a w mniejszym stopniu azytromycyny) oraz teofiliny (zahamowanie jej metabolizmu i wzrost jej toksyczności);

• interakcja cyprofloksacyny i norfloksacyny oraz teofiliny (zahamowanie jej metabolizmu i wzrost jej toksyczności).

Antybiotyki makrolidowe pod względem powinowactwa do cytochromu P450 klasyfikowane są jako leki hamujące aktywność tego enzymu. Jest to szczególnie ważne w przypadku osób przyjmujących równocześnie w sposób stały lub czasowy leki, które metabolizowane są przez ten cytochrom. Największe powinowactwo wykazuje erytromycyna, mniejsze klarytromycyna oraz roksytromycyna, a najmniejsze azytromycyna, która powinna być lekiem z wyboru u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP3A4). Klarytromycyna i erytromycyna mają zdolność do wydłużania odcinka QT, co w połączeniu z innymi lekami o tym działaniu lub wywołującymi hipokaliemię może spowodować wystąpienie arytmii.

Analizując leki przeciwhistaminowe, warto zwrócić uwagę w szczególności na dwa leki przeciwhistaminowe drugiej generacji – cetyryzynę oraz desloratadynę, które nie są metabolizowane przez CYP450, co zmniejsza ryzyko niekorzystnych interakcji z innymi lekami, ale nigdy nie możemy całkowicie go wykluczyć. Dodatkowo lewocetryzyna jednocześnie stosowana z innymi lekami nie powoduje istotnych klinicznie interakcji (jest m.in. wskazana w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa). Zahamowanie metabolizmu loratadyny, pomimo że jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 (CYP3A4, CYP2D6), nie skutkuje wydłużeniem odcinka QT. Wykazano jednak, że może powodować senność, zwiększać ryzyko wystąpienia mielotoksyczności oraz suchości w jamie ustnej. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być wskazana zmiana loratadyny na desloratadynę. Jednoczesne stosowanie bilastyny z inhibitorami glikoproteiny P (erytromycyny, ketokonazolu, cyklosporyny, rytonawiru lub diltiazemu) zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzenia czynności nerek, co jest szczególnie istotne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stan czynności nerek określany jest często wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej – glomerular filtration rate, GRF).

Pozostałe interakcje leków m.in. przeciwhistaminowych oraz leków wpływających na krążenie mózgowe:

• dimenhydrynat oraz leki ototoksyczne: ich połączenie może spowodować wzrost ryzyka maskowania działania niepożądanego w postaci ototoksyczności;

• nicergolina, winpocetyna oraz inne leki rozszerzające naczynia krwionośne, np. blokery kanałów wapniowych – nitrendypina, amlodypina, felodypina, lerkanidypina mogą spowodować wzrost ryzyka spadku ciśnienia tętniczego na skutek działania synergicznego. Nicergolina oraz leki stosowane w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego, leki przeciwpłytkowe, leki przeciwzakrzepowe. Takie połączenie może powodować ryzyko krwawień;

• nicergolina oraz alkohol etylowy powodują wzrost ryzyka wystąpienia działania niepożądanego ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN);

• betahistyna oraz antagoniści histaminy (np. cetyryzyna) mogą spowodować zmniejszenie działania betahistyny pod wpływem cetyryzyny;

• skuteczność terapeutyczna β₂-agonistów (salbutamolu, salmeterolu, fenoterolu, formoterolu) może być zmniejszona podczas stosowania w połączeniu z betahistyną (zaleca się zastosowanie minimum 2-godzinnej przerwy pomiędzy przyjęciem jednego i drugiego leku);

• inhibitory monoaminooksydazy (monoamine oxidase inhibitors, MAOI), np. moklobemidu, fenelzyny, rasagiliny, selegiliny, tranylcyprominy oraz betahistyny. Metabolizm betahistyny może być zmniejszony podczas jednoczesnego stosowania MAOI;

• winpocetyna oraz leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku mogą spowodować zmniejszenie wchłaniania winpocetyny w żołądku;

