Onkogenetyka - ebook

AUTORZY

Dr n. med. i n. o zdr. Weronika Bulska-Będkowska

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Joanna Chorostowska-Wynimko

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Jerzy Chudek

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Cezary Cybulski

Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Prof. dr hab. n. med. Anna Małgorzata Czarnecka

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Jacek Gronwald

Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Dr hab. n. med Joanna Huszno

Zakład Radioterapii, Zakład Genetyki Klinicznej i Molekularnej, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Oddział w Gliwicach

Prof. dr hab. n. med. Aleksandra Jezela-Stanek

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Radca prawny Ernest Jędrzejewski, LL.M.

Prof. dr hab. n. med. Grażyna Kamińska-Winciorek

Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii; Zespół ds. Raka i Czerniaka Skóry, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Oddział w Gliwicach

Prof. dr hab. n. med. Grażyna Kamińska-Winciorek

Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii, Zespół ds Raka i Czerniaka Skóry, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy Oddział w Gliwicach

Prof. dr hab. n. med. Jan Lubiński

Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Dr n. med. Dagmara Rusinek

Zakład Genetyki Klinicznej i Molekularnej, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Oddział w Gliwicach

Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

Dr hab. n. med. Małgorzata Oczko-Wojciechowska

Zakład Genetyki Klinicznej i Molekularnej, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy Oddział w Gliwicach

Dr hab. n. med. Adam Szpechciński

Zakład Genetyki i Immunologii Klinicznej, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Dr hab. n. med. Anna Szumera-Ciećkiewicz, prof. NIO-PIB

Zakład Patomorfologii Nowotworów oraz Biobank, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

Dr hab. n. med. Joanna Trubicka, prof. Instytutu

Pracownia Onkogenetyki Dziecięcej, Zakład Patomorfologii, Instytut ,,Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Dr n. med. Andrzej Tysarowski

Zakład Diagnostyki Genetycznej i Molekularnej Nowotworów, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Oddział w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Bartosz Wasąg

Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Medycznej, Gdański Uniwersytet Medyczny; Laboratorium Genetyki Klinicznej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w GdańskuPRZEDMOWA

Szanowni Czytelnicy!

Postęp naukowy w dziedzinie onkologii oraz genetyki nowotworów, który dokonał się w ostatnich dekadach, pozwolił na lepsze zrozumienie mechanizmów powstawania i rozwoju nowotworów, a także na wdrożenie innowacyjnych metod diagnostycznych i terapeutycznych. Dzięki dynamicznemu rozwojowi biologii molekularnej oraz technologii sekwencjonowania DNA możliwe jest identyfikowanie czynników genetycznych, które wpływają na ryzyko zachorowania, przebieg choroby i skuteczność terapii.

Monografia stanowi kompleksowe opracowanie poświęcone zagadnieniom z zakresu onkogenetyki, uwzględniając zarówno aspekty dziedzicznych predyspozycji do nowotworów, jak i analizę wariantów somatycznych, które mają istotne znaczenie w diagnostyce i leczeniu. W poszczególnych rozdziałach omówiono zespoły genetycznej predyspozycji do nowotworów, współczesne metody diagnostyczne, a także znaczenie molekularnych markerów nowotworowych w medycynie personalizowanej. Wiele uwagi poświęcono także terapiom ukierunkowanym molekularnie – coraz częściej stosowanym w postępowaniu o założeniu radykalnym – oraz nowoczesnym technologiom diagnostycznym, takim jak biopsja płynna, umożliwiającym niskoinwazyjną diagnostykę molekularną, przyczyniając się do poprawy skuteczności leczenia.

Publikacja jest efektem współpracy wybitnych ekspertów z różnych dziedzin medycyny – genetyków, onkologów, dermatologów, biologów molekularnych oraz prawników, ponieważ diagnostyka genetyczna wiąże się z unikalnymi regulacjami prawnymi. Wiedza i doświadczenie Autorów pozwoliły na kompleksowe ujęcie tematu, łącząc aspekty naukowe z praktycznym zastosowaniem w codziennej opiece nad pacjentami.

Książka jest skierowana do lekarzy, genetyków, biologów molekularnych, diagnostów laboratoryjnych, a także wszystkich specjalistów zajmujących się onkologią i genetyką kliniczną. Wierzymy, że zawarte w niej informacje przyczynią się do jeszcze lepszego wykorzystania wiedzy z zakresu onkogenetyki w praktyce klinicznej, wspierając rozwój spersonalizowanej diagnostyki, terapii oraz profilaktyki nowotworów opartej na ocenie predyspozycji dziedzicznych.

