Perinatologia Rzadkie sytuacje kliniczne - ebook

AUTORZY

prof. dr hab. n. med.

Grzegorz H. Bręborowicz

Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.

Bożena Leszczyńska-Gorzelak

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

prof. dr hab. n. med.

Mirosław Wielgoś

Klinika Położnictwa i Perinatologii

Państwowy Instytut Medyczny MSWiA w Warszawie

***

prof. dr hab. n. med.

Włodzimierz Baranowski

Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej

Wojskowy Instytut Medyczny – Państwowy Instytut Badawczy

dr n. med.

Andrzej K. Bręborowicz

MedArt w Poznaniu

lek.

Joanna Brodowska

Klinika Ginekologii Dziecięcej i Dziewczęcej

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. med.

Szczepan Cofta

Katedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Anna Dera-Szymanowska

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.

Łukasz Dziki

Klinika Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej

Centralny Szpital Kliniczny w Łodzi

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med.

Karolina Gruca-Stryjak

Katedra i Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Mariusz Grzesiak, prof. uczelni

Klinika Perinatologii, Położnictwa i Ginekologii

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

II Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med.

Nikodem Horst

Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Kolorektalnej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.

Jarosław Kalinka

Klinika Perinatologii

I Katedra Ginekologii i Położnictwa

Oddział Położnictwa i Perinatologii

Centralny Szpital Kliniczny

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med.

Krzysztof Kamiński

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med.

Katarzyna Kawka-Paciorkowska

Katedra Medycyny Perinatalnej

Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.

Witold Kędzia

Katedra i Klinika Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Żaneta Kimber-Trojnar, prof. uczelni

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med.

Anna Kostrzak

Klinika Endokrynologii Ginekologicznej

Katedra Endokrynologii Ginekologicznej i Leczenia Niepłodności

Uniwersytet Medyczny im Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Przemysław Kosiński

Klinika Położnictwa, Perinatologii, Ginekologii i Rozrodczości

Wydział Nauk o Zdrowiu

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. med.

Wojciech Kozubski

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med.

Michał Krekora, prof. instytutu

Klinika Położnictwa i Ginekologii ICZMP w Łodzi

Klinika Ginekologii i Położnictwa

Wydział Nauk o Zdrowiu

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med.

Jakub Kucharz

Klinika Nowotworów Układu Moczowego

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy

dr hab. n. med.

Janusz Kudlicki

Uniwersyteckie Centrum Kardiologii i Kardiochirurgii

Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie

Kliniczny Oddział Kardiologii, Rehabilitacji Kardiologicznej, Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Intensywnej Opieki Kardiologicznej

Przykliniczna Poradnia Kardiologiczna dla kobiet ciężarnych

Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie

prof. dr hab. n. med.

Sebastian Kwiatkowski

Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii

Wydział Medycyny i Stomatologii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med.

Marzena Laskowska, prof. uczelni

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. med.

Magdalena Litwińska

I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii

Wydział Lekarski

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med.

Mateusz Madejczyk

Katedra i Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Indywidualna Specjalistyczna Praktyka Ginekologiczno-Położnicza w Poznaniu

lek.

Klaudyna Madziar

Katedra i Klinika Ginekologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med.

Maciej Majsterek

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. med.

Wiesław Markwitz, prof. uczelni

Katedra i Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.

Błażej Męczekalski

Klinika Endokrynologii Ginekologicznej

Katedra Endokrynologii Ginekologicznej i Leczenia Niepłodności

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Radzisław Mierzyński, prof. uczelni

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med.

Natalia Misan

Katedra i Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab.

Jerzy Moczko

Katedra i Zakład Informatyki i Statystyki

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek.

Anna Lipka

Katedra Medycyny Perinatalnej

Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab.

Andrzej Mackiewicz

Katedra Biotechnologii Medycznej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Zakład Immunologii Nowotworów

Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu

lek.

Olga Olszak

Klinika Perinatologii

I Katedra Ginekologii i Położnictwa

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med.

Przemysław Oszukowski

Klinika Położnictwa i Perinatologii

Katedra Położnictwa, Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med.

Tomasz Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med. i n. o zdr.

Agata Pietras-Baczewska

Katedra i Klinika Okulistyki Ogólnej i Dziecięcej

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med.

Grzegorz Pietras

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

prof. dr hab. n. med.

Bronisława Pietrzak

Klinika Położnictwa i Perinatologii

Państwowy Instytut Medyczny MSWiA w Warszawie

dr

Agata Pietrzycka

Zakład Radioligandów

Wydział Farmaceutyczny

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

lek.

Martyna Polska

Katedra Medycyny Perinatalnej

Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Elżbieta Poniedziałek-Czajkowska, prof. uczelni

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med.

Karolina Rasoul-Pelińska

Klinika Ginekologii Dziecięcej i Dziewczęcej Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

prof. dr hab. n. med.

Maria Katarzyna Respondek-Liberska

Zakład Diagnostyki i Profilaktyki Wad Wrodzonych

Wydział Nauk o Zdrowiu

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med.

Stefan Sajdak

Katedra Ginekologii i Położnictwa

Instytut Nauk Medycznych

Collegium Medicum

Uniwersytet Zielonogórski

prof. dr hab. n. med.

Maciej Słodki

Wydział Nauk o Zdrowiu

Mazowiecka Uczelnia Publiczna w Płocku

Zakład Kardiologii Prenatalnej

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med.

Oskar Sylwestrzak

Zakład Kardiologii Prenatalnej

Klinika Położnictwa i Ginekologii

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

prof. dr hab. n. med.