• leki przeciwhistaminowe w połączeniu z lekami antyarytmicznymi mogą spowodować wzrost ryzyka zaburzenia rytmu serca. Wybór cetyryzyny lub desloratadyny (nie ulegają metabolizmowi przy udziale CYPP450) może być korzystny dla tej grupy pacjentów;

• połączenie hydroksyzyny/klemastyny oraz leków cholinolitycznych może spowodować wzrost i nasilenie działania leków cholinolitycznych;

• połączenie hydroksyzyny oraz leków wpływających depresyjnie na OUN może spowodować wzrost ryzyka działania synergicznego tych leków;

• klemastyna w połączeniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TLPD), nasennymi, uspokajającymi oraz anksjolitycznymi może spowodować wzrost ryzyka nasilenia działań niepożądanych tego rodzaju leków;

• klemastyna w połączeniu z fenytoiną może obniżać skuteczność jej działania oraz zmniejszać jej efekt kliniczny;

• klemastyna w połączeniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może zmniejszać skuteczność ich działania;

• ketotifen w połączeniu z lekami wpływającymi depresyjnie na OUN powoduje wzrost ryzyka działania synergicznego tych leków i wystąpienie działań niepożądanych;

• ketotifen z lekami hipoglikemizującymi może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia odwracalnej trombocytopenii;

• ebastyna oraz leki działające hamująco na CYP3A4 powodują wzrost ryzyka zahamowania metabolizmu ebastyny i zwiększenie jej kardiotoksyczności oraz wystąpienia arytmii typu torsade de pointes;

• połączenie leków przeciwhistaminowych z lekami wydłużającymi odcinek QT (np. lekami przeciwarytmicznymi czy lekami powodującymi hipokaliemię, takimi jak glikokortykosteroidy stosowane ogólnoustrojowo, diuteryki pętlowe, leki przeczyszczające) mogą spowodować wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu serca;

• feksofenadyna (II generacja leków przeciwhistaminowych o mniej nasilonych działaniach niepożądanych ośrodkowych) w połączeniu w lekami z grupy substancji czynnych wiążących nadmiar kwasu solnego w żołądku, inhibitorów pompy protonowej oraz blokerów receptorów H₂ wywołuje zmniejszenie wchłaniania feksofenadyny;

• bilastyna (stosowana m.in. w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, pokrzywki) w połączeniu z przyjmowanym jednocześnie pokarmem może spowodować zmniejszenie wchłaniania bilastyny z przewodu pokarmowego;

• rupatadyna w połączeniu z inhibitorem izoenzymu cytochromu P450 (CYP3A4) (np. klarytromycyną, erytromycyną) powoduje zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rupatydynę.

Leki przeciwhistaminowe dzielą się na dwie generacje zależnie od wybiórczości ich działania względem receptorów oraz parametrów charakterystycznych dla poszczególnych generacji farmakokinetycznych. I generacja charakteryzuje się częstymi działaniami niepożądanymi ze względu na wysoką lipofilność, co wpływa na zdolność leków z tej grupy do przenikania przez barierę krew–mózg.

Z analizy opisanych interakcji leków stosowanych w otorynolaryngologii i audiologii wynika, że niekorzystne działanie w większości wykazują leki podawane ogólnoustrojowo. Mniejsze ryzyko występuje w zastosowaniu miejscowym leków, m.in. kortykosteroidów podawanych donosowo. W tym miejscu należy zwrócić uwagę na kolejność stosowania tego typu leków w połączeniu z maścią lub kroplami o charakterze natłuszczającym. Najpierw zatem powinno się podać kortykosteroid, a następnie lek nawilżający (natłuszczający).