Aleksandra Jezela-Stanek

Joanna Chorostowska-Wynimko

Maciej Krzakowski1
Dziedziczne uwarunkowanie raka piersi i jajnika
Cezary Cybulski,
Jacek Gronwald,
Jan Lubiński

Wstęp

Rodzinne występowanie raków piersi i/lub jajnika obserwuje się z częstością około 1 na 25 rodzin. W niektórych rodzinach stwierdza się silną agregację tych nowotworów (rodziny z dziedzicznym rakiem piersi – HBC-ss, rodziny z dziedzicznym rakiem piersi i jajnika – HBOC, rodziny z dziedzicznym rakiem jajnika – HOC). Już na podstawie analizy danych klinicznych i rodowodu, a zwłaszcza w przypadku wykrycia rodzinnej agregacji raków piersi i/lub jajnika, stwierdza się zwiększone ryzyko zachorowania. Wówczas zaleca się specyficzne postępowanie profilaktyczno-diagnostyczne mające na celu jego obniżenie oraz rozpoznanie nowotworów na wczesnych etapach rozwoju. Ponadto w diagnostyce dziedzicznej predyspozycji do raków piersi i jajnika zleca się badanie mutacji w wybranych genach. Identyfikacja mutacji pozwala rozpoznać dziedziczną predyspozycję nawet wówczas, gdy wywiad rodzinny jest ujemny, oraz uprecyzyjnia postępowanie kliniczne. Wykrycie mutacji markerowej dla rodziny pozwala na dalszą indywidualizację profilaktyki, wczesnego wykrywania oraz sposobu leczenia (np. chemioterapii) raków powstałych na podłożu specyficznych predyspozycji genetycznych.

Dotychczas opisano szereg zmian DNA związanych z genetyczną predyspozycją do raka piersi i raka jajnika. Mutacje w genach BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN, TP53, MRE11A, ATM, PTEN, STK11, BARD1, RAD51C, RAD51D zwiększają ryzyko powstania raka piersi. Mutacje w genach BRCA1, BRCA2, PALB2, MLH1, MSH2 predysponują do raka jajnika. Na podstawie częstości mutacji w populacji, stopnia zwiększenia ryzyka oraz wpływu ich identyfikacji na zmianę postępowania medycznego, stwierdzono że do najważniejszych genów podatności na raka piersi i/lub jajnika należą BRCA1, BRCA2, PALB2 i CHEK2. W niniejszym rozdziale przedstawiono podłoże genetyczne raka piersi oraz raka jajnika, postępowanie medyczne w grupach zwiększonego ryzyka tych nowotworów, opis profilaktyki, wykrywania oraz leczenia raków u nosicieli mutacji ze szczególnym uwzględnieniem specyfiki populacji polskiej.

Wprowadzenie

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet. Rocznie rozpoznaje się go u ponad 2 milionów kobiet na świecie, w tym u około 20 tysięcy kobiet w Polsce. Ryzyko wystąpienia raka piersi w ciągu całego życia w populacji polskiej wynosi około 10%. Raka jajnika stwierdza się rocznie u blisko 4 tysięcy Polek, a ryzyko wystąpienia tego nowotworu w ciągu życia kobiety w populacji polskiej wynosi około 2%. Jednakże ryzyko tych raków różni się w zależności od stylu życia, czynników środowiskowych i genetycznych, w tym od obecności predysponujących mutacji. Ryzyko zachorowania na raka piersi i raka jajnika jest wyższe w rodzinach, w których występuje agregacja tych nowotworów.

Dane epidemiologiczne dowodzą, że znaczny odsetek przypadków raka piersi i jajnika ma podłoże dziedziczne. Rodzinne występowanie raków piersi i/lub jajnika obserwuje się z częstością około 1 na 25 rodzin w różnych populacjach. W niektórych rodzinach stwierdza się silną agregację tych nowotworów – są to rodziny z dziedzicznym rakiem piersi – HBC-ss (hereditary breast cancer – site specyfic), rodziny z dziedzicznym rakiem piersi i jajnika – HBOC (hereditary breast ovarian cancer), rodziny z dziedzicznym rakiem jajnika – HOC (hereditary ovarian cancer). W około połowie rodzin z silną agregacją raków piersi i/lub jajnika stwierdza się występowanie mutacji konstytucyjnych odpowiedzianych za te agregacje. W takich rodzinach z reguły obserwuje się cechy dziedziczenia jednogenowego autosomalnie dominującego.