Krzysztof Szaflik

Klinika Ginekologii, Rozrodczości i Terapii Płodu

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

lek.

Anna Szeliga

Klinika Endokrynologii Ginekologicznej

Katedra Endokrynologii Ginekologicznej i Leczenia Niepłodności

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med.

Agata Szpera

Katedra Medycyny Perinatalnej

Klinika Perinatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med.

Marta Szymankiewicz-Bręborowicz

Katedra i Klinika Neonatologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek.

Adrianna Śliwińska

Klinika Perinatologii

I Katedra Ginekologii i Położnictwa

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med.

Anna Torres

Klinika Ginekologii Dziecięcej i Dziewczęcej

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

lek.

Daria Tusień-Małecka

Klinika Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej

Instytut Onkologii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med.

Magdalena Wierzchowska-Opoka

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr. hab. n. med.

Sławomir Woźniak, prof. uczelni

III Katedra i Klinika Ginekologii
Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

lek.

Monika Wójcik-Kopeć

Uniwersyteckie Centrum Kardiologii i Kardiochirurgii

Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie

Kliniczny Oddział Kardiologii, Rehabilitacji Kardiologicznej, Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Intensywnej Opieki Kardiologicznej

dr n. med.

Katarzyna Zych-Krekora

Klinika Perinatologii, Położnictwa i Ginekologii

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w ŁodziPRZEDMOWA

Medycyna perinatalna, jedna z najmłodszych gałęzi medycyny, charakteryzuje się bardzo dynamicznym rozwojem na przestrzeni ostatnich lat. W jej zakresie zainteresowania, związanym z okresem rozrodczym kobiety, najczęściej znajdują się różnorodne sytuacje, reprezentowane przez schorzenia rozpoznawane w tym wieku. W szczególnych sytuacjach powikłaniem w przebiegu ciąży może być choroba rozpoznawana bardzo rzadko, stanowiąc tym samym duże wyzwanie – zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Chociaż większość z położników w swojej karierze zawodowej może nigdy nie spotkać takiej pacjentki, to jednak powinniśmy wszyscy mieć minimum wiedzy, która pozwoli na organizację odpowiedniego postępowania, z interdyscyplinarnym konsylium włącznie. Pozwoli to na podjęcie decyzji zapewniających właściwą terapię, stwarzającą szansę na korzystne zakończenie ciąży, a w konsekwencji zapewnienie zdrowia matki, płodu i noworodka.

Monografii Perinatologia. Rzadkie sytuacje kliniczne przyświeca idea nowoczesnego i szerokiego rozumienia trudnych problemów związanych z powikłanym przebiegiem ciąży. Mamy nadzieję, że będzie ona przydatna w codziennej pracy perinatologów, położników, lekarzy pierwszego kontaktu, położnych, ale także sięgną po nią studenci szukający specjalizacji, której będą chcieli poświęcić swoje życie zawodowe.

Wszystkim Autorom dziękujemy za współpracę i trud związany z przygotowaniem rozdziałów. Jesteśmy przekonani, że ich wysiłek zostanie doceniony przez Czytelników.

Szczególne podziękowania kierujemy do Wydawcy za gotowość publikacji tej monografii oraz do redaktorów za końcowe jej opracowanie. To już kilkadziesiąt lat współpracy PZWL ze środowiskiem położników perinatologów, wynikiem której są dziesiątki pozycji wykorzystywanych w naszej codziennej pracy. Niech zatem i ta monografia posłuży szczytnemu celowi edukacyjnemu, który tak bardzo leży na sercu każdego z jej trojga Redaktorów.

Grzegorz H. Bręborowicz
Bożena Leszczyńska Gorzelak
Mirosław Wielgoś

Poznań, Lublin, Warszawa, luty 2025 rok1. Ciąża ektopowa
Krzysztof Kamiński, Bożena Leszczyńska-Gorzelak

Definicja

Ciąża pozamaciczna (ciąża ektopowa) to przypadek występowania jaja płodowego (konceptu) poza obrębem jamy macicy.

Epidemiologia

Ciąża pozamaciczna występuje z częstością 1–2 : 100 ciąż. W ostatnich latach obserwuje się rosnącą częstość występowania ciąż pozamacicznych z powodu stale rosnących wskaźników interwencji chirurgicznych w obrębie miednicy małej, a szczególnie cięć cesarskich i zabiegów w jamie macicy (wyłyżeczkowania, histeroskopie, ewakuacje polipów czy mięśniaków podśluzówkowych). Rosnąca tendencja ta jest spowodowana również zwiększoną częstotliwością zakażeń, w tym infekcji przenoszonych drogą płciową, skutkujących zapaleniem przydatków i powikłaniami w postaci guzkowatego zapalenia cieśni jajowodu (salpingitis isthmica nodosa, SIN). Kolejną przyczyną jest narastający problem niepłodności i powszechne obecnie stosowanie hormonalnej indukcji owulacji i technik wspomaganego rozrodu jako metody leczenia z wyboru .

Przerwanie ciągłości tkanek, w których nastąpiła implantacja pęcherzyka ciążowego, i krwotok z tym związany są główną przyczyną śmiertelności matek w pierwszym trymestrze ciąży, z częstością 9–14% i stanowi 5–10% wszystkich zgonów związanych z ciążą .