W przypadku glikortykosteroidów należy pamiętać o następujących interakcjach:

• metyloprenizolon lub prednizolon w połączeniu z NLPZ może powodować wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym pojawienia się zapalenia, krwawienia, owrzodzenia i perforacji;

• metylprednizolon lub prednizolon oraz doustne leki przeciwcukrzycowe (głównie pochodne sylfonylomocznika) powodują zmniejszenie efektu hipoglikemizującego;

• metyprednizolon lub prednizolon w połączeniu z diuretykami pętlowymi/diuretykami tiazydowymi powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia hipokaliemii;

• metylprednizolon lub prednizolon w połączeniu z fluorochinolonami, np. ciprofloksacyną, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia tendinopatii;

• metylprednizolon lub prednizolon w połączeniu z inhibitorami CYP3A4 może spowodować wzrost ryzyka działań niepożądanych glikokortykosteroidów.

Polifarmakoterapia i związane z nią ryzyko wystąpienia interakcji lekowych może być częściowo redukowane poprzez zebranie dokładnego wywiadu lekarskiego z historią wszystkich chorób i dolegliwości oraz stosowanych przez pacjenta leków.

Warto również zwrócić uwagę na leki z grupy leków sekretolitycznych oraz mukolitycznych, które w praktyce otorynolaryngologicznej mogą mieć zastosowanie, jak:

• bromheksyna, ambroksol, karbocysteina lub acetylocysteina w połączeniu z innymi lekami hamującymi odruch kaszlowy oraz lekami cholinolitycznymi powodują zmniejszenie skuteczności działania leków mukolitycznych i sekretolitycznych;

• połącznie acetylocysteiny oraz nitrogliceryny powoduje zwiększenie siły działania nitrogliceryny;

• acetylocysteina w połączeniu z antybiotykami z grupy penicylin półsyntetycznych (np. amoksycylina, ampicylina), erytromycyną, tetracykliną lub cefuroksymem może spowodować zmniejszenie skuteczności leczenia, dlatego konieczne jest zachowanie odstępu pomiędzy przyjęciem acetylocysteiny oraz wymienionych antybiotyków.

Kolejna ważna grupa leków stosowanych w praktyce klinicznej to leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, których przykładowe interakcje znajdują się w następnym akapicie. Należy pamiętać, że dla wielu pacjentów długotrwała terapia lekami z grupy NLPZ jest przeciwwskazana. Dotyczy to pacjentów chorujących np. na nadciśnienie tętnicze, chorobę wrzodową, przewlekłą chorobę nerek i niewydolność serca. W takich przypadkach bezpieczną alternatywą jest paracetamol, który jest podawany m.in. pacjentom z chorobami wątroby czy cierpiącym na chorobę alkoholową.

Przykładowe interakcje NLPZ oraz leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych:

• połączenie NLPZ z lekami stosowanymi w terapii nadciśnienia tętniczego może obniżać ich skuteczność. W szczególności należy uważać na połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny (lub sartanów), diuretyków z NLPZ, ponieważ zdecydowanie zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek (acute kidney injury, AKI). W literaturze interakcję tę określa się jako triple whammy;

• połączenie NLPZ z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI) może spowodować wzrost ryzyka krwawień. Dotyczy to w szczególności fluoksetyny, sertraliny, wenlafaksyny;

• połączenie NLPZ z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi powoduje wzrost ryzyka krwawień;

• połączenie NLPZ z nicergoliną powoduje wzrost ryzyka krwawień;

• połączenie NLPZ ze spironolaktonem powoduje wzrost ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego;

• połączenie NLPZ z difenhydraminą czy hydroksyzyną powoduje zmniejszenie skuteczności działania przeciwbólowego NLPZ;

• połączenie paracetamolu z ciprofloksacyną (oraz innymi inhibitorami izoenzymu cytochromu P450 CYP1A2) powoduje wzrost hepatoksyczności paracetamolu wskutek zahamowania jego metabolizmu;

• połączenie paracetamolu z diuretykami z grupy diuretyków pętlowych powoduje zmniejszenie efektu diuretycznego;

• połączenie paracetamolu z VKA (acenokumarol, warfaryna) powoduje wzrost ryzyka krwawień;

• połączenie tramadolu (stosowanego w leczeniu bólu z 2. stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia – World Health Organization, WHO) w połączeniu z lekami z grupy inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) może wywołać zespół serotoninowy. Tramadol odpowiada również za wystąpienie drgawek, dlatego nie należy łączyć go z innymi lekami o podobnym działaniu niepożądanym.