Wyniki badań zgodności zachorowań bliźniąt na nowotwory wskazują, że czynniki genetyczne odpowiadają za około 30% przypadków raka piersi i 20% przypadków raka jajnika. Już na podstawie analizy danych klinicznych i rodowodu, zwłaszcza wykrycia rodzinnej agregacji raków piersi/jajnika, stwierdza się zwiększone ryzyko zachorowania. Wówczas zaleca się specyficzne postępowanie profilaktyczno-diagnostyczne mające na celu jego obniżenie oraz rozpoznanie nowotworów na wczesnych etapach rozwoju, gdy całkowite wyleczenie jest bardziej prawdopodobne.

Nie należy zapominać o ograniczonej wartości danych kliniczno-rodowodowych w ocenie ryzyka zachorowania. Przykładowo niewielka liczba kobiet w rodzinie czy dziedziczenie mutacji od ojca ograniczają wartość oceny ryzyka zachorowania na raka piersi i jajnika. W wielu rodzinach zatem wysokie ryzyko zachorowania u kobiet może być wykryte jedynie przez zastosowanie testów genetycznych identyfikujących predysponujące mutacje DNA.

Kryteria rodowodowo-kliniczne dziedzicznego raka piersi i/lub jajnika

Na podstawie danych kliniczno-rodowodowych rozpoznaje się genetyczną predyspozycję do raka piersi i/lub raka jajnika definitywnie bądź z wysokim prawdopodobieństwem, w tym:

• dziedzicznego raka piersi specyficznego narządowo (HBC-ss);

• dziedzicznego raka piersi–jajnika (HBOC);

• dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo (HOC).

W zespole HBC-ss u członków rodzin występują raki piersi, lecz nie stwierdza się raków jajnika, w zespole HBOC wśród krewnych rozpoznawane są zarówno raki piersi, jak i jajnika, natomiast w zespole HOC w rodzinach występują raki jajnika, ale nie stwierdza się raków piersi. Kryteria kliniczno-rodowodowe umożliwiające rozpoznawanie definitywne lub z wysokim prawdopodobieństwem rodzin z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC przedstawiono w tabeli 1.1. Zespoły HBC-ss, HBOC, HOC są heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczęstszych poznanych przyczyn ich powstawania należą mutacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2, CHEK2 oraz PALB2.

Badania asocjacyjne całego genomu pozwoliły zidentyfikować ponad 300 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (single nucleotide polymorphism, SNP) powiązanych z niewielkim stopniem zwiększenia ryzyka raka piersi. Opracowano metodę oceny ryzyka tego raka za pomocą analizy 313 takich polimorfizmów, zwaną PRS313 (poligenic risk score 313), gdzie wartość ryzyka dla danej kobiety jest liczona z uwzględnieniem liczby posiadanych polimorfizmów oraz wpływu każdego z nich na ryzyko. Całkowite ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu życia u nieselekcjonowanych kobiet będących w najniższym percentylu rozkładu ryzyka według kalkulatora PRS313 oszacowano na mniej więcej 2%, podczas gdy dla osób z najwyższego percentyla wynosiło ono około 33%. Ryzyko było zwiększone już mniej więcej ponad 2,5-krotnie dla kobiet znajdujących się powyżej 5. percentyla według PRS313. Jednakże zastosowanie PRS313 w praktyce klinicznej jest trudne m.in. z uwagi na wysoki koszt analiz, różnice populacyjne oraz potrzebę połączenia PRS313 z oceną innych czynników ryzyka (np. wywiadu rodzinnego).

Tabela 1.1. Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika po jednej strony rodziny:

A – 3 (diagnoza definitywna)

1

Przynajmniej troje krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku

B – 2 (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1

2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I stopnia (lub II stopnia przez mężczyznę)

2

1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych I stopnia (lub II stopnia przez mężczyznę)

C – 1 (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1

Wystąpienie raka piersi poniżej 40. roku życia

2

Wystąpienie raka piersi obustronnego

3

Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego

4

Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby

5

Wystąpienie raka piersi u mężczyzny

Badania kontrolne zalecane na podstawie rodowodowo-klinicznego rozpoznania zespołów HBC-ss, HBOC i HOC

W przypadku stwierdzenia jednego ze wskazanych wcześniej kryteriów rodowodowo-klinicznych u zdrowych kobiet zaleca się określone badania profilaktyczno-diagnostyczne przedstawione w tabeli 1.2.

