Hematologia. Kompendium - ebook

Przedmowa

Drogi Czytelniku!

Czy zdarzyło Ci się kiedyś leczyć lub diagnozować pacjeta cierpiącego na chorobę krwi? Czy poczułeś się wtedy nieswojo, zauważając, że brakuje Ci podstawowej wiedzy na temat hematologii?

Czy jako student lub specjalizant odbywający kurs zzakresu hematologii czujesz się przytłoczony nadmiarem szczegółowej wiedzy? Czy zpodobnych powodów przerażenie budzą wTobie rozdziały opasłych podręczników dotyczące hematologii? Może, zanim sięgniesz po informacje bardziej szczegółowe, odczuwasz potrzebę zrozumienia podstawowych praw izasad rządzących chorobami krwi?

Jeśli TAK, kompendium to jest dla Ciebie!

Motywacją jego autorów była chęć przedstawienia najważniejszych informacji zzakresu hematologii wsposób jak najbardziej uproszczony, selektywny, azarazem zrozumiały dla czytelnika. Podjęliśmy też próbę wytłumaczenia skomplikowanych zjawisk prostym językiem.

Zdajemy sobie sprawę, że większość przedstawicieli zawodów medycznych potrzebuje wiedzy hematologicznej wbardziej ograniczonym zakresie, szczegóły pozostawiając specjalistom zdziedziny hematologii. Niniejsza publikacja wychodzi naprzeciw ich wymaganiom.

Staraliśmy się dokonać wyboru najistotniejszych, naszym zdaniem, informacji dotyczących fizjologii, patologii, diagnostyki ileczenia wybranych jednostek chorobowych krwi iukładu krwiotwórczego. Zostały one dodatkowo zilustrowane oryginalnymi wynikami morfologii krwi, co umożliwia ich samodzielną interpretację wświetle przedstawionych informacji.

Z pewnością nie ustrzegliśmy się błędów, awiele spraw można było zrobić lepiej. Będziemy zatem bardzo wdzięczni za wszelkie konstruktywne uwagi, które zostaną uwzględnione przy kolejnym wydaniu kompendium. Prosimy oprzesłanie ich drogą elektroniczną na adres: [email protected]

Życzymy miłej lektury!Wykaz skrótów

AA (ang. aplastic anemia) – niedokrwistość aplastyczna

ACD (ang. anemia of chronic disease) – niedokrwistość w chorobach przewlekłych

AIHA (ang. autoimmune-hemolytic anemia) – niedokrwistość autoimmunohemolityczna

alloSCT (ang. allogeneic stem cell transplantation) – przeszczepienie alogenicznych komórek krwiotwórczych

ANA (ang. antinuclear antibodies) – przeciwciała przeciwjądrowe

aPCC (ang. activated prothrombin-complex proteins) – aktywowane czynniki rodziny protrombiny

AraC – arabinozyd cytozyny

ATG (ang. antithymocyte globulin) – globulina antytymocytowa

AT III – antytrombina III

ATRA – (ang. all-trans retinoic acid) – kwas all-transretinowy

AutoSCT (ang. autologous stem cell transplantation) – przeszczepienie autologicznych (własnych) komórek krwiotwórczych

B-J – białko Bence-Jonesa

BTA – bezpośredni test antyglobulinowy

CMV (ang. cytomegalovirus) – wirus cytomegalii

CRAB (ang. calcium-renal-anemia-bones) – wapń–nerki–niedokrwistość–kości

CsA – cyklosporyna A

CT (ang. computed tomography) – tomografia komputerowa (TK)

DIC (ang. disseminated intravascular coagulation) – zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

DLBCL (ang. diffuse large B-cell lymphoma) – chłoniak rozlany z dużych komórek B

DLI (ang. donor-lymphocyte infusion) – infuzja limfocytów dawcy

EBV (ang. Ebstein-Barr virus) – wirus Ebsteina-Barr

Epo – erytropoetyna

ET (ang. essential thrombocythemia) – nadpłytkowość samoistna

FFP (ang. fresh-frozen plasma) – osocze świeżo mrożone

FL (ang. follicular lymphoma) – chłoniak grudkowy

FLIPI (ang. follicular lymphoma international prognostic index) – międzynarodowy indeks prognostyczny dla chłoniaka grudkowego