Etiologia

Przyczyną powstawania ciąży pozamacicznej jest zaburzenie transportu zapłodnionej komórki jajowej z bańki jajowodu (fizjologicznego miejsca zapłodnienia) do jamy macicy. Opóźnienie migracji blastocysty lub moruli może być spowodowane zarówno czynnikami mechanicznymi (np. zwężenie światła jajowodu), jak i czynnościowymi (zaburzenie funkcji nabłonka rzęskowego jajowodu) . W przypadku występującego w przeszłości przerwania ciągłości ściany i w konsekwencji powstania blizny w jajowodzie lub mięśniu macicy w miejscach ścieńczenia ściany mięśniowej i błony śluzowej, gdzie przeważa tkanka łączna (kolagen oraz włókna siateczkowe i sprężyste), częściej występuje nieprawidłowa implantacja jaja płodowego. W 50% przypadków wystąpienia ciąży pozamacicznej nie występują żadne znane czynniki ryzyka. W pozostałej części przypadków najczęstsze czynniki związane ze zwiększeniem częstości wystąpienia ciąży ektopowej to:

• przebyta ciąża pozamaciczna;

• przebyte uszkodzenie jajowodu (po zabiegach operacyjnych);

• przebyte zabiegi operacyjne jamy brzusznej (wytworzenie zrostów okołojajnikowych lub okołojajowodowych);

• endometrioza;

• zapalenie narządów miednicy mniejszej;

• anatomiczne wady rozwojowe narządu płciowego;

• wkładka wewnątrzmaciczna (IUD i IUS-LNG);

• niepłodność i hormonalna stymulacja owulacji;

• techniki wspomaganego rozrodu (GIFT i IVF ET);

• wiek > 35 lat;

• palenie tytoniu.

Przebyte zapalenie jajowodów zwiększa ryzyko wystąpienia ciąży ektopowej nawet 4-krotnie, a każdy kolejny epizod infekcji multiplikuje to ryzyko. Z uwagi na toczący się lub przebyty stan zapalny i mały kaliber światła cieśni jajowodu (ok. 1 mm), grubą ścianę mięśniową, zmniejszoną ilość komórek rzęskowych w nabłonku, a przez to ograniczoną aktywność motoryczną nabłonka i wzmożoną sekrecję śluzu podczas fazy estrogenowej cyklu, często dochodzi w tych przypadkach do utrudnienia transportu moruli do jamy macicy .

Obecnie nie ustalono pewnej przyczyny wzrostu ryzyka wystąpienia ciąży pozamacicznej w przypadku technik wspomaganego rozrodu. Podejrzewa się przyczynę jajowodową w etiologii niepłodności, która może wpływać na transfer do jamy macicy zarodków. Rozważa się również wpływ hiperstymulacji jajników w procesie procedury farmakologicznej stymulacji owulacji i wpływu hiperestrogenizmu na funkcję błony śluzowej i aparatu rzęskowego nabłonka endometrium i jajowodów czy też w programie zapłodnienia pozaustrojowego wykonanie biopsji jajników w celu pozyskania oocytów. Ścisłe monitorowanie ciąż powstałych w wyniku stosowania technik wspomaganego rozrodu pozwala na wczesne rozpoznanie ciąży ektopowej i wdrożenie odpowiedniego leczenia .

Również w przypadku endometriozy dokładny mechanizm wyjaśniający zjawisko zwiększonego ryzyka występowania ciąży pozamacicznej nie jest do końca poznany. Przyjmuje się, że przyczyną tego powikłania w tym przypadku są nieprawidłowości w zakresie kurczliwości mięśniówki jajowodów, ruchomości rzęsek i zaburzeń mikrośrodowiska światła jajowodów związanych z syntezą czynników proangiogennych, cytokin, chemokin i prostaglandyn .

U kobiet z antykoncepcyjną wkładką wewnątrzmaciczną, jeżeli dochodzi do ciąży, to obecność ciała obcego powoduje wystąpienie ciąży pozamacicznej w 53% przypadków. W tych przypadkach rozważa się mechaniczny wpływ ciała obcego, mogącego powodować odpowiedź immunologiczną w postaci wzmożonej sekrecji cytokin prozapalnych przez neutrocyty błony śluzowej narządu płciowego .

Rodzaje ciąży pozamacicznej

W zależności od lokalizacji implantacji ektopowy pęcherzyk ciążowy może być obecny w jajowodzie, jajniku, jamie otrzewnej, śródściennie w obrębie mięśnia macicy lub bliźnie po operacji macicy czy w szyjce macicy. Może też współistnieć z ciążą wewnątrzmaciczną – to zjawisko nosi nazwę ciąży heterotopowej. Przewlekła ciąża pozamaciczna jest formą ciąży jajowodowej, w której następuje stopniowy rozpad ściany jajowodu z początkowo miernymi, a następnie powtarzającymi się epizodami krwawień, co prowadzi do powstania masy złożonej z fragmentów tkankowych, skrzepów krwi i otaczających je zrostów w obrębie narządów miednicy małej .

Rodzaje ciąży pozamacicznej i częstość ich występowania prezentuje tabela 1.1.

Tabela 1.1.