Tabela 1.2. Badania kontrolne w rodzinach z zespołami wysokiego ryzyka raków piersi i/lub jajnika

Narząd

Badanie

Wiek rozpoczęcia

Częstość

Pierś

Samokontrola

20

Co miesiąc

USG z palpacyjnym badaniem lekarskim

25

Co 12 miesięcy (6 miesięcy po mammografii)

MRI

25

Co 12 miesięcy

Mammografia

30

Co 12 miesięcy

Narząd rodny

USG dopochwowe

30

Co 12 miesięcy

CA 125

30

Co 12 miesięcy (6 miesięcy po USG)

MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny; USG – ultrasonografia.

Inne zalecenia:

• długie karmienie piersią;

• w przypadku konieczności stosowania hormonalnej terapii zastępczej wskazana terapia estrogenowa, niskodawkowa, przezskórna, krótkoterminowa;

• do rozważenia profilaktyczna mastektomia (gdy występują dwa raki piersi poniżej 50. roku życia u krewnych I i/lub II stopnia lub trzy raki piersi u krewnych po jednej stronie rodziny);

• w wieku okołomenopauzalnym do rozważenia profilaktyczne usunięcie jajników i jajowodów (adneksektomia) z ewentualną następczą hormonalną terapią zastępczą (w przypadku obecności co najmniej jednego raka jajnika w rodzinie).

Zalecenia te dotyczą rodzin spełniających kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznania zespołów HBC-ss, HBOC, HBO. W przypadku wykrycia mutacji wysokiego ryzyka, zwłaszcza mutacji genów BRCA1, BRCA2, CHEK2 lub PALB2, zalecenia są modyfikowane/poszerzane o dodatkowe opcje profilaktyczno-diagnostyczne dla nosicielek mutacji, a więc osób będących w grupie najwyższego ryzyka zachorowania. Zmiany postępowania medycznego w zależności od wykrytej mutacji przedstawiono w kolejnym podrozdziale.

Mutacje związane z predyspozycją do raka piersi i jajnika

Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 20 genów związanych z genetyczną predyspozycją do raka piersi i/lub jajnika. Mutacje w genach BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN, TP53, MRE11A, ATM, PTEN, STK11, BARD1, RAD51C, RAD51D zwiększają ryzyko powstania raka piersi. Mutacje w genach BRCA1, BRCA2, PALB2, MLH1, MSH2 związane są z predyspozycją do raka jajnika.

Na podstawie częstości mutacji, stopnia, w jakim zwiększa ona ryzyko, oraz wpływu identyfikacji mutacji na zmianę postępowania klinicznego stwierdzono, że najważniejszymi genami podatności na raka piersi i/lub raka jajnika są BRCA1, BRCA2, PALB2 oraz CHEK2. Inne geny, które powiązano z umiarkowanym wpływem na ryzyko raka piersi i/lub jajnika, a których mutacje występują stosunkowo często, to ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D, jednak rola wykrywania mutacji tych genów w praktyce klinicznej nie została ustalona. Kolejne geny podatności na raka piersi i/lub jajnika, takie jak TP53, PTEN, STK11 i CDH1, powodują wysoki lub średni wzrost ryzyka zachorowania, lecz mutacje tych genów występują bardzo rzadko. Wyjątkiem jest 5-procentowa częstość mutacji genu TP53 w grupie chorych z rakiem piersi rozpoznanym poniżej 31. roku życia. U takich chorych przeciwwskazana jest radioterapia oraz prawdopodobnie stosowanie platyn.

Diagnostyka mutacji dla raka piersi i/lub jajnika – specyfika polskiej populacji

Polska jest krajem homogennym genetycznie, co wyraża się występowaniem częstych mutacji założycielskich w jej populacji. Ostatnio przebadaliśmy 1018 polskich rodzin z silną agregacją raków piersi/jajnika (średnio cztery raki w rodzinie) za pomocą sekwencjonowania eksomowego. Patogenne mutacje genów BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, NBN, RECQL zostały wykryte u około połowy badanych rodzin. Dwadzieścia mutacji założycielskich odpowiadało za 84% wszystkich zidentyfikowanych mutacji tych genów. Najbardziej efektywne wykrywanie mutacji predysponujących do raka piersi i jajnika w Polsce powinno się zatem zaczynać od badania panelu mutacji założycielskich w wymienionych genach.