G/l – giga (x 10e9) na litr = 10e3/μl

G-CSF (ang. granulocyte-colony stimulating factor) – czynnik wzrostu kolonii granulocytów

GvHD (ang. graft-versus host disease) – choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

GvL (ang. graft-versus leukemia) – reakcja przeszczep przeciwko białaczce

H & E – hematoksylina i eozyna

Hb – hemoglobina

HCT (ang. hematocrite) – hematokryt

HIT (ang. heparin-induced thrombocytopenia) – małopłytkowość indukowana heparyną

HL (ang. Hodgkin lymphoma) – chłoniak Hodgkina

HLA (ang. human leukocyte antigens) – ludzkie antygeny zgodności tkankowej

HUS (ang. hemolytic-uremic syndrome) – zespół hemolityczno-mocznicowy

IF (ang. intrinsic factor) – czynnik wewnętrzny

IPI (ang. international prognostic index) – międzynarodowy wskaźnik prognostyczny

ITP (ang. primary immune thrombocytopenia) – pierwotna małopłytkowość immunizacyjna

KKCz – koncentrat krwinek czerwonych

KKM – krwiotwórcza komórka macierzysta

KKP – koncentrat krwinek płytkowych

Komórki H – komórki Hodgkina

Komórki R-S – komórki Reed-Sternberga

LDH (ang. lactate dehydrogenase) – dehydrogenaza kwasu mlekowego

LGL (ang. large granular lymphoma) – chłoniak z dużych ziarnistych limfocytów

MALT (ang. mucous-associated lymphoid tissue) – tkanka limfoidalna związana z błonami śluzowymi

MCL (ang. mantle cell lymphoma) – chłoniak strefy płaszcza

MCV (ang. mean corpuscular volume) – średnia objętość erytrocytów

MDS (ang. myelodysplastic syndrome) – zespół mielodysplastyczny

MF (ang. mycosis fungoides) – ziarniniak grzybiasty

MGG – May-Grünwald-Giemsa

MGUS (ang. monoclonal gammapathy of unknown significance) – gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu

MM (ang. multiple myeloma) – szpiczak plazmocytowy

MRI (ang. magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny

MZL (ang. marginal zone lymphoma) – chłoniak strefy brzeżnej

NEU – neutrofile, granulocyty obojętnochłonne

NHL (ang. non-Hodgkin lymphoma) – chłoniak nie-Hodgkina

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NNH – nocna napadowa hemoglobinuria

NNŻ – niedokrwistość z niedoboru żelaza

OBL – ostra białaczka limfoblastyczna

OBSz – ostra białaczka szpikowa

OUN – ośrodkowy układ nerwowy

PBL – przewlekła białaczka limfocytowa

PBSC (ang. peripheral blood stem cells) – komórki macierzyste z krwi obwodowej

PBSz – przewlekła białaczka szpikowa

PLT (ang. platelets) – płytki krwi

PMF (ang. primary myelofibrosis) – mielofibroza pierwotna

PML (ang. promyelocytic leukemia) – białaczka promielocytowa

PMR – płyn mózgowo-rdzeniowy

POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc

PT (ang. prothrombin time) – czas protrombinowy

PV (ang. polycythemia vera) – czerwienica prawdziwa

RBC (ang. red blood cells) – krwinki czerwone

RDW (ang. red blood cell distribution width) – wskaźnik zróżnicowania wielkości erytrocytów

RIC (ang. reduced-intensity conditioning) – kondycjonowanie o zredukowanej intensywności