Rodzaje ciąży pozamacicznej i częstość występowania

-------------------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------------------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Typ ciąży Opis Częstość występowania Charakterystyka

Jajowodowa: Implantacja w jajowodzie 95 % w tym: Najczęstszy typ

• bańkowa 72%

• cieśniowa 12%

• strzępkowa 11%

Śródścienna Implantacja w macicznej części jajowodu 1–2% Może ujawnić się w późniejszym okresie ciąży

Jajnikowa Implantacja w jajniku < 3% Najczęściej związana ze stosowaniem wkładek wewnątrzmacicznych

Szyjkowa Implantacja w błonie śluzowej (endocervium) kanału szyjki macicy < 1% Najczęściej związana z przebytymi zabiegami na szyjce macicy

Brzuszna Implantacja w jamie otrzewnej < 1% Istnieją doniesienia o przypadkach donoszonych płodów i porodu operacyjnego zdrowych dzieci

W bliźnie mięśnia macicy Implantacja w bliźnie po przebytym cesarskim cięciu lub wyłuszczeniu mięśniaków macicy < 1% Leczenie charakteryzuje się wysokim odsetkiem powikłań

Heterotopowa Ciąża wielopłodowa przy jednoczesnym występowaniu ektopowego i eutopowego (w jamie macicy) jaja płodowego • 1 : 30 000 spontanicznie Dość częste powikłanie w przypadkach ciąż w wyniku technik wspomaganego rozrodu (ART), szczególnie zapłodnienia pozaustrojowego z transferem zarodków (IVF ET)

• Około 1% po ART
-------------------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---------------------------- ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Objawy i diagnostyka

Rozpoznanie ciąży pozamacicznej jest jednym z najtrudniejszych wyzwań diagnostycznych w ginekologii i położnictwie, ze względu na brak objawów klinicznych w pierwszych tygodniach ciąży po implantacji oraz niespecyficzne objawy w postaci bólu brzucha i krwawienia z pochwy. W najczęstszej postaci ciąży pozamacicznej (jajowodowej) dominujące objawy to ból podbrzusza zlokalizowany po jednej ze stron, gdzie doszło do ektopowej implantacji oraz plamienie lub niewielkie krwawienie z jamy macicy . Rzadziej ciąża pozamaciczna objawia się bólem promieniującym do barku, obfitym krwawieniem z macicy, omdleniem lub utratą przytomności z powodu wstrząsu hipowolemicznego. Nierzadko poważne objawy sugerujące krwawienie do jamy brzusznej wyprzedzają możliwe do wizualizacji miejsce implantacji jaja płodowego z uwagi na fakt, że standardy diagnostyki obrazowej w ciąży wczesnej zalecają wykonywanie przezpochwowych badań USG jedynie w uzasadnionych medycznie wskazaniach, co w przypadkach bezobjawowych ogranicza możliwość potwierdzenia lokalizacji pęcherzyka ciążowego do 10. tygodnia ciąży.

Obecny standard diagnostyki obejmuje staranny wywiad chorobowy, badanie kliniczne (wziernikowanie pochwy i dwuręczne badanie ginekologiczne), badania obrazowe (ultrasonografia przezpochwowa i przezbrzuszna), oznaczanie poziomu oraz monitorowanie zmian stężenia podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) oraz oznaczanie stężenia progesteronu (PG) w surowicy krwi . W wywiadzie należy zwrócić uwagę na określenie daty pierwszego dnia ostatniej miesiączki i długość cyklu miesiączkowego (w celu ustalenia dokładnego czasu trwania ciąży) oraz zgłaszanych przez pacjentkę dolegliwości (subiektywne objawy ciąży, ból brzucha, krwawienie z pochwy). Istotne jest także zapytanie o możliwe do ustalenia czynniki ryzyka dla zaistnienia tego powikłania. Wziernikowanie pochwy i dwuręczne badanie ginekologiczne pozwala na ustalenie obiektywnych objawów ciąży, źródła ewentualnego krwawienia z dróg rodnych, badalnych palpacyjnie zmian w przydatkach, wypełnienia i bolesności w zachyłku Douglasa. Objawy otrzewnowe z towarzyszącą tachykardią i hipotonią sugerują krwawienie do jamy otrzewnej.

Zalecane badanie ultrasonograficzne w celu wizualizacji pęcherzyka ciążowego w jamie macicy lub poza nią to przezpochwowe badanie (USG t/V) w projekcji 3D w połączeniu z kolorowym dopplerem. W przypadku braku wizualizacji pęcherzyka ciążowego w jamie macicy w tej projekcji zaleca się uzupełnienie badania USG o projekcję przez powłoki brzuszne (USG t/A), co może zwiększyć możliwość detekcji nieprawidłowych odbić fal ultradźwiękowych w narządach jamy brzusznej i miednicy małej. Pęcherzyk ciążowy w przypadku ciąży prawidłowo implantowanej w jamie macicy powinien być widoczny przy poziomie β-hCG w surowicy krwi pomiędzy 1500 a 2000 mIU/ml. Akcja serca płodu (FHR) powinna być zaobserwowana w strukturze zarodka przy β-hCG > 5000 mIU/ml. W przypadku braku wizualizacji pęcherzyka ciążowego w jamie macicy po przekroczeniu granicznych parametrów biochemicznych krwi zaleca się, w przypadkach bezobjawowych lub z objawami klinicznymi, lecz stabilnych hemodynamicznie (przy prawidłowym poziomie hematokrytu), postępowanie wyczekujące i seryjne monitorowanie parametrów biochemicznych. W ciąży o nieznanej lokalizacji obejmuje to oznaczanie stężenia β-hCG w surowicy krwi co 48 godzin, które powinno się co najmniej podwoić w fizjologicznej ciąży wewnątrzmacicznej. Wzrost mniejszy niż 35% w tym przedziale czasowym sugeruje występowanie ciąży pozamacicznej z dokładnością 80,2%. Stosowanie oznaczenia poziomu β-hCG w panelu z PG zwiększa pewność rozpoznania do 92%. W przypadku ciąży pozamacicznej wartość graniczna PG w surowicy krwi wynosi 10 ng/ml w ciążach spontanicznych lub 30 ng/ml w 28–49 dni po pierwszym dniu ostatniej miesiączki u kobiet po farmakologicznej indukcji owulacji otrzymujących leczenie octanem klomifenu. Samo oznaczanie PG, z uwagi na jego niespecyficzność, a w szczególności duże osobnicze różnice w stężeniach we krwi kobiet ciężarnych, w diagnostyce poronień, choroby trofoblastycznej i ciąży pozamacicznej na wczesnym etapie może powodować błędną klasyfikację fizjologicznych ciąż, co powoduje, że nie jest uznawane obecnie za standard diagnostyczny.