Inne nasze badania doprowadziły do identyfikacji kolejnych wariantów wysokiego ryzyka. W 2023 roku wykryliśmy mutację założycielską genu ATRIP silnie związaną z ryzykiem raka piersi i wobec tego poszerzyliśmy panel diagnostyczny o badanie jednej mutacji genu ATRIP. Z uwagi na nasze ostatnie odkrycie dotyczące tego, że mutacja w genie NBN c.657del5 (występująca z częstością aż 0,6% w Polsce) w obecności wariantu c.553GG tego samego genu wiąże się z wysokim (około 3,5-krotnie zwiększonym) ryzykiem raka piersi, do panelu badanych zmian dołączyliśmy również analizę częstego wariantu missense c.553G>C genu NBN.

Zalety rozpoczęcia identyfikacji genetycznej predyspozycji do raków od badania zmian założycielskich obecnych w populacjach homogennych obejmują szybki czas badania oraz niski koszt. U pacjentek, u których nie stwierdzono mutacji założycielskiej, a dane kliniczno-rodowodowe przemawiają za wysokim prawdopodobieństwem występowania mutacji, należy przeprowadzić analizę panelu genów obejmującą (co najmniej) geny BRCA1, BRCA2, CHEK2 i PALB2, za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (next-generation sequencing, NGS) i MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). Ponadto celowa jest analiza sekwencji genu TP53 u kobiet z rakiem piersi rozpoznanym poniżej 31. roku życia. Opisane postępowanie jest stosowane rutynowo w Poradni Onkologiczno-Genetycznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.

Takie sekwencyjne podejście do testowania można również zastosować w innych homogennych grupach etnicznych, takich jak Żydzi aszkenazyjscy, Islandczycy i Kanadyjczycy pochodzenia francuskiego. W populacjach heterogennych genetycznie zmienność genetyczna jest duża i nie występują częste allele założycielskie. Dlatego w populacjach heterogennych poszukiwanie mutacji oparte jest na zastosowaniu testów NGS, które obejmują geny podatności na raka piersi i jajnika.

W Polsce istnieje program opieki nad rodzinami wysokiego ryzyka raków piersi i jajnika stworzony ponad 20 lat temu przez prof. Jana Lubińskiego, obecnie finansowany przez Narodowy Fundusz Zdrowia. Ze względów medyczno-ekonomicznych w programie tym diagnostykę predyspozycji genetycznej do raka piersi i jajnika rozpoczyna się od testowania charakterystycznych dla polskiej populacji (najczęstszych) mutacji założycielskich BRCA1 (5 zmian), PALB2 (2 zmiany) oraz CHEK2 (3 zmiany). W przypadkach, w których nie wykrywa się mutacji założycielskich, zwłaszcza takich jak: chora z rakiem piersi lub jajnika z dodatnim wywiadem rodzinnym odnośnie do tych nowotworów, „potrójnie ujemny” rak piersi, chora na raka piersi w młodym wieku (45 lat lub mniej), kobieta z obustronnym rakiem piersi, współwystępowanie raka piersi i jajnika, mężczyzna z rakiem piersi, zalecane jest badanie NGS panelu obejmującego co najmniej geny BRCA1, BRCA2, PALB2 i CHEK2.

Mutacje genów BRCA1/2

Charakterystyka mutacji

Mutacje genu BRCA1 wywołują wysokie ryzyko raków piersi i jajnika. Do najczęściej występujących mutacji BRCA1 w Polsce należy pięć zmian:

• c. 5266dupC (5382insC);

• c.181T>G (300T>G);

• c.4035delA (4153delA) ;

• c.68_69delAG (185delAG);

• c.3700_3704delGTAAA (3819del5).

Mutacje w genie BRCA1 odpowiedzialne są za około 20% przypadków rodzinnego występowania raka piersi. U nosicielek mutacji w genie BRCA1 obserwuje się 50–80-procentowe ryzyko rozwoju raka piersi i 30–40-procentowe ryzyko rozwoju raka jajnika. Według danych własnych, uzyskanych w naszym Ośrodku, dla populacji polskiej na podstawie badania ryzyka kolejnych zachorowań na raka piersi i/lub jajnika do 75. roku życia liczby te wynoszą odpowiednio około 66% dla raka sutka i 44% dla raka jajnika.