RZS – reumatoidalne zapalenie stawów

SCT (ang. stem cell transplantation) – przeszczepienie komórek krwiotwórczych

SDF-1 (ang. stromal derived factor 1) – czynnik 1 pochodzący z podścieliska

SLE (ang. systemic lupus erythematosus) – toczeń układowy rumieniowaty

SLL (ang. small lymphocyte lymphoma) – chłoniak z małych limfocytów

sTfR (ang. soluble transferin receptor) - stężenie wolnego receptora transferyny

TBI (ang. total body irradiation) – napromienianie całego ciała

TF (ang. tissue factor) – czynnik tkankowy

TfSat (ang. transferin saturation) – wysycenie cząsteczek transferyny

TIBC (ang. total iron-binding capacity) – całkowita zdolność wiązania żelaza

TLS (ang. tumor-lysis syndrome) – zespół rozpadu guza

tPA (ang. tissue plasminogen activator) – tkankowy aktywator plazminogenu

TTP (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura) – zakrzepowa plamica małopłytkowa

vWD (ang. von Willebrand disease) – choroba von Willebranda

vWF (ang. von Willebrand factor) – czynnik von Willebranda

WBC (ang. white blood cells) – krwinki białe1. Naukowe podstawy hematologii - Wiesław Wiktor Jędrzejczak

1.1. Ogólny opis krwi i układu krwiotwórczego

Krew jako tkanka składa się z dwóch głównych części, tj. krwi obwodowej, czyli płynu wypełniającego naczynia, oraz tkanki krwiotwórczej, którą u osoby dorosłej w normalnych warunkach stanowi szpik znajdujący się w kościach. Z kolei krew obwodowa składa się z komórek zwanych krwinkami oraz z części bezkomórkowej zwanej osoczem. Osocze pozbawione czynników krzepnięcia nazywa się surowicą.

Krew pełni w organizmie trzy podstawowe funkcje: transportową, odpornościową i krzepnięciową. Do ich wypełniania służą wyspecjalizowane komórki (krwinki) oraz cząsteczki, głównie białka zawarte w osoczu i płynach ustrojowych. Krwinki są wytwarzane pierwotnie w tkance krwiotwórczej, a dla niektórych rodzajów proces wytwarzania kontynuowany jest także w innych lokalizacjach, w tym dla limfocytów w narządach limfopoetycznych, tj. w grasicy, śledzionie i węzłach chłonnych.

Wytwarzanie krwi rozpoczyna się od powstania krwiotwórczej komórki macierzystej (KKM), jednego z rodzajów tkankowych komórek macierzystych, wytwarzanego przez zarodkowe komórki macierzyste. Krwiotwórcza komórka macierzysta, podobnie jak inne komórki macierzyste, ma zdolność do samoodnawiania się, tj. do wytwarzania wielu sobie podobnych krwiotwórczych komórek macierzystych, których ostatecznie w układzie krwiotwórczym człowieka dorosłego są miliony. Druga zdolność krwiotwórczych komórek macierzystych to zdolność do różnicowania, czyli do wytwarzania różnorodnego potomstwa. Trzecia ich zdolność to przejawianie tych dwóch cech w odpowiednim natężeniu, inaczej mówiąc zdolność do wytwarzania bilionów (a w skali życia trylionów, a nawet kwadrylionów), a nie setek czy tysięcy komórek potomnych.

Potomstwo komórki macierzystej jest klonem komórkowym, czyli wszystkie jej komórki potomne mają ten sam genom. Po wytworzeniu pierwszej KKM ich liczba szybko się zwiększa i ostatecznie w układzie krwiotwórczym człowieka co 100-tysięczna komórka jest KKM (a np. w mililitrze szpiku jest kilkadziesiąt milionów komórek). To skutkuje bardzo dużymi zdolnościami regeneracyjnymi tego układu, który musi wytworzyć około 0,2 biliona krwinek czerwonych i około 0,1 biliona neutrofili dziennie. Dodatkowo poszczególne KKM konkurują ze sobą o to, która swoim potomstwem wypełni organizm.

Najpierw KKM wytwarzają komórki macierzyste dla mielopoezy i limfopoezy, a następnie te komórki wytwarzają komórki wyjściowe, tzw. ukierunkowane, dla poszczególnych linii komórkowych.