Obiecujący diagnostycznie marker w ustalaniu obecności ciąży pozamacicznej na wczesnym etapie rozwoju jest czynnik wzrostu łożyska (placental growth factor, PIGF). Czynnik ten jest zlokalizowany na powierzchni komórek cytotrofoblastu i odpowiada za proces angiogenezy tworzącego się łożyska w kontakcie z doczesną. Jest więc aktywny i obecny w krwiobiegu kobiety jedynie w przypadku ciąży eutopowej. W przypadku ciąży ektopowej pozostaje nieaktywny i niewykrywalny w surowicy krwi .

Parametry w diagnostyce USG ciąży pozamacicznej w zależności od jej lokalizacji wraz z różnicowaniem są zestawione w tabeli 1.2.

Tabela 1.2.

Diagnostyka ultrasonograficzna w przypadku ciąży pozamacicznej i diagnostyka różnicowa w zależności od jej lokalizacji

------------------ ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Lokalizacja Wizualizacja w USG Różnicowanie Charakterystyka

Jajowodowa • Pozajajnikowa masa zawierająca okrągły pęcherzyk żółtkowy i/lub strukturę zarodka/płodu z obecnością lub bez akcji serca • Torbiel krwotoczna jajnika Najczęstsza lokalizacja w bańce jajowodu

• Objaw „kropelki” (podejrzany guz przemieszcza się swobodnie obok jajnika) lub „bajgla” (hiperechogeniczny pierścień w przydatkach) • Wodniak lub ropień jajowodu

• Ostre zapalenie wyrostka robaczkowego

Śródścienna • Objaw wybrzuszenia kąta dna macicy • Mięśniak dna macicy 15 × wyższa śmiertelność

• Objaw linii śródmiąższowej • Ciąża kątowa – w okolicy ujścia macicznego jajowodu

• Objaw płaszcza mięśniówki macicy

W bliźnie macicy • Pęcherzyk ciążowy położony śródściennie w cieśni macicy ściany przedniej ze ścieńczoną lub nieistniejącą mięśniówką od strony omacicza • Isthmocoele Najczęściej po przebytym cięciu cesarskim, rzadziej po myomectomii. Jeżeli rośnie do jamy macicy, możliwa jest donoszona ciąża, często z wrośniętym łożyskiem w dolny odcinek macicy

• Nisko położony pęcherzyk ciążowy

• Adenomioza

Szyjkowa • Rozdęcie, balonowanie szyjki • Poronienie w toku • Wysokie ryzyko masywnego krwotoku

• Obecny pęcherzyk ciążowy w kanale szyjki poniżej ujścia wewnętrznego • Torbiel Nabotha • Niedawno przebyty zabieg na szyjce macicy

Heterotopowa Obecny prawidłowy pęcherzyk ciążowy w jamie macicy z prawidłową reakcją kosmówkowo-doczesnową oraz innymi objawami USG zależnie od lokalizacji ektopowego pęcherzyka Hiperstymulacja jajników może utrudniać lokalizację ektopowego pęcherzyka ciążowego • Często (1 : 100) w przebiegu procedury IVF ET

• Rzadziej (1 : 7000) po farmakologicznej stymulacji owulacji
------------------ ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Leczenie

Po ustaleniu rozpoznania ciąży pozamacicznej zaleca się leczenie zachowawcze lub operacyjne w zależności od lokalizacji i rozmiaru pęcherzyka ciążowego oraz objawów klinicznych, w tym obecności krwawienia do jamy otrzewnej czy krwawienia/krwotoku z macicy i stanu hemodynamicznego pacjentki .

Leczenie farmakologiczne za pomocą domięśniowej iniekcji metotreksatu jest obecnie standardem postępowania w przypadku pacjentek stabilnych hemodynamicznie bez cech pęknięcia jajowodu czy poronienia trąbkowego. Przeciwwskazania do leczenia metotreksatem obejmują:

• niestabilność hemodynamiczną;

• umiarkowaną lub ciężką niedokrwistość;

• leukopenię < 1500/ml;

• małopłytkowość < 100 000/ml;

• krwawienie do jamy otrzewnej;

• niewydolność wątroby, nerek (kreatynina > 1,5 mg/dl);

• choroby płuc;

• czynną chorobę wrzodową;

• ciążę heterotopową przy prawidłowo rozwijającej się ciąży wewnątrzmacicznej;

• obecną czynność serca płodu;

• poziom β-hCG > 5000 mIU/ml i/lub średnica pęcherzyka ciążowego (GS) > 4 cm.