Dodatkowym czynnikiem wpływającym na poziom ryzyka u nosicielek mutacji jest stopień obciążenia wywiadu rodzinnego. Stwierdzono, że ryzyko raka piersi rośnie o kolejne 20% wraz z wystąpieniem tego raka u każdej krewnej w I stopniu pokrewieństwa przed 50. rokiem życia. Natomiast wystąpienie raka jajnika u każdej krewnej w I lub II stopniu pokrewieństwa wiąże się ze wzrostem ryzyka raka jajnika o 60%. U około 50% nosicielek mutacji BRCA1 nie stwierdzono raka piersi i/lub jajnika wśród krewnych. Dlatego wykonanie testów DNA wykrywających najczęstsze mutacje BRCA1 wskazane jest u każdej dorosłej osoby w Polsce.

Mutacje BRCA2, podobnie do BRCA1, wywołują wysokie ryzyko powstania raka piersi i jajnika, jednak są one około 10-krotnie rzadziej przyczyną HBOC w polskiej populacji. W obrębie BRCA2 występują mutacje powtarzalne w Polsce, lecz nie mają one takiego znaczenia diagnostycznego jak mutacje BRCA1, gdyż występują wielokrotnie rzadziej niż allele BRCA1. Większość mutacji BRCA2 w polskiej populacji wykrywa się za pomocą NGS.

Postępowanie medyczne u kobiet z mutacją genów BRCA1 lub BRCA2

Doustna antykoncepcja hormonalna

U kobiet będących nosicielkami mutacji w genie BRCA1 nie zaleca się stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych do 25. roku życia. Wykazano, że preparaty te stosowane w młodszym wieku niż 25. rok życia przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi o około 40%, a raka piersi występującego do 40. roku życia – nawet o około 74%. Środki antykoncepcyjne stosowane przez nosicielki mutacji BRCA1 po 30. roku życia wydają się nie wpływać na wzrost ryzyka raka piersi, natomiast zmniejszają o mniej więcej 50% ryzyko raka jajnika, ich stosowanie w późniejszym wieku wydaje się więc uzasadnione.

Jak dotychczas brak jest zweryfikowanych danych na temat efektów stosowania doustnej antykoncepcji w rodzinach z rakami piersi/jajnika niezwiązanymi z BRCA1. Jednak w związku z tym, że istnieją prace o kilkakrotnym zwiększeniu ryzyka raka piersi spowodowanym przyjmowaniem pigułek antykoncepcyjnych u kobiet z rodzin z agregacją zachorowań na raka piersi, rozsądne wydaje się unikanie jej w rodzinach z cechami HBC-ss i HBOC. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na ryzyko raka jajnika środków hormonalnych stosowanych w trakcie leczenia bezpłodności.

Hormonalna terapia zastępcza

Profilaktyczne usunięcie narządu rodnego w wieku 35–40 lat jest postępowaniem z wyboru u nosicielek mutacji genu BRCA1/2 i wiąże się z redukcją ryzyka rozwoju zarówno raka piersi, jak i jajnika. Wykazano, że częstość raka piersi wśród nosicielek mutacji genu BRCA1/2, które poddały się adneksektomii, jest podobna w grupie pacjentek stosujących hormonalną terapię zastępczą, jak i w grupie nosicielek, które takiej terapii nie stosowały. Wpływ hormonalnej terapii zastępczej u nosicielek mutacji BRCA1/2, które nie poddały się operacji profilaktycznej narządu rodnego, nie został wystarczająco udokumentowany. Stwierdzono 3-krotny wzrost ryzyka rozwoju raka piersi u osób stosujących hormonalną terapię zastępczą i obciążonych rodzinnym wywiadem odnośnie do raka piersi. W związku z tym decyzja o stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej u takich nosicielek mutacji BRCA1/2 powinna być rozważana ze szczególną ostrożnością.

Karmienie piersią

Długie karmienie piersią zalecamy wszystkim pacjentkom z rodzin z HBC-ss, HBOC i HOC. Wykazano, że u nosicielek mutacji BRCA1 karmienie przez 18 miesięcy, łącznie po wszystkich ciążach, redukuje ryzyko raka piersi o około 50%, tj. z 50–80% do 25–40%.