W mielopoezie są to:

- • linia erytropoetyczna, której końcowy produkt stanowią krwinki czerwone,
- • linia megakariopoetyczna, której końcowym produktem są fragmenty cytoplazmy megakariocytów, zwane płytkami krwi lub trombocytami,
- • wspólny prekursor dla linii neutrofilopoetycznej i monocytopoetycznej,
- • linia neutrofilopoetyczna, której końcowym produktem są neutrofile, czyli granulocyty obojętnochłonne,
- • linia monocytopoetyczna, wśród której komórek końcowych znajdują się makrofagi, niekiedy nazywane też histiocytami, osteoklasty (komórki kościogubne) oraz komórki dendrytyczne typu 1,
- • linia eozynofilopoetyczna, której końcowym produktem są eozynofile, czyli granulocyty kwasochłonne,
- • linia bazofilopoetyczna, której końcowy produkt stanowią bazofile, czyli granulocyty zasadochłonne, i
- • linia komórek tucznych.

Limfopoetyczne komórki macierzyste wytwarzają:

- • linię limfocytów B,
- • linię limfocytów T,
- • linię limfocytów naturalnie (tj. bez wcześniejszego uczulenia) zabijających (inaczej NK – natural killers).

W obrębie linii limfocytów T wyróżnia się jeszcze podlinię limfocytów z receptorem αβ i podlinię limfocytów z receptorem γδ. W ramach tej pierwszej podlinii wytwarzane są limfocyty pomocnicze CD4+ (nazwa CD –„cluster of differentiation” odnosi się do mianownictwa cząsteczek znajdujących się na powierzchni komórek, a numer do kolejności ich identyfikacji, nie ma sama w sobie znaczenia merytorycznego i powinna być traktowana jako nazwa własna) oraz limfocyty zabijające CD8+. Dodatkowo w obrębie linii T wytwarzane są komórki dendrytyczne typu 2.

Zarówno limfopoeza B, jak i T ma dodatkowo zróżnicowanie klonalne związane z rearanżacją genów odpowiednio: immunoglobulin i receptorów limfocytów T. Każdy z tych klonów reaguje na inny antygen, wytwarzając oddzielne przeciwciało (klon limfocytów B) lub komórkę zabijającą (klon limfocytów T). Komórki macierzyste każdego z takich klonów mają w razie kontaktu ze „swoim” antygenem możliwość różnicowania się do komórek bezpośrednio efektorowych (a więc np. wytwarzających przeciwciało przeciwko temu antygenowi) oraz komórek pamięci odpornościowej, które przy ponownym kontakcie z tym antygenem znacznie szybciej wytwarzają odpowiednie komórki odpornościowe niż taka komórka (zwana dziewiczą) przy swoim pierwszym kontakcie.

Rycina 1. Prawidłowy obraz szpiku. Barwienie H & E. Powiększenie obiektywu 20 × (B. Z-W).

Rycina 2. Uproszczony schemat hematopoezy. KKM – krwiotwórcza komórka macierzysta, DC – komórka dendrytyczna.

Krwiotwórcze komórki macierzyste pojawiają się pierwotnie na poziomie zarodka w tzw. regionie AGM (aorta, gonady, mesonephros) i stamtąd zasiedlają wątrobę oraz śledzionę, które są narządami krwiotwórczymi płodu. Następnie, w miarę rozwoju kości, przenoszą się do ich wnętrza wytwarzając szpik, który jest narządem krwiotwórczym człowieka dorosłego (ryc. 1). Po wytworzeniu szpiku w różnych kościach KKM nadal krążą pomiędzy nimi. Z jednej strony utrzymuje to jedność szpiku jako narządu (mimo znajdowania się w wielu różnych miejscach). Z drugiej strony jest to wykorzystywane w celach leczniczych, gdyż stała obecność KKM we krwi obwodowej umożliwia ich pobranie do celów przeszczepienia właśnie z tej krwi.

Mimo że KKM krążą po całym organizmie, to wytwarzają komórki krwi tylko w szpiku, a w warunkach chorobowych także w wątrobie i śledzionie, czyli w miejscach, w których już wcześniej były to w stanie robić. To ograniczenie jest narzucone KKM przez tzw. mikrośrodowisko krwiotwórcze, czyli zespół czynników środowiskowych niezbędny im do samoodnawiania, różnicowania i dojrzewania. Kluczowym składnikiem tego środowiska są wyspecjalizowane komórki mezenchymalne podścieliska krwiotwórczego, wywodzące się z mezenchymalnych komórek macierzystych, które z jednej strony wytwarzają mechaniczny zrąb dla komórek krwiotwórczych, a z drugiej są źródłem specjalnych cząsteczek regulacyjnych, które wpływają na zachowanie tych ostatnich komórek.