Metotreksat podaje się domięśniowo w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w schemacie jednodawkowym, dwudawkowym lub wielokrotnym w zależności od tendencji zmniejszania się stężenia β-hCG w surowicy krwi. Szacuje się, że skuteczność takiego postępowania wynosi 70–95% w zależności od wyjściowego poziomu β-hCG.

W leczeniu chirurgicznym w przypadku ciąży jajowodowej w celu zachowania funkcji jajowodów wykonuje się salpingotomię, częściową salpingektomię z następowym zespoleniem koniec do końca jajowodu. Tubektomię lub całkowitą salpingektomię wykonuje się wyłącznie w przypadku poważnie uszkodzonych lub pękniętych jajowodów lub gdy pacjentka nie pragnie dalszych ciąż. Ciąża pozajajowodowa wymaga w każdym przypadku odrębnego specyficznego postępowania chirurgicznego w zależności od lokalizacji i stopnia zniszczenia objętej procesem chorobowym tkanek.

Każdorazowo należy sprawdzić status Rh pacjentki i obecność przeciwciał nieregularnych wobec krwinek czerwonych w surowicy krwi, aby określić potrzebę profilaktyki immunoglobuliną RhO(D), wymaganą u kobiet Rh ujemnych.

Zalecenia terapeutyczne dla każdego rodzaju ciąży pozamacicznej zestawiono w tabeli 1.3.

Tabela 1.3.

Zalecenia terapeutyczne w zależności od lokalizacji ciąży pozamacicznej

------------------ --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Lokalizacja Zalecenia farmakologiczne Zalecenia operacyjne

Jajowodowa Metotreksat i.m. u pacjentek stabilnych hemodynamicznie bez cech pęknięcia jajowodu czy poronienia trąbkowego • Laparoskopia najmniej inwazyjna (salpingotomia lub częściowa salpingektomia) u pacjentek stabilnych hemodynamicznie bez krwawienia do jamy brzusznej

• Laparoskopia u pacjentek stabilnych hemodynamicznie z pękniętym jajowodem i krwawieniem do jamy brzusznej (salpingektomia, tubektomia)

• Laparotomia w przypadku krwotoku do jamy brzusznej i wstrząsu hipowolemicznego

Śródścienna Metotreksat i.m. u pacjentek stabilnych hemodynamicznie • Histerektomia zalecana dla:

– pacjentek z krwotokiem zagrażającym życiu

– pacjentek, które nie chcą zachowania płodności

• Resekcja rogu macicy zalecana dla pacjentek pragnących zachować płodność

W bliźnie macicy Metotreksat podawany doowodniowo do pęcherzyka ciążowego Zalecane:

• resekcja chirurgiczna z dostępu histeroskopowego lub laparoskopowego

Alternatywnie:

• odsysanie próżniowe pod kontrolą USG

• histerektomia – dla pacjentek, które nie chcą zachowania płodności

Jajnikowa – Częściowa lub całkowita resekcja jajnika w zależności od stopnia zniszczenia narządu

Szyjkowa Metotreksat podawany doowodniowo do pęcherzyka ciążowego, a następnie misoprostol dopochwowo • Łyżeczkowanie, aspiracja lub histeroskopowe usunięcie jaja płodowego

• Histerektomia w przypadku krwotoku zagrażającego życiu

Heterotopowa Metotreksat przeciwwskazany z uwagi na obecność ciąży ektopowej Jak w ciąży jajowodowej
------------------ --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Rokowanie

Przyszła płodność jest istotnym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę podczas planowania leczenia w przypadkach ciąży pozamacicznej. Również stan ogólny, niestabilność hemodynamiczna i objawy wstrząsu hipowolemicznego są ważnymi rokowniczo czynnikami warunkującymi sposób leczenia i rzutującymi na jego powodzenie, w tym przeżycie pacjentki. Liczne metaanalizy dostarczyły sprzecznych wniosków dotyczących wskaźników powodzenia leczenia i ryzyka wystąpienia zarówno krótkoterminowych, jak i odległych skutków terapii. Stąd przede wszystkim, podejmując leczenie, należy wziąć pod uwagę ratowanie życia pacjentki w przypadku złego stanu ogólnego i niestabilności hemodynamicznej, niepewnej lokalizacji pęcherzyka ciążowego i trudnego do przewidzenia stanu destrukcji tkanek w jamie brzusznej czy macicy. Dlatego w tych przypadkach zabieg operacyjny powinien być wykonany niezwłocznie po ustabilizowaniu układu krążenia i wypełnieniu łożyska naczyniowego – w możliwie najszybszym i szerokim dostępie – drogą laparotomii.

Wśród kobiet, które przebyły poprzednio jedną ciążę pozamaciczną, ryzyko wystąpienia kolejnej ciąży ektopowej wynosi 10%. W przypadkach gdy w przeszłości wystąpiły dwie ciąże pozamaciczne lub większa ich liczba, ryzyko nawrotu wynosi > 25%.

Piśmiennictwo

1. ACOG practice bulletin no. 193: Tubal ectopic pregnancy. Obstet. Gynecol., 2018, 131, e91–e103.

2. Alkatout J., Honemeyer U., Strauss A. i wsp.: Clinical diagnosis and treatment of ectopic pregnancy. Obstet. Gynecol. Surv., 2013, 68, 571–581

3. Ezzati M., Djahanbakhch O., Arian S., Carr B.R.: Tubal Transport of Gametes and Embryos: A review of physiology and pathophysiology. J. Assist. Reprod. Genet., 2014, 31, 1337–1347.