Wczesne urodzenie dziecka

Generalnie kobiety, które urodziły pierwsze dziecko przed 20. rokiem życia, obciąża o około połowę niższe niż nieródki ryzyko zachorowania na raka piersi. Ta obserwacja, prawdziwa w odniesieniu do nieselekcjonowanej grupy kobiet, nie została jednak potwierdzona w grupie nosicielek mutacji BRCA1 czy BRCA2. Z uwagi na wskazanie, żeby nosicielki mutacji BRCA1/2 poddały się operacji profilaktycznej narządu rodnego w wieku 35–40 lat, nie powinny one zwlekać z macierzyństwem.

Chemoprewencja – tamoksyfen

Dane z piśmiennictwa jednoznacznie wskazują, że tamoksyfen zmniejsza o około 50% ryzyko raka piersi ER-dodatniego (ER – estrogen receptor, receptor estrogenowy). Działanie to zaobserwowano zarówno u zdrowych kobiet, jak i u leczonych z powodu raka jednej piersi, kiedy to tamoksyfen zmniejszał ryzyko rozwoju raka obustronnego. Lek ten działa też profilaktycznie u nosicielek mutacji BRCA1, obniżając ryzyko raka piersi o około 50%, mimo że zdecydowana większość tych guzów jest ER-ujemna.

Ochronne działanie tamoksyfenu wykazano zarówno u nosicielek mutacji w wieku przedmenopauzalnym, jak i pomenopauzalnym. Uzasadnione jest proponowanie pacjentkom z rodzin z definitywnym HBC-ss, HBOC oraz nosicielkom mutacji BRCA1 chemoprewencji tamoksyfenem po wykluczeniu wszelkich przeciwwskazań, zwłaszcza związanych ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowej, i zapewnieniu odpowiedniej kontroli co do powstawania tych zaburzeń, a także zmian przerostowych śluzówki trzonu macicy. Aktualne wyniki wskazują, że roczne stosowanie tamoksyfenu wykazuje podobny efekt prewencyjny jak 5-letnia terapia. Profilatyka przy użyciu tego leku jest jednak rzadko stosowana przez kobiety z uwagi na istotne ryzyko powikłań zakrzepowo zatorowych.

Adneksektomia

Zarówno retrospektywne, jak i prospektywne obserwacje pacjentek z konstytucyjnymi mutacjami BRCA1 lub BRCA2 wykazują, że profilaktyczna adneksektomia zmniejsza ryzyko raka jajowodu/jajnika/otrzewnej do około 5%, a u kobiet z mutacją BRCA2 – także ryzyko raka piersi do około 30%. Efekt zmniejszający ryzyko raka piersi obserwuje się również wtedy, kiedy adneksektomia zostanie wykonana po menopauzie. Do niedawna uważano, że dotyczy on zarówno nosicielek mutacji genu BRCA1, jak i BRCA2, jednak ostatnio Kotsopoulos i wsp. zaobserwowali, iż profilaktyczna adneksektomia nie ma znaczącego wpływu na redukcję ryzyka raka piersi wśród nosicielek mutacji genu BRCA1.

Profilaktyczna adneksektomia wiąże się z 80-procentową redukcją zachorowalności na raka jajnika, jajowodu i otrzewnej oraz 77-procentową redukcją umieralności wynikającej z jakiejkolwiek przyczyny. Wobec tych faktów w naszym Ośrodku profilaktyczna adneksektomia zalecana jest u wszystkich nosicielek mutacji BRCA1/2, które przekroczyły 35. rok życia. Zabieg ten proponujemy także kobietom z rodzin z HBC-ss, HBOC i HOC nawet bez mutacji BRCA1/2, jednak tylko wówczas, gdy w trakcie badań kontrolnych wykrywane są zmiany patologiczne narządu płciowego. Wśród naszych pacjentek około 85% akceptuje tę formę profilaktyki.

Mastektomia

Celem profilaktycznej mastektomii jest ograniczenie prawdopodobieństwa rozwoju raka piersi poprzez usunięcie newralgicznej tkanki. Opisano pojedyncze przypadki raka piersi wychodzące ze ściany klatki piersiowej albo z jamy pachowej po profilaktycznej mastektomii. Stwierdzono jednak, że tylko u 1% pacjentek z grupy wysokiego ryzyka rozwija się rak piersi po wcześniejszej mastektomii. Profilaktyczna mastektomia wykonana w wieku 25 lat wiąże się z podniesieniem wskaźnika przeżycia do 80. roku życia o 9%, natomiast wykonana w wieku 50 lat – tylko o 2,8%.