1.2. Regulacja krwiotworzenia

Są dwa rodzaje cząsteczek regulacyjnych: cytokiny i cząsteczki adhezyjne. Cytokiny dzielą się na: chemokiny oraz czynniki przeżycia i wzrostu. Chemokiny umożliwiają KKM odnalezienie miejsc, tzw. nisz, w których komórki mezynchymy wytwarzają korzystne dla nich środowisko. Następnie, dzięki cząsteczkom adhezyjnym, KKM mogą przylgnąć w tych miejscach i wtedy otrzymują dalsze zalecenia dotyczące przeżycia i wzrostu za pomocą specjalnych cytokin. Najważniejszą chemokiną, której gradient umożliwia KKM odnalezienie właściwych nisz, jest SDF-1 (stromal derived factor 1, czyli czynnik 1 pochodzący z podścieliska). Najważniejszą cząsteczką adhezyjną, która umożliwia ich zagnieżdżenie, jest V-CAM. Dalej procesy są regulowane przez cały szereg cytokin, najpierw wpływających na same KKM, a następnie na ich różnicowanie i dojrzewanie.

Najważniejszy przekaz dla komórek od czynników przeżycia i wzrostu brzmi: „żyć!”. Normalne komórki, jeśli chodzi o przeżycie, są niemal całkowicie uzależnione od stałego dostarczania niewielkiej ilości cytokiny swoistej dla danego rodzaju komórki. Liczba komórek w organizmie jest właśnie w ten sposób kontrolowana. Jeżeli w danym miejscu ma być np. 100 komórek danego rodzaju, to jest tam wydzielana ilość odpowiedniej cytokiny, umożliwiająca przeżycie takiej liczby komórek. Jeśli liczba komórek przekroczy ten próg, to nadmiarowe komórki muszą ulec apoptozie. Jeżeli jednak liczba komórek zmniejszy się znacznie poniżej lokalnej granicy, to wtedy dana cytokina będzie miała znacząco większe stężenie w stosunku do liczby komórek i wtedy zadziała jako czynnik wzrostu, powodując proliferację i ostatecznie zwiększenie liczby komórek do pożądanego poziomu. Dodatkowo cytokiny swoiste dla określonych linii różnicowania pobudzają czynność dojrzałych komórek tej linii. Cytokinami komórek macierzystych są m.in. ligandy receptorów FLT3 i cKIT. Do cytokin określonych linii różnicowania należą m.in. erytropoetyna (dla linii erytroidalnej), trombopoetyna (dla linii megakariocytów), G-CSF (dla linii neutrofili), M-CSF (dla linii monocytów), interleukina 2 (dla linii limfocytów T i NK).

Zarówno cytokiny, jak i cząsteczki adhezyjne wpływają na komórki, wiążąc się z receptorami znajdującymi się na ich powierzchni. Takie związanie prowadzi do pobudzenia receptora, w tym jego części wewnątrz cytoplazmy. Ta część albo sama ma aktywność kinazy, albo pobudza kinazy znajdujące się w cytoplazmie, co inicjuje łańcuch kolejno pobudzanych enzymów, tzw. cząsteczek przekazu sygnału. Sygnał jest przekazywany do jądra komórkowego, gdzie pobudza odpowiedni czynnik transkrypcyjny. Taki czynnik rozwija w odpowiednim miejscu helisę DNA i powoduje transkrypcję odpowiedniego genu (genów). Jeżeli jest to gen białka podziału komórki, to skutkuje to takim podziałem, a jeśli jest to gen białka czynnościowego komórki, np. gen dla hemoglobiny, skutkuje to różnicowaniem komórki, w tym przykładzie do erytrocytu. Udział tych cząsteczek w regulacji wzrostu, czyli podziałów komórek, grozi chorobami nowotworowymi.