Stosowanie antybiotyków z grupy chinolonów w połączeniu z NLPZ (poza kwasem acetylosalicylowym w dawce tzw. kardiologicznej wynoszącej 75–150 mg) może być przyczyną pojawienia się drgawek.

Ponadto u chorych na astmę aspirynopochodną nie należy podawać NLPZ ani metamizolu sodowego. Lekiem z wyboru jest paracetamol, a w przypadku bólów o silniejszym nasileniu zastosowanie kliniczne znajdują leki z grupy opioidów, np. tramadol.ROZDZIAŁ 2
Farmakokinetyka i farmakodynamika leków

2.1. Farmakokinetyka

2.1.1. Uwalnianie (liberation) i wchłanianie (absorption)

Wchłanianie jest procesem lub obejmuje wszystkie procesy, których efektem ma być pojawienie się substancji czynnej w układzie krwionośnym. W ten sposób stopniowo zmniejsza się stężenie leku w miejscu podania, a zwiększa się w układzie krążenia. Poprzez układ krążenia następuje dystrybucja (czyli kolejny etap losów leku w ustroju) substancji czynnej do tkanek. Wchłanianie dotyczy przenikania leków przez błony biologiczne.

Mechanizmy wchłaniania leków

• Dyfuzja bierna jako najczęstszy mechanizm wchłaniania nie wymaga nakładu energii (ponieważ lek może przenikać przez błony dzięki różnicy stężeń). Co do zasady lek przenika z miejsca o wyższym stężeniu do miejsca o niższym stężeniu. Dyfuzja bierna zachodzi zgodnie z prawem Ficka i jest wprost proporcjonalna do stężenia leku i powierzchni, a odwrotnie proporcjonalna do grubości błony.

• Wchłanianie przez pory. Warto zapamiętać, że stany zapalne miejscowe lub uogólnione toczące się w organizmie mogą wpływać na zwiększenie stopnia i szybkości wchłaniania przez pory.

• Dyfuzja ułatwiona z udziałem białek przenośnikowych, które umożliwiają transport przez błony leków. Należy tu zwrócić uwagę na substancje czynne hydrofilowe, które poprzez połączenie z białkiem przenośnikowym na krótki czas zyskują właściwości lipofilne, dzięki którym mogą zostać przetransportowane przez błony.

• Transport aktywny (wymaga nakładu energii).

• Transport przez pary jonowe dotyczy tych substancji czynnych, które w całym zakresie fizjologicznym pH występują w formie zjonizowanej.

• Transport pęcherzykowy: pinocytoza, fagocytoza, persorpcja.

2.1.2. Wchłanianie (distribution)

Dystrybucja jest procesem, w którym substancja czynna jest dystrybuowana (ekspediowana) poprzez krwiobieg do tkanek docelowych.

Czynnikami wpływającymi na dystrybucję leków są:

• wielkość cząsteczek substancji czynnej,

• rozpuszczalność leku,

• stopień i siła wiązania leku z białkami (oraz stany, które wpływają na stężenie białek w osoczu i/lub obecność innych substancji czynnych powodujących wypieranie leków z połączeń białkowych), ponieważ tylko substancja czynna niezwiązana z białkami (albuminy, β-globuliny i kwaśne glikoproteiny) jest frakcją leku czynną farmakologicznie,

• stan ukrwienia narządów i tkanek oraz szybkość przepływu krwi,

• przepuszczalność błon komórkowych (leki o charakterze lipofilnym dyfundują przez błony komórkowe).

Dystrybucja zależna jest również od barier obecnych w organizmie, takich jak: bariera krew–mózg, bariera łożyskowa, BLB (blood-labyrinth barrier – bariera występująca w uchu wewnętrznym), bariera krew–płyn mózgowo-rdzeniowy. W ten sposób dystrybucja leków może być ograniczona.