Obecnie najczęściej wykonywane są podskórne mastektomie z następczą natychmiastową rekonstrukcją. Postępowanie takie zapewnia uzyskanie dobrego efektu kosmetycznego.

Badania kontrolne

Schemat badań kontrolnych w rodzinach z zespołami HBC-ss, HBOC, HOC z wykrytą mutacją BRCA1 lub BRCA2, jak również u nosicielek mutacji tych genów bez rodowodowo-klinicznych cech wymienionych zespołów podano w tabeli 1.3. Schemat ten jest zindywidualizowany dla poszczególnych pacjentów/rodzin co do wieku rozpoczęcia oraz rodzaju badań. W rodzinach, w których np. raka piersi stwierdzono w wieku poniżej 25 lat lub raka jajnika poniżej 35 lat, badania ultrasonograficzne piersi i narządu rodnego należy rozpoczynać odpowiednio wcześniej – co najmniej 5 lat wcześniej, niż wynosi najmłodszy wiek, w którym u krewnych rozpoznano raka kontrolowanego narządu.

Tabela 1.3. Zalecenia dotyczące badań profilaktyczno-diagnostycznych dla nosicielek mutacji BRCA1/2

Narząd

Badanie

Wiek rozpoczęcia a

Częstotliwość

Piersi

Samokontrola

20

Co miesiąc

USG z palpacyjnym badaniem lekarskim

20

Co 12 miesięcy (6 miesięcy po mammografii)

MRI

25

Co 12 miesięcy

Mammografia

Tomosynteza (w przypadku mammograficznie „gęstych” piersi)

30

Co 12 miesięcy

Narządy rodne

USG dopochwowe

30

Co 12 miesięcy

CA125

30

Co 12 miesięcy (6 miesięcy po USG)

a Lub wcześniej w przypadku zachorowań w rodzinie w młodszym wieku.

MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny; USG – ultrasonografia.

Raki piersi u nosicielek mutacji BRCA1 są nierzadko rozpoznawane jako torbiele lub gruczolakowłókniaki na podstawie badań USG i mammograficznych (MMG). U nosicielek mutacji raki jajnika w I stopniu zaawansowania klinicznego wykrywa się zaledwie w około 10% przypadków corocznych badań kontrolnych. Znaczący postęp w diagnostyce wczesnych raków piersi u nosicielek mutacji BRCA1 przyniósł rezonans magnetyczny (magnetic resonance imaging, MRI) piersi. Dane wieloośrodkowego międzynarodowego badania prospektywnego opublikowane w 2024 roku wskazują, że coroczne MRI piersi u kobiet z mutacją genu BRCA1 wiąże się z około 5-krotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu z powodu raka tego narządu. Badanie MRI umożliwia wykrycie około 77% raków piersi o średnicy poniżej 1 cm, a połączone z USG i badaniem palpacyjnym piersi – wykrycie guzów poniżej 1 cm u ponad 90% nosicielek mutacji BRCA1. Jednakże nawet po zastosowaniu optymalnego schematu badań kontrolnych, u 10–15% pacjentek z mutacją BRCA1 w momencie rozpoznania raka piersi występują przerzuty do pachowych węzłów chłonnych, co około 4-krotnie pogarsza rokowanie co do przeżycia.

Inne badania/zalecenia dla nosicielek BRCA1/2:

• wskazana profilaktyczna mastektomia (wykonanie zabiegu wiąże się z redukcją ryzyka raka piersi z około 60% do około 1%);

• do rozważenia profilaktyczne usunięcie/podwiązanie jajowodów (po urodzeniu zaplanowanej liczby dzieci);

• po 35. roku życia wskazane profilaktyczne usunięcie jajników i jajowodów (adneksektomia) z ewentualną następczą hormonalną terapią zastępczą (wykonanie zabiegu wiąże się z redukcją ryzyka raka jajnika z około 45% do około 5%);

• długie karmienie piersią;

• w przypadku pojawienia się jakichkolwiek zmian w piersi wskazana pilna konsultacja lekarska;

• po 35. roku życia do rozważenia chemoprewencja tamoksyfenem po wykluczeniu wszystkich przeciwwskazań;

• w przypadku konieczności stosowania hormonalnej terapii zastępczej wskazana terapia niskodawkowa, przezskórna, krótkoterminowa;

• przed 20.–25. rokiem życia przeciwwskazane stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych;

• po 30. roku życia do rozważenia stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.