4. Farland L.V., Prescott J., Sasamoto N. i wsp.: Endometriosis and risk of adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol, 2019, 134, 527–536.

5. Horne A.W., Shaw J.L., Murdoch A. i wsp.: Placental growth factor: A promising diagnostic biomarker for tubal ectopic pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011, 96, e104–e108.

6. Kostroun K., Farquhar C.M.: Ectopic pregnancy. Lancet, 2005, 366, 583–591.

7. Lyons R.A., Saridogan E., Djahanbakhch O.: The reproductive significance of human fallopian tube cilia. Hum. Reprod. Update, 2006, 12, 363–372.

8. Navarro R., Poder L., Sun D., Jha P.: Endometriosis in Pregnancy. Abdom. Radiol., 2020, 45, 1741–1753.

9. Panelli D.M., Phillips C.H., Brady P.L.: Incidence, diagnosis and management of tubal and nontubal ectopic pregnancies: a review. Fertil. Steril. Pract., 2015, 1, 15.

10. Po L., Mills T.J., Zakhari A. i wsp.: Guideline No.414: Management of pregnancy of unknown location and tubal and nontubal ectopic pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2021, 43, 614–630.

11. Tang P., Li X., Li W. i wsp.: The trend of the distribution of ectopic pregnancy sites and the clinical characteristics of caesarean scar pregnancy. Reprod. Health, 2022, 19, 1–7.

12. Yong P.J., Matwani S., Brace C. i wsp.: Endometriosis and ectopic pregnancy: A meta-analysis. J. Minim. Invasive Gynecol., 2020, 27, 352–361.3. Pęknięcie macicy w I trymestrze ciąży
Grzegorz H. Bręborowicz

Pęknięcie macicy zdefiniowane jest jako przerwanie ciągłości całej ściany mięśnia macicy oraz otaczającej ją otrzewnej trzewnej. Termin ten często jest mylony z rozejściem blizny na macicy, w której jednak nie dochodzi do przerwania ciągłości otrzewnej. Jest to powikłanie zagrażające życiu pacjentki, które przy właściwym postępowaniu diagnostycznym polegającym na wczesnym rozpoznaniu może być leczone zachowawczo.

Epidemiologia

Pęknięcie macicy jest powikłaniem rozpoznawanym bardzo rzadko; najczęściej występuje w III trymestrze ciąży i w trakcie porodu. Globalnie częstość pęknięcia macicy, nie różnicując, w którym okresie ciąży do tego powikłania doszło, ocenia się na około 0,07%; w Afryce częstość ta jest wielokrotnie wyższa i wynosi około 1,3% .

Do pęknięcia macicy w I trymestrze ciąży dochodzi niezwykle rzadko, stąd w piśmiennictwie brak jest precyzyjnej oceny częstości występowania tego powikłania w tym okresie. Według Siqueira i wsp. częstość ta wynosi około 1 : 20 000 ciąż u kobiet, u których nie wykonano operacji na macicy, oraz około 5,1 : 10 000 ciężarnych z blizną na macicy; podobne wyniki uzyskali Zwart i wsp. , którzy badania prowadzili na populacji ciężarnych w Holandii.

Cecchini i wsp. przedstawili najbardziej obszerny opis 76 przypadków pęknięcia macicy w I trymestrze ciąży, które pochodziły z opisu w 74 publikacjach sprzed 2020 roku. W poddanej analizie populacji u 69,7% ciężarnych stwierdzono wykonanie w przeszłości operacji na macicy, podczas gdy u pozostałych (30,3%) wywiad w tym zakresie był negatywny.

Rozpoznanie

Najczęściej obserwowanymi objawami pęknięcia macicy we wczesnej ciąży są ból w podbrzuszu, wykładniki wstrząsu hipowolemicznego oraz krwawienie z dróg rodnych. Często objawy są nieswoiste i dopiero interwencja chirurgiczna pozwala na postawienie ostatecznej diagnozy .

Głównym czynnikiem ryzyka pęknięcia macicy w I trymestrze ciąży są wcześniejsze operacje na macicy z otwarciem jamy macicy, jak również takie zabiegi, jak wyłyżeczkowanie ścian jamy macicy, histeroskopowe usunięcie przegrody macicy, zachowawcze leczenie mięśniaków macicy. Wśród innych czynników wymienia się nieprawidłową implantację trofoblastu, ciążę po leczeniu niepłodności (art., assisted reproductive technology), leki stosowane w terminacji ciąży, ciążę wielopłodową oraz nieprawidłową budowę macicy (wady wrodzone). Niemniej w niektórych sytuacjach czynnik sprawczy jest niemożliwy do ustalenia (około 20%) .

Charakterystyka kliniczna

Obraz kliniczny jest zróżnicowany w zależności od występowania w wywiadzie operacji na macicy lub ich braku. W metaanalizie wykonanej przez Cechini i wsp. średni wiek ciężarnych, u których doszło do pęknięcia macicy w I trymestrze ciąży, wynosił 32 lata; w grupie tej 26,3% było pierwiastkami.

W grupie pacjentek, u których na macicy istniała blizna po wcześniejszej interwencji chirurgicznej, najczęstszą przyczyną jej pęknięcia była ciąża w bliźnie po cięciu cesarskim (66,7%), nieprawidłowa implantacja trofoblastu (36,1%) oraz farmakologiczna terminacja ciąży (11,1%) .