W farmakokinetyce z pojęciem dystrybucji wiąże się pojęcie objętości dystrybucji, czyli teoretycznej wartości, która obliczana jest jako stosunek podanej dawki leku, czyli dawki do stężenia. Na objętość dystrybucji mogą mieć wpływ stany patofizjologiczne toczące się w organizmie, a także nadmiar tkanki tłuszczowej, stan odwodnienia czy ciąża.

2.1.3. Metabolizm (metabolism)

Metabolizm obejmuje wszystkie procesy biochemiczne zachodzące w organizmie, których efektem ma być przygotowanie i uzyskanie określonych właściwości fizykochemicznych, aby możliwe było wydalenie leku. Reakcje biotransformacji leku można podzielić na reakcje fazy I, czyli reakcje oksydacji, hydrolizy, dekarboksylacji i oksydacji, oraz reakcje fazy II, czyli reakcje sprzęgania.

2.1.4. Eliminacja (elimination)

Eliminacja jest ostatnim etapem losu leku w organizmie. Do najważniejszych dróg wydalania leku należą:

• droga układu moczowego – wydalanie nerkowe (z moczem),

• wraz z żółcią (przez żółć z kałem),

• droga przewodu pokarmowego (poprzez nabłonek jelita wraz z kałem),

• przez skórę,

• droga układu oddechowego (przez płuca),

• ze śliną.

Wydalanie nerkowe jest jedną z podstawowych dróg eliminacji substancji czynnych oraz ich metabolitów. Proces ten możemy podzielić na trzy etapy (fazy):

• filtracji (przesączania) kłębuszkowej,

• reabsorpcji kanalikowej (wchłaniania zwrotnego),

• czynnego wydzielania kanalikowego.

Filtracja kłębuszkowa jest procesem polegającym na odfiltrowaniu z krwi moczu pierwotnego. W przypadku gdy lek jest związany z białkami, nie może zostać przesączony w procesie filtracji kłębuszkowej, co jest spowodowane m.in. wielkością cząstki. Celem wchłaniania zwrotnego jest zagęszczenie moczu pierwotnego. W czasie tego procesu cząsteczki (leki) w procesie dyfuzji biernej (szczególnie te o charakterze niepolarnym) wchłaniają się lepiej niż substancje o charakterze polarnym. Ponadto należy zapamiętać zasadę, zgodnie z którą:

• z moczu o pH kwaśnym słabiej wchłaniają się substancje czynne o charakterze słabych zasad, natomiast

• z moczu o pH zasadowym słabiej wchłaniają się substancje o charakterze słabych kwasów.

W efekcie zwiększa się ich wydalanie (ze względu na zmniejszone wchłanianie zwrotne).

Ostatnim procesem jest czynne wydzielanie kanalikowe, w czasie którego możliwe jest dodatkowe wydzielanie substancji czynnych z krwi do moczu. W przeciwieństwie do przesączania kłębuszkowego możliwe jest więc wydalanie frakcji leku związanej z białkami.

Ważnym pojęciem w kontekście procesu eliminacji nerkowej jest klirens nerkowy. Definiuje się go jako miarę szybkości wydalania substancji czynnej przez nerki, zwykle określanej w mililitrach na minutę. Klirens kreatyniny obliczany jest za pomocą równania Cocrofta-Gaulta, a zależny jest on (zgodnie z równaniem) od:

• płci (w przypadku kobiet należy przyjąć we wzorze współczynnik równy 85, natomiast w przypadku mężczyzn 72),

• wieku (liczonego w latach),

• stężenia kreatyniny (mierzonego jako stężenie kreatyniny w osoczu – mg/dl),

• masy ciała (liczonej w kilogramach).

Wynik klirensu kreatyniny pozawala określić stan czynności nerek. W przypadku dawkowania leków jest to niezwykle istotne, ponieważ w przypadku niektórych substancji (lub jednoczesnego podawania kilku) może mieć to wpływ na ich efekt działania oraz możliwe wystąpienie działań niepożądanych.