U pacjentek, u których w wywiadzie nie stwierdzano interwencji chirurgicznych na macicy, najczęściej jako przyczynę jej pęknięcia stwierdzono wady wrodzone macicy (43,5%), nieprawidłową implantację trofoblastu (13,0%), ciążę po technikach wspomaganego rozrodu (8,7%), farmakologiczną terminację ciąży (8,7%); u 21,0% ciężarnych nie wykazano żadnego czynnika ryzyka.

Miejsce, w którym dochodzi do pęknięcia macicy, istotnie zależy od wywiadu położniczego. W grupie pacjentek z blizną na macicy do pęknięcia najczęściej dochodziło w bliźnie (60,4%), podczas gdy u kobiet nieobciążonych wcześniejszą operacją na macicy pęknięcie najczęściej następowało w dnie macicy (39,1%) lub w jej rogu (34,8%).

Leczenie

Metodą leczenia z wyboru jest interwencja chirurgiczna, która może mieć charakter radykalny lub zachowawczy (zaopatrzenie miejsca pęknięcia). Decyzja o wyborze metody leczenia zależy od stanu pacjentki (rozmiarów krwotoku), zakresu pęknięcia macicy (pęknięcie tylko mięśnia czy też pęknięcie obejmujące również przymacicza), jak również jej planów co do dalszego prowadzenia rozrodu. W sytuacjach zagrożenia życia pacjentki metodą z wyboru jest usunięcie macicy, o ile jest to możliwe, to z pozostawieniem przydatków.

Z doświadczenia wielu ośrodków położniczych wynika, że leczenie zachowawcze prowadzone w trakcie laparotomii ma przewagę nad technikami laparoskopowymi. Często po zdiagnozowaniu pęknięcia macicy przy pomocy laparoskopu zmienia się technikę operacyjną na laparotomię; z badań Cechini i wsp. wynika, że do konwersji techniki operacyjnej dochodziło w trakcie 14,4% operacji. Pozwala to na lepsze możliwości zaopatrzenia miejsca urazu; zaleca się, aby pęknięty mięsień macicy szyć trójwarstwowo .

Z zachowawczym leczeniem pęknięcia macicy związane jest ryzyko nawrotu tego powikłania w kolejnych ciążach, wynoszące 4–19% .

Porównując sposób leczenia w zależności od wywiadu, Cechini i wsp. stwierdzili, że w grupie pacjentek z blizną na macicy po wcześniejszej operacji leczenie zachowawcze przeprowadzono u 58% z nich, a radykalne u 35%; wartości te w grupie kobiet wcześniej nieoperowanych wynosiły odpowiednio 74% i 17%.

Profilaktyka

W grupie pacjentek, u których wcześniejsze ciąże ukończono cięciem cesarskim, głównym czynnikiem ryzyka jest nieprawidłowa implantacja trofoblastu w bliźnie. Stąd pacjentki te wymagają bardzo precyzyjnej oceny ultrasonograficznej na początku ciąży i podejmowania właściwych decyzji terapeutycznych w trakcie jej trwania. W ultrasonograficznej ocenie blizny należy zwrócić uwagę na jej lokalizację, grubość oraz ewentualną zmianę w czasie rozwijającej się ciąży. Ciężarne, u których rozpoznano wrodzone wady macicy, wymagają szczególnego nadzoru przez całą ciążę.

W sytuacji rozwijającej się ciąży w bliźnie (najczęściej po cięciu cesarskim) optymalnym postępowaniem zapobiegającym potencjalnej możliwości pęknięcia macicy jest terminacja ciąży .

Rokowanie

W związku z często dramatycznym przebiegiem tego powikłania u około 30% ciężarnych istnieje konieczność wykonania histerektomii ratującej życie pacjentki; ocenia się, że pęknięcie macicy jest przyczyną 4% zgonów związanych z ciążą . U pozostałych kobiet postępowanie zachowawcze stwarza szansę na kontynuowanie prokreacji w przyszłości, niemniej kolejne ciąże wymagają szczególnego nadzoru. Ocenia się, że u 4–33% kobiet w kolejnej ciąży dojdzie ponownie do pęknięcia macicy .

Piśmiennictwo

1. Cecchini F., Tassi A., Lonsero A.P. i wsp.: First Trimester Uterine Rupture: A Case Report and Literature Review. Inter. J. Environ. Res. Pub. Health, 2020, 17, 2976–2989.

2. Mutiso S.K., Oindi F.M., Mundia D.M.: Uterine rupture in the first trimester: a case report and review of the literature. J. Med. Case Report, 2024, 18, 5–11.

3. Revicky V., Muralidhar A., Mukhopadhyay S., Mahmood R.: A Case Series of Uterine Rupture: Lessons to Learned for Future Practice. J. Obstet Gynaecol. India, 2012, 62(6), 665–673.

4. Sgayer I., Dabbah S., Farah R.K. i wsp.: Spontaneous Rupture of the Unscared Uterus: Review of the Literature. Obstet. Gynecol. Surv., 2023, 78(12), 759–765.

5. dos Anjos Siqueira I., Murugappan S., Howat P., Khalid A.: Posterior uterine rupture in early first trimester. BMJ Case Rep., 2021, 14(12), e244801.

6. Wang C.B., Tseng C.J.: Primary evacuation therapy for cesarean scar pregnancy: three cases and review. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2006, 17, 221–226.

7. Zwart I.J., Richters J.M., de Vries J.I.P. i wsp.: Uterine rupture in the Netherlands: a nationwide population based cohort study. BJOG, 2009, 116, 1069–